中药新药临床研究的技术要求

中药新药临床研究的技术要求

来源:SFDA

中药新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验，临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，临床研究须符合我国《药品临床试验管理规范》（GCP）的有关规定。

中药新药临床研究的技术要求

中药新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验，临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，临床研究须符合我国《药品临床试验管理规范》（GCP）的有关规定。

一、临床试验

（一）I期临床试验

1．目的初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度，在具有技术可行性时需进行药物代谢动力学研究，为制定给药方案提供依据。

2．适应范围对于一、二类及《新药审批办法》规定的某些三、四、五类新药，应进行Ⅰ期临床试验。

3．试验设计试验方案由申办者和研究者共同商定。必须由有经验的合格的医师及相关学科的专业技术人员根据中医药理论，结合临床实际进行设计。

（1）临床研究单位国家药品监督管理局确定的具有Ⅰ期临床试验条件的药品临床研究基地。

（2）受试对象选择健康志愿者，特殊病证可选择志愿轻型患者。

年龄：一般以18-50岁为宜。性别：一般男女例数最好相等。健康状况：必须经过健康检查，除一般体格检查外，并经血、尿、粪便常规化验和心、肝、肾功能检查，均属正常者。并注意排除有药物、食物过敏史者。妊娠期、哺乳期、月经期，及嗜烟、嗜酒者亦应除外。注意排除可能影响试验结果和试验对象健康的隐性传染病等。受试例数：20-30例。

（3）给药方案剂量确定应当慎重，以保证受试者安全为原则。应当充分考虑中医药特点将临床常用剂量或习惯用量作为主要依据。亦可参考动物试验剂量，制定出预测剂量。然后用其1/5量作为初试剂量；对动物有毒性反应的药物或注射剂的剂量，可取预测量的1/10～1/5量作为初试剂量。试验应事先规定最大剂量，可参照临床应用该类药物单次最大剂量设定。从初试起始量至最大量之间视药物的安全范围大小，应根据需要确定几个剂量级别，试验从低剂量至高剂量逐个剂量依次进行。如在剂量递增过程中出现了不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应终止试验。在达到最大剂量时，虽无不良反应亦应终止试验。一个受试者只能接受一个剂量的试验。首先进行单次给药安全性考察，是否需要多次给药及给

药次数应依据该药特性和疗程等因素确定。

4．不良反应的判断与处理确定不良事件与药物是否存在因果关系，可从以下几方面

进行分析。用药与出现不良事件的时间关系及是否具有量效关系；停药后不良事件是否有所缓解；或在严密观察并确保安全的情况下，重复给药时不良事件是否再次出现等。对于试验中出现的不良事件应认真分析，仔细鉴别。必要时做相应的保护处理。在试验中出现的任何异常症状、体征、实验室检查结果、或其他特殊检查结果都应随访。

5．观察和记录按照试验方案，制订周密的病例报告表，逐项详细记录。对于自觉症状的描述应当客观，切勿诱导或暗示。对于所规定的客观指标，应当按方案规定的时点和方法进行检查，若有异常应当重复检测再予确定。

6．试验总结根据试验结果客观而详细地进行总结，对试验数据进行统计学处理，

确定临床给药的安全范围，提出Ⅱ期临床试验给药方案的建议，并作出正式书面报告。

（二）Ⅱ期临床试验

1．目的对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床用药剂量。

2．适应范围第一、二、三、四、五类新药。

3．基本要求

（1）遵循随机盲法对照原则，进行临床试验设计。试验组与对照组例数均等。试验组例数不少于100例，主要病证不少于60例。采取多中心临床试验，每个中心所观察的例数不少于20例。

（2）对罕见或特殊病种可说明具体情况，申请减少试验例数。避孕药要求不少于100对，每例观察时间不少于6个月经周期。保胎药与可能影响胎儿及子代发育的药，应对婴儿进行全面观察与随访，包括体格和智力发育等。

（3）对受试者要严格控制可变因素，保证不附加治疗方案范围以外的任何治疗因素。应对受试者进行依从性监督。

（4）观察的疗程应根据病证的具体情况而定，凡有现行公认标准者，均按其规定执行。若无统一规定，应根据具体情况制定。对于某些病证应进行停药后的随访观察。

（5）四类新药原则上按原剂型的功能主治进行临床试验，主治范围不得随意扩大或缩小。如有特殊情况确需调整功能主治，应在申报临床时提出申请，说明理由，经国家药品监督管理局批准实行。

4．试验设计临床方案由申办者和研究者共同商定。必须由有经验的合格的医师及相关学科的专业技术人员根据中医药理论，结合临床实际进行设计。

（1）临床研究单位临床试验必须在国家药品监督管理局确定的药品临床研究基地中选择临床研究负责和承担单位，并经国家药品监督管理局核准。如需增加承担单位或因特殊

需要在药品临床研究基地以外的医疗机构进行临床研究，须按程序另行申请并获得批准。

（2）病例选择临床研究以中医病证、证候为研究对象时，应明确相应的西医疾病诊断；以西医病名为研究对象时，应明确相应的中医病证诊断。根据新药的功能制定严格的病名诊断、证候诊断标准，要突出中医辨证特色。

①病名诊断、证候诊断标准：应遵照现行公认标准执行，若无公认标准应当参照国内外文献制订。

②纳入标准：

·必须符合病名诊断和证候诊断标准，辨病与辨证相结合。

·受试者年龄范围一般为18岁～65岁，儿童或老年病用药另定。

·根据试验目的，可考虑病型、病期、病情程度、病程等因素具体制定。

③排除标准：根据试验目的，可考虑以下因素具体制定，如：年龄、合并症、妇女特殊生理期、病因、病型、病期、病情程度、病程、既往病史、过敏史、生活史、治疗史、鉴别诊断等方面的要求。

④病例的剔除和脱落：

·纳入后发现不符合纳入标准的病例，需予剔除。

·受试者依从性差、发生严重不良事件、发生并发症或特殊生理变化不宜继续接受试验、盲法试验中被破盲的个别病例、自行退出者等均为脱落病例，统计分析时应结合实际情况处理，如发生不良反应者应计入不良反应的统计；因无效而自行脱落者应计入疗效分析；不能完成整个疗程者，是否判为脱落，应按试验方案中的规定处理。

（3）给药方案临床试验的给药剂量、次数、疗程和有关合并用药等可根据药效试验及临床实际情况，或I期临床试验结果，在保证安全的前提下，予以确定。若需要2个或2个以上给药方案时，临床试验例数须符合统计学要求。

（4）试验方法临床试验设计应遵循对照、随机和盲法的原则。

①对照原则：为了观察药效，避免或减少由于干扰因素所造成的误差，必须采取对照的方法。

·对照方法根据试验目的，选用适宜的对照方法。如随机平行组对照试验等。

·对照用药用已知有效药物为对照药，对照药物可按国家标准所收载的同类病证药择优选用。若用西医病名时，可选用已知有效中药或化学药对照。必要时可采用安慰剂对照。四类新药应以原剂型药为对照药，五类新药应以同类有效药为对照药。

②随机原则：试验组与对照组的分配，应采用随机化分组的方法。随机的方法可采用

分层随机、区组随机、完全随机等。

③盲法原则：在盲法试验时应规定设盲的方法、破盲的条件、时间和程序等具体内容。Ⅱ期临床试验原则上实行双盲，若无法实行应陈诉理由。

（5）疗效判断

①应按现行公认标准执行。若无公认标准，应制定合理的疗效标准，综合疗效评定一般分为：临床痊愈、显效、进步、无效四级。注重显效以上的统计。若为特殊病种可根据不同病种分别制定相应的疗效等级。若无临床痊愈可能，则分为临床控制、显效、进步、无效四级。抗肿瘤药，其近期疗效可分为：完全缓解、部分缓解、稳定、进展四级，以完全缓解、部分缓解为有效。

②疗效评定标准须重视规定疗效评定指标参数。疗效评定应包括中医证候、客观检测指标等内容。

③对于受试的每个病例，都应严格地按照疗效标准，分别加以判定。在任何情况下都不能任意降低或提高标准。

（6）不良反应观察应结合药物成分特点，设计严密的不良反应观察方案（包括客观安全性指标）；试验中须密切观察和记录各种不良反应（包括症状、体征、实验室检查），分析原因，作出判断。统计不良反应发生率。对不良反应须认真处理并详细记录处理经过及结果。临床研究期间若发生严重不良事件，承担临床研究的单位须立即采取必要措施保护受试者安全，并在24小时内向当地省级药品监督管理部门和国家药品监督管理局报告。

5．观察和记录按照试验方案，制订周密的病例报告表，逐项详细记录。对于自觉症状的描述应当客观，切勿诱导或暗示，对于所规定的客观指标，应当按方案规定的时点和方法等进行检查。

（三）Ⅲ期临床试验

1．目的扩大的临床试验。进一步评价新药的有效性、安全性。

2．适应范围第一、二、三类新药均需进行Ⅲ期临床试验。

3．基本要求

（1）临床研究应进行多中心临床试验，临床试验所需病例数要符合统计学要求，试验组一般不少于300例，主要病证不少于100例。临床试验应合理设置对照组，对照组例数不少于治疗组例数的1/3。每个中心的病例数不得少于20例。

（2）罕见或特殊病种可说明具体情况，申请减少试验例数。避孕药要求不少于1000例，每例观察时间不少于12个月经周期。保胎药与可能影响胎儿及子代发育的药，应对婴儿进行全面观察与随访，包括体格和智力发育等。

（3）对受试者要严格控制可变因素，保证不附加治疗方案范围以外的任何治疗因素。应注意加强对受试者进行依从性监督。

（4）观察的疗程应根据病证的具体情况而定，凡有现行公认标准者，均按其规定执行。若无统一规定，应根据具体情况制定。对于某些病证应进行停药后的随访观察。

4．试验设计

（1）临床研究单位临床试验必须在国家药品监督管理局确定的药品临床研究基地中选择临床研究负责和承担单位，并经国家药品监督管理局核准。如需增加承担单位或因特殊需要在药品临床研究基地以外的医疗机构进行临床研究，须按程序另行申请并获得批准。

（2）病例选择参照Ⅱ期临床试验设计，在原诊断标准的基础上根据本期试验目的，视具体情况适当扩大受试对象（如年龄、病期、合并症、合并用药等）范围。扩大受试对象观察，应设计合理的方案，试验例数应符合统计学要求。

（3）给药方案探索在不同人群中的给药方案，试验方案可设计不同的用药剂量、

次数和疗程。临床试验的用药剂量可根据药效试验及临床实际情况，依据Ⅱ期临床试验结果，在保证安全的前提下，予以确定。

（4）试验方法依据Ⅱ期临床试验结果，设计Ⅲ期临床试验方案。临床试验应遵循对照、随机的原则，视需要可采取盲法或开放试验。

（5）疗效判断

①应按现行公认标准执行。若无公认标准，应制定合理的疗效标准，综合疗效评定一般分为：临床痊愈、显效、进步、无效四级。注重显效以上的统计。若为特殊病种可根据不同病种分别制定相应的疗效等级。若无临床痊愈可能，则分为临床控制、显效、进步、无效四级。抗肿瘤药，其近期疗效可分为：完全缓解、部分缓解、稳定、进展四级，以完全缓解、部分缓解为有效。

②疗效评定标准须重视规定疗效评定指标参数。疗效评定应包括中医证候、客观检测指标等内容。

③对于受试的每个病例，都应严格地按照疗效标准，分别加以判定。在任何情况下都不能任意降低或提高标准。

（6）不良反应观察应结合药物成分特点，设计严密的不良反应观察方案（包括客观安全性指标）；试验中须密切观察和记录各种不良反应（包括症状、体征、实验室检查），分析原因，作出判断。统计不良反应发生率。对不良反应须认真处理并详细记录处理经过及结果。临床研究期间若发生严重不良事件，承担临床研究的单位须立即采取必要措施保护受试者安全，并在24小时内向当地省级药品监督管理部门和国家药品监督管理局报告。

5．观察和记录按照试验方案，制订周密的病例报告表，逐项详细记录。对于自觉症

状的描述应当客观，切勿诱导或暗示，对于所规定的客观指标，应当按方案规定的时点和方法进行检查。

（四）Ⅳ期临床试验

1．目的新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良反应）。

2．适应范围对于一、二类药和《新药审批办法》规定的某些三、四类新药应进行Ⅳ期临床试验。

3．试验设计

（1）本期的病例选择、疗效标准、临床总结等与Ⅲ期临床试验的要求基本相同。一般可不设对照组。

（2）对于疗效的观察，应包括考察新药远期疗效。

（3）对于不良反应、禁忌、注意等考察，应详细记录不良反应的表现（包括症状、体征、实验室检查等）并统计发生率。

（4）观察例数：新药试生产期间的临床试验单位不少于30个，病例数不少于2000例。罕见或特殊病种，可说明具体情况，申请减少试验例数。

二、总结与评价

（一）临床试验总结临床试验结束后，各临床试验中心都应写出分总结报告，由临床负责单位写出总结报告。临床试验总结必须突出中医药特色，客观、全面、准确地反映全部试验过程和结果。论据要充分，论证要有逻辑性，需经统计学分析，文字要简炼，结论要准确。总结报告的主要内容应包括：题目，摘要，目的，病例选择，试验方法，疗效判断，一般资料，试验结果，典型病例，对剔除、脱落或发生严重不良事件病例的分析和说明，讨论，疗效和安全性结论。最后列出试验设计者、临床总结者、各临床负责人员的姓名、专业、职称及课题主要研究者签字、日期、各临床研究单位盖章等。

（二）综合评价在总结报告的讨论中应当根据本次试验结果，对新药的功能主治、适应范围、给药方案、疗程、疗效、安全性、不良反应（包括处理方法）、禁忌、注意等作出结论。并根据其临床意义及数理统计结果，对新药的特点作出客观评价。

附：具体病证的临床研究的技术要求参照《中药新药临床研究指导原则》。

中药新药生物等效性试验的技术要求，参照化学药品的有关规定执行。临床试验方案中，如有需要说明和解释的问题，可在试验方案后作充分说明。