第二章_新药研究及新药临床试验设计2012
第02章 新药临床研究概略
蓝色字为判断题内容第二章新药临床研究概略新药临床研究是指新药开发研究后期的临床药理学研究，以认识新药用于人体的安全有效性，根据不同类别新药的技术要求分为临床试验(clinical trial)和生物等效性试验(bioequivalent test)。
我国《药品注册管理办法》规定：“药物临床研究必须经国家药品监督管理局批准后实施，必须执行《药物临床试验质量管理规范》(good clinical practice，GCP)”；“研制单位在报送申报资料的同时，须在国家药品监督管理局确认的临床药理基地中选择临床研究负责和承担单位，并经国家药品监督管理局核准”；“被确定的临床研究单位应了解和熟悉试验用药的性质、作用、疗效、安全性，与研制单位一同签署临床研究方案，并严格按照研究方案进行”等，开展新药临床研究的前提是新药经过系统临床前研究，其药品质量以及临床前研究工作的质量已经过审核，并得到国家药品监督管理局的批准。
通过新药临床研究所获得的有关新药的安全性、有效性的评价结论是国家药品监督管理局决定是否批准新药生产的主要科学依据。
因此，新药临床研究是新药研究中最重要的环节之一。
第一节新药的概念与分类一、新药的概念《药品管理法》关于药品的定义是：“指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节生理功能并规定有适应证、用法和用量的物质”。
这一定义适用于中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。
关于新药的概念，从药学观点出发，指化学结构、药物组成或药理作用不同于现有药物的药品；而《中华人民共和国药品管理法实施条例》从药品监督管理的要求出发，规定“新药是指未曾在中国境内上市销售的药品”。
我国《药品注册管理办法》进而规定“已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理”。
二、新药的注册分类我国《药品注册管理办法》根据我国临床医学实践中传统中药和化学药品并存的特点，分别按中药、天然药物和化学药品以及生物制品进行新药的注册分类。
2--新药临床研究
耐受反应观察表举例
不适主诉 用药局部反应 皮疹 瘙痒 巩膜黄染 皮下出血 鼻衄 鼻塞 牙龈出血 头晕 心悸 胸闷 失眠
□无 □无 □无 □无 □无 □无 □无 □无 □无 □无 □无 □无 □无
□有 □有 □有 □有 □有 □有 □有 □有 □有 □有 □有 □有 □有
Ⅰ期临床试验－多次给药耐受性试验
多次给药耐受性试验
预做2个剂量组，12-16人，每组6-8人，男女各半 按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进行 如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一
组试验 如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行一组
试验 每天单次，体积过大可多次用药 用药时间：健康志愿者5-10天，如为轻型患者受试，可按
预期疗程用药。
多次用药剂量选择举例
组别 剂量/日 剂量说明 人数 用药次数 用药时间
备注
第1组 500 mg 选次大耐受量 6-8人 每日1次 7天
第2组(备选) 670 mg 最大耐受量 6-8人 每日1次 7天 第1组无不良反应时 选用
第2组(备选) 330 mg 治疗量范围 6-8人 每日1次 7天 第1组有不良反应时 选用
Ⅱ期临床试验(2)
受试对象
成年（18－65岁）患者 受试例数≥100对
Ⅱ期临床试验(3)
入选标准
符合疾病诊断标准 相关病史、病程和治疗情况符合要求 年龄、性别符合要求 签署知情同意书
Ⅱ期临床试验(4)
排除标准
影响药物疗效和安全性评估的情况，如重要 脏器功能异常者，特定病情或病史，怀孕或 哺乳，正在接受新药试验或特定药物过敏。
应遵循的原则
科学原则 伦理学原则 GCP（Good Clinical Practice)和
药物化学第2章 新药研究的基本原理与方法题库
第2章新药研究的基本原理与方法选择题每题1分
第2章新药研究的基本原理与方法填空题1每空1分
填空题2 每空1分
填空题3每空1分
第2章新药研究的基本原理与方法概念题每题2分
第2章新药研究的基本原理与方法问答与讨论题每题6分
前列腺素E2(PGE2)为结晶固体，但室温稳定期短，几个月内可迅速分解，不稳定因素是C-11位羟基易在酸性条件下，发生消除反应生成前列腺素A2(PGA 2) 这也是其口服无效的主因。
请设计两种较为稳定的衍生物。
举例说明根据受体结构进行药物分子设计
HIV蛋白水解酶催化机理
根据催化机理设计的HIV蛋白水解酶抑制剂
第2章新药研究的基本原理与方法合成/代谢/反应/设计题每题6分。
新药研究开发与临床试验
新药研究开发与临床试验第一章：引言随着科技的进步和人类对健康的关注，药物研究成为人们关注的焦点，而研究新药成为该领域最为重要的科研工作之一。
新药研究开发与临床试验是新药开发的核心环节，不仅与人类健康密切相关，也关系到药企的经济利益和社会效益。
本文将就新药研究开发与临床试验展开深入分析。
第二章：新药研究开发新药研发是指基于对疾病的认识和对新药制剂的探索，以期获得符合药物学、药物化学、生物制剂学规律的新药。
药品的研发流程一般分为以下几个步骤：①药物发现；②药物优化；③制剂设计；④质量控制；⑤固定剂量临床试验。
其中，药物发现是新药研发的起点，而药物优化则是使新药品质更加优良、剂型更加适宜的关键技术。
制剂设计是为了将药物制成易于使用、持效快、贮藏方便的药物制剂，降低发生人为错误和不良反应的概率。
质量控制则是保证药品质量的一系列措施的总称。
第三章：临床试验的类型和内容临床试验是衡量药物疗效和安全性的直接方法，也是新药研发中不可或缺的环节。
根据目的和试验时机的不同，可以将临床试验分为预试验（Phase 0）、治疗前试验（Phase 1）、初步疗效试验（Phase 2）、完整临床疗效试验（Phase 3）和后续试验（Phase 4）五个时期。
其中，Phase 0主要是对药物的基础性试验，而Phase 4则是在药品上市后为更好地了解药品的温和性、药代动力学等而进行的后续研究。
在进行临床试验时，医学研究人员需要遵守伦理和法律等相关规定，如试验必须明确受试者背景，受试者不能被侵害，试验必须通过道德委员会的监管等。
第四章：新药研发面临的挑战新药研发面临着许多挑战，如研发周期长、成本高、研发风险大等。
对于新型药物的开发来说，同时还面临着药物治疗领域的开发壁垒、医学专业知识和生命科学技术等方面的跨领域挑战。
此外，还存在医保报销等方面的政策障碍。
为此，药企需要注重团队协作、合理控制成本、加强人才培养、积极寻找国际合作机会和提高自身技术和工艺水平等方面的措施。
新药研发与临床试验
新药研发与临床试验新药研发是当代医学领域的一个关键问题。
在过去的几十年中，由于人类对疾病认识的不断深入以及科研技术的进步，新药的研发工作在整个医学界中得到了极大的关注和重视。
从新药的诞生到上市，需要经历长时间的研发和临床试验步骤。
而这个过程中的每一步都经历了无数专业人士和团队的辛勤努力。
新药研发是一个长期而复杂的过程。
首先是药理学研究，这个研究旨在确定活性成分，为进一步的研究提供了基础信息。
接着是制药学的研究，这个研究过程是将药物活性成分制成适合用于人体的物质，精确的配方更是实现药物研发成功的基础。
同时，药物的稳定性与药物的生物利用度也是这个阶段药物研究的关键因素。
随着新药研究的逐渐深入，接下来就是进行临床前试验。
临床前试验是一系列实验室和动物模型试验，目的在于评估药物的安全性和有效性。
临床前试验是非常复杂的，一般工期会长达好几年，需要不同部门的工作协调，例如实验动物的饲养、毒性研究、疗效研究、安全性分析等等。
当确定新药品的安全性和有效性后，就可以开始进行第一期临床试验。
临床试验是一项非常严格和规范化的过程。
这个试验分为四个阶段，每个阶段的时间都不同，需要遵循相应的法律和道德规范。
进入临床试验的新药品需要经过严格的检验方能进行研究。
在这个过程中，患者会服用所需要的药品之后，相关的医学专业人员会记录药品的效果和副作用，进行一定程度上的对比和分析。
临床试验旨在确定新药品的安全性和有效性，通过对患者进行药品治疗并监测病情的变化，来判断药品对患者疾病症状的缓解程度和健康影响。
当药品通过所有这些试验验证，且符合国家食品药品监管部门的审查标准后，才可以正式上市销售。
尽管各个国家的药品审查机构的审查标准不同，但是大体流程是类似的。
尽管药品的研发工作非常困难，但是相关专家们仍然在不断努力探索和研究不同的治疗方法来进一步提高疾病治疗水平。
新药研发是医学科学领域中的一个重要方向，新药的出现可以改变很多患者的生活，提升世界人民的生命质量，对于医学健康事业来说是至关重要的。
新药的研究开发及临床试验
新药的研究开发及临床试验一、新药的研究开发新药的研究开发是指针对某一疾病或症状，通过严格的科学研究，开发出一种可以治疗或缓解该疾病或症状的药物。
新药的研究开发是一项极其繁琐且复杂的工作。
下面将详细介绍新药研究开发的各个环节。
1. 总体规划在新药的研究开发之前，需要确定总体规划。
这意味着需要确定哪些疾病或症状需要开发新药，需要针对这些疾病或症状做哪些研究等。
总体规划的制定需要考虑到社会的需求、市场的需求以及科学的发展趋势。
2. 药物筛选药物筛选是指对大量化合物进行筛选，筛选出具有一定药理活性的化合物，这些化合物有望成为新药物。
药物筛选一般需要进行大量实验，包括体外实验和动物实验等。
3. 药物设计与合成药物设计与合成通常是在药物筛选的基础上进行的，目的是针对筛选出来的药物分子进行改进，增强其药理活性，改变其代谢途径等。
药物设计与合成需要具备一定的化学知识和技术。
4. 药物评价药物评价是指对新药的各种效应、毒性、代谢等进行评价，以确定新药的安全性和有效性。
药物评价是新药研究开发的最重要环节之一。
二、临床试验1. 临床试验的定义临床试验是指将新药物应用于人体，用于评价新药物的安全性和有效性的实验，是新药研究开发的必要阶段之一。
2. 临床试验的分阶段临床试验分为三个阶段。
第一阶段试验主要是评估药物安全性。
第二阶段试验主要是评估药物的疗效以及安全性。
第三阶段试验则是评价药物临床应用价值的最终阶段。
3. 临床试验的组织和管理临床试验需要严格的组织和管理。
先需要经过审批才可以进行试验，并在试验过程中不断进行监督、管理和数据收集等。
4. 伦理问题在临床试验中，需要注意伦理问题。
对试验参与者的知情同意是临床试验伦理问题中非常重要的一点。
同时，对试验结果的解释和分析也需要遵循伦理原则。
5. 数据分析和结论临床试验的结果需要经过数据分析和结论提炼后进行解读。
同时需要对结果进行审查，以确定新药物的安全性和有效性。
新药的临床研究
徐州医学院药学系药学教研室
第二节 新药临床研究的准备和条件
• 临床研究的依据 • 研究资格的认可
临床药理基地 负责临床试验的研究者 • 符合伦理道德 • 掌据有关资料 • 试验方案完整 • 药品供应和管理规定
刘 晓刘 晓
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临床研究的依据
• 《中华人民共和国药品管理法》 • 药品注册管理办法 • 必须周密考虑该试验的目的，要解决的问
• 2．建立伦理委员会 • 3．知情同意
刘 晓刘 晓
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掌据有关资料
• 进行临床试验前，申办者必须提供该试验用药的临床前全部研究资料， 包括处方组成、制造工艺和质量检验结果。
• 这里主要是指新药研究阶段性成果转让时，研究单位或个人必须将临 床前研究成果或资料转让给药厂或企业，然后，由药厂或企业组织有 关专家进行讨论和咨询、以避免出现不必要的损失。
(2)已具备一支基本符合要求的药ห้องสมุดไป่ตู้研究队伍。
(3)对特定的某类药物及所治疗的主要疾病的评价具有学术 界承认的专业水平。
(4)有相应的专业实体机构和开展临床药理研究的实验室基 本条件。
(5)有一个20～40张床位的专科病房和相应的救护措施及 Ⅰ期临床受试者的生活休息场所，并能保证有10张以上床 位用于治疗本类新药研究与评价所需的病人。
刘 晓刘 晓
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新药临床研究的目的和意义
• 临床研究是新药研究的关键阶段，是新药 评价不可缺少的重要组成部分，是药监部 门批准新药的主要依据。
• 新药的临床研究还是寻找、发现和评价新 药的重要途径之一
• 新药的临床研究是临床药理学的主要内容 之一
新药开发中的临床试验设计与统计分析
新药开发中的临床试验设计与统计分析第一章引言1.1 背景介绍在新药开发过程中，临床试验是不可或缺的一步。
临床试验旨在评估新药在人体中的安全性和疗效，为其上市提供依据。
临床试验设计和统计分析对试验结果的准确性和可靠性至关重要。
1.2 本章目的与结构本章将介绍新药开发中临床试验设计和统计分析的重要性以及其在不同阶段的应用。
随后，将详细讨论临床试验的设计原则、常见类型以及统计分析方法。
第二章临床试验设计2.1 试验类型临床试验可以分为药效性试验和安全性试验。
药效性试验旨在评估新药的治疗效果，常见的类型包括随机对照试验、非随机对照试验和单组试验。
安全性试验则关注患者对新药的耐受性和不良反应。
2.2 随机化与盲法随机化是临床试验中的重要原则，确保试验组和对照组之间的比较具有可比性。
盲法则用于减少主观因素对试验结果的影响，包括单盲、双盲和三盲设计。
2.3 样本量计算样本量计算是临床试验设计的关键环节，需要根据试验的目标、效应大小、预期效应的差异和显著性水平等指标来确定。
合理的样本量能够提高试验的统计功效和可靠性。
第三章临床试验统计分析3.1 数据收集和整理临床试验中需要收集患者的基线资料、治疗过程数据和最终结局数据。
数据整理包括数据录入、验证和清理等过程，以确保数据的准确性和完整性。
3.2 描述性统计分析描述性统计分析是对试验结果进行整体概括和描述的方法，包括计数、比例、均值、中位数等指标的计算和可视化展示。
3.3 假设检验与置信区间假设检验用于比较试验组和对照组之间的差异是否显著，包括T检验、卡方检验等。
置信区间则用于估计参数值的不确定性范围。
3.4 生存分析对于疾病生存率、治疗有效时间等事件发生的研究，生存分析是一种常用的统计方法，包括生存曲线绘制、生存率估计和Cox比例风险模型分析。
3.5 安全性评价针对安全性试验数据，统计分析可用于计算患者的不良事件发生率、严重不良事件比例以及不良反应的相关性分析。
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23
由临床前资料估算确定最小初试剂量
Blach well法： 敏感动物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60 改良Blach well法 (考虑安全性)： 两种动物急毒试验 LD50的1/600 及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量 Dollry法 (考虑有效性）： 最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100 改良Fibonacci法 (起始量较大，用于抗癌药) ： 小鼠急毒 LD10的1/100 或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30
34
对照性临床试验的设计原则（四R） P18
①受试对象的选择应具有 代表性 （Representativeness） 入选标准、排除标准及淘汰标准。
②试验分组的随机性（Randomization）具 相等机会，不受试验者或受试者的主观意 愿或客观因素的影响。
35
③试验结果应具有重复性（Replication）。
30
判断受试药在单次应用后的
吸收状况、分布范围、消除速率。
31
生物利用度 通过受试药非血管途径与静脉途径应
用的AUC ，计算受试药非血管途径应用
的绝对生物利用度。 通过受试药[T]和同类标准参比制剂[R]
经同一非血管途径的AUC ，计算受试药的
相对生物利用度。
32
判断受试药与参比制剂的生
物等效性（bioequivalency）， 这是考核仿制新药制剂内在质
9
1991年《欧共体国家药品临床试验规范》颁布 1994年世界卫生组织（WHO）也颁布了GCP指南 韩国（1987年）、日本（1989年）、加拿大 （1989年）、澳大利亚（1991年）
中国
1998年《药品临床试验管理规范（试行）》卫 生部颁发 1999年SDA颁发《药品临床试验管理规范》
10
三、药品临床试验管理规范（GCP）
量的重要指标之一。
33
二、Ⅱ期临床试验
“随机 对照 重复”
在 随机 对照 条件下详细考察药物的疗效、 适应证和不良反应，对新药的安全有效性作出确 切评价，据此推荐临床给药剂量。 《本草图经》载：“当使二人同步，一与人 参含之，一不与，度走三五里许，其不含人参 者必大喘，含者气息自如。” 对照性临床试验概念在早期中国医药学中 的体现
四、新药的临床试验与评价
Ⅰ期临床试验
人体试验的起始期，受试对象主要是 健康志愿者和轻症病人。
（耐受程度及药代动力学）
20
（一）试验前准备
1. 获得SFDA的批文，及药检部门对该批新
药的质量检验合格证明。
2. 研究者审查全部临床前研究资料，并制定 试验方案。并报伦理委员会通过。 研究者应复习临床前药理与毒理研究资料，并掌 握研究计划内容与要求。
29
（三）药动学 ( 药代动力学 ) 试验
(1)受试人数：20-30人 (2)分组：对照
(3)测定人体药物代谢动力学参数：
血药浓度达峰时间（Tmax），峰浓度（ Cmax），
清除半衰期（t1/2）， 分布容积（Vd） ，清除速率常
数（Ke）， 清除率（Cl）,血药浓度时间曲线下面积
（AUC）等 .
同类药物，人体治疗量＝10mg/kg ＝ 600 mg
25
续前例：起始剂量估算（mg/kg）
mg/kg Blach well LD50 3000/600 ＝5.0 1000/600 ＝1.7 长毒有毒量 Dollery 最小有效量 200/100 ＝2.0 100/100 = 1.0 180/40 ＝4.5 Fibonacci 最低有毒量 1900/100 ＝19
第二章 新药研究及新药临床试验设计
1
一、新药的基本概念
新药系指我国未生产过(未上过市)
的药品。增加新的适应症，改变给药途
径制成新复方制剂和改变剂型的亦属新
药范围。
2
新药分类
我国将新药分为：中药（天然
药物)、化学药品和生物制品三大类。
每一类又各分为若干类 (P7-8 表2-
1）。
3
二、新药研究的基本过程
视及SFDA的视察。试验结束后，撰写总结报告。
16
临床试验方案
包括研究题目和立题依据，试验目的， 试验设计类型，盲法试验密码，受试者选择
和淘汰，用药方案，观察指标，不良事件观
察、记录和归因，疗效评定标准，试验结果 评价方法，工作进度等。
17
试验设计及数据处理
受试病例数的估计应以统计学为基础，必须 满足临床试验的目的和受试疾病性质的要求。 重视试验数据处理的合理性。 试验设计和结果统计均应有合格的医学统计 工作者参与。
37
合理设臵对照：（安慰剂或有效药） 安慰剂对照（阴性对照）：不含任何药理 活性成分（如淀粉或乳糖）且色泽、形状、 大小，甚至味道均与受试药相同的制剂。
6、进行正确的统计分析与数据处理
7、建立临床试验质控监督体系
试验单位对承担任务的质量监督。 SFDA或申办者对临床试验的系统检查(监查,稽查)
15
研究者的职责
与申办者协商制定临床试验方案，按规定 选定研究人员。严格执行临床试验方案。若有
严重不良反应事件，必须及时报告，并及时采
取有效措施保护受试者。接受检察员的定期访
11
GCP
GCP是有关临床试验全过程的标准规定，
包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记 录分析、总结和报告。凡药品进行各期临床试 验，包括人体生物利用度或生物等效性试验， 均须按GCP进行。
GCP的基本内容:
12
1、选择合格的临床试验单位和研究人员
单位: 必须得到SFDA认证批准;其设施与条件必须符合 安全有效地进行临床试验的需要。 研究者: 具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能 力;并经过GCP培训。
5
60年代的“反应停事件”使得 人们对必须加强新药临床试验的管 理有了进一步的认识，世界各国已 十分重视药品上市前的临床试验和 要求生产者提交药品安全性及有效 性的证据，并赋予药品监督管理部 门进行新药审评的权力。
6
7
一种新药通过动物试验证实了安全有效， 并不等于在人体安全有效。
反应停（thalidomide） （镇吐） 心得宁 （窦性心动过速） 碘氯羟奎 （治疗阿米巴病） 新生儿短肢畸形 （万例以上畸形儿） 眼—粘膜—皮肤综合症 （20万例后证实） 视神经与末梢神经 病变综合症
1.药学研究：药物理化性质、纯度、剂型、稳定 性及质量标准(P9) 2.主要药效、一般药理学、动物药代动力学及毒 理学研究.(表2－2) 申请临床研究
3.临床试验（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ）及生物等效性研究
申请生产和试生产
4
药物临床试验的提出
1937年，美国的“磺胺醑事件”， （其溶剂二甘醇）导致107人死亡。 1938年美国FDA首先实施了药物研究 管理法规，后来经过多年来对新药临 床研究程序的修改，逐渐形成了美国 的GCP[Good Clinical Practice，药 物临床试验管理规范]。
2、建立各单位的伦理委员会
确保受试者的权益
应有非医药相关专业的工作者、法律专家及来自其他单位的委员， 至少5人，并有不同性别的委员 该委员会的组成和工作应相对独立，不受任何参与试验者的影响 13
3、制定符合GCP要求的临床试验方案
内容:试验背景、理论基础和目的、试验设计、方法和 组织、数据处理、试验执行和完成的条件。
方案必须由参加试验的研究者与申办者共同商定 并签字，报伦理委员会审批后实施。
4、受试者签署知情同意书
试验目的、过程与期限、检查操作、可能的受益和风 险与不便、可能被分配到试验的不同组别。以及符合
赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务 签名并注明日期
14
5、建立标准操作规程
标准操作规程（standard operating procedure, SOP）是为有效地实施和完成临床试验中每项工作 所拟定的标准而详细的操作规程。SOP应是可操作 的，有详细的操作步骤以便遵从。
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续举例：最大剂量估算(mg/kg)
mg/kg 最低中毒量 最大耐受量 临床有效量 1/10 家犬MTD 人体MED 取最大值 18 12 180/10＝18 1/5-1/2 60/5＝12 10 10
最大剂量定为18 mg/kg(1000 mg/人) 比起始量1.7mg/kg大10倍,故递增6-7次即可
24
举例：某药口服临床前药效及毒性结果
小鼠急性 LD50＝3000 mg/kg, LD10＝1900 mg/kg 最小有效量MED＝200 mg/kg
大鼠急性 LD50＝1000mg/kg 最小有效量MED＝100 mg/kg 长毒的最低有毒量＝360 mg/kg 家犬长毒试验中的最低有毒量＝180 mg/kg 长毒的最大耐受量＝ 60 mg/kg
18
申办者的职责
1.向SDA递交新药临床试验申请。 向研究人员提供临床前研究资料，与研究者一同 商定临床试验方案。提供必要的经费保证。 2.提供按GMP要求制备的受试药和对照药，按试 验要求包装。建立试验药品的登记、保管和分发 管理制度。 3.任命经过适当训练的监察员（monitor）。 4.若发生严重不良事件，应协助研究人员采取有效 措施以保护受试者的安全；对确定由受试药所致 损害，应提供必要的补偿。 19
与药品有关的 5个P
生产规范 (good manufacturing practice GMP)
非临床实验规范 (good laboratory practice GLP) 临床试验管理规范 (good clinical practice GCP) 经营质量管理规范(Good Supply Practice GSP) 中药材生产质量管理规范（Good Agricultural Practice for Chinese Crude Drugs GAP）