中药新药临床研究有效性的评价

中药新药临床研究有效性的评价

关键词：中药新药临床研究有效评价点击次数：发表于：2008-12-03 00:00 来源：中国临床试验与研究网

中药新药临床研究有效性的评价

安红梅季光(上海中医药大学附属龙华医院)

摘要：中药新药临床研究的复杂性要求有一个客观的评价过程，以确认整个研究方案设计与实施过程的规范与质量，从而判断研究结果的科学性。在此过程中要重视中医药特色，体现中医药各学科差异，同时结合临床流行病学、循证医学及相关交叉学科的方法来进一步提高现有的研究、评价水平。

关键词：中药新药临床研究有效性评价

1．中药新药临床研究的特点

中药新药的临床研究与中医药学自身发展和特点是分不开的，中医临床实践经历了临床个案总结、经验总结、临床回顾总结、临床对照试验、临床随机对照试验等发展过程，但由于中医临床研究起步较晚，中医基础理论研究迟滞不前，其临床研究整体水平是不高的。虽然近年研究促进了中医辨证论治的客观化、标准化、规范化的发展，但涉及中医证侯疗效的客观评价方法没有全面建立，以及辨证论治、中药组方的灵活性及其组方内在组分相互作用的复杂性以及因制剂工艺不同而发生的作用变化等，使中医药临床研究的复杂性增加。加之中药新药临床研究要求相对稳定，其一个固定不变的方药，很难切中临床多种多样、千变万化的病证。中药治疗疾病不仅有量效关系，更注重证效关系，根据不同的兼证而加减，从某种程度上来讲，这些都增大了中药临床试验有效性研究、评价的难度。

但临床疗效总归是衡量新药的金指标。根据中药新药临床研究内容，其有效性的评价主要包括两个方面：药物临床试验结果是否真实可靠，是否确有疗效，其疗效的特色之处；产生此疗效临床试验方案、试验过程的各个方面是否科学、规范，以及此疗效评价的方法是否科学合理，此试验对某一学科临床试验的规范和发展是否起到借鉴作用等。因而其研究和评价是相互关联的，贯穿在新药临床研究的每一个步骤中。

2．临床试验设计前的综合评价

中药新药研究选题来源一般是经验方、医院中药制剂或长期的科学实验方。其治疗所起左右因处方不同而异，对新药处方进行评价，以传统的理论及用药原则为标准，强调突出中医药特色，以发展创新为标准，抑制“同类方”及低水平重复，在理论标准(理法方药、君臣佐使、传统理论的发展等)的基础上结合既往的科学实验及临床研究等大量实践(如组方治则

体现最新学术水平，在社会人群中的疗效、不良反应、用药方案、稳定性及费用等是否符合安全、有效、经济、合理用药原则等)两者相结合，确证安全、有效，才是科学的、合理的处方。在此基础上找出处方优势点(最佳适应证型)，整个研究重点应该按照此证型来开展。

确定处方评价后，应注重其按《中药新药临床前研究技术要求》所进行的临床前研究结果或存在的问题，如疗效、作用特点、毒性等，注重临床与临床前研究的关联性。使新药进入临床评价时，根据这些问题，不断调整研究过程，使其研究更趋完善。

3．临床试验方案的客观评价

临床试验方案设计的多个环节均可影响研究结果，其设计需要多学科人员参与，体现中医特色，但一定要有可行性，其评价的一般原则

3．1 设计的一般原则

试验方法的选择一般均遵循随机、对照、盲法、重复等基本原则。随机、双盲、对照临床试验方法是目前评价药物有效性论证强度最强的试验方法。

首先要保证采用真正的随机方法将受试对象分配到试验组和受试组(可通过随机化方法的描述及试验组与照组治疗前基线比较的结果进行判断)以增强试验结果的真实性和可靠性。研究多中心临床试验随机化方案设计(试验中心随机编码、试验病例随机编码、处理组的随机分配及试验药物包装表等的设计)目前一般均由专业的统计研究人员介入，其操作为首先设定随机化参数，以及对试验中心、试验病例和处理组的随机化规定，根据此编制SAS 随机化程序，规范性强。

临床试验中常用的对照方法是阳性对照或实验对照，慎重选择阳性对照药物，遵守“同类”、“公认有效”的原则优选用国家标准收载的同类病证的治疗药物。在某种情况下也可采用自身对照，如疗程较长，疗效确定的某些抗肿瘤药物的治疗性临床试验，采用自身对照的方法得出的研究结论也应是可靠的。安慰剂对照的目的在于克服病人由于心理因素所造成的偏倚，使用安慰剂对照要特别谨慎，必须符合伦理道德要求，其临床应用的可行性。有些疾病中西药合用治疗，不仅改善临床症状快，实验指标也较单纯用西药或单纯用中药恢复快，大大缩短了病程，并起到了中西医互补的作用，例如中西药结合治疗糖尿病，血糖能很好的控制、中药活血化瘀能防治糖尿病慢性并发病的发生与发展，达到标本兼治的作用等，这类新药临床研究应该采用复合对照。

盲法的实施可根据实际情况采用单盲、双盲等。实施盲法的目的是为了避免由于研究者、受试者、资料分析人员的主观因素对试验效应的测量与评价的影响，从而有效地控制临床试验中的观察性偏倚，在临床试验有效性评价中起十分重要的作用。

3．2突出中医药特色

中药临床试验的设计必须以中医理论为指导，在处方评价的基础上，确定合理的适应证侯，充分体现中医理、法、方、药辨证论治的原则。临床试验诊断标准、纳入标准的确立应

建立病(包括西医病名)证结合的基础上，有时为适应中医证侯动态的复杂的变化过程，根据中医各学科的差异，有采用一个主证侯为主兼夹一个常见的证侯，以增强试验方案的可行性，使药物的有效性得到客观、真实的评价；其次，中医证侯纳入的研究对象，必须具有明确的排除标准、并有足够的样本量(观察病例，包括中医的辨证分型等分层样本量)，保证研究结论具有可重复性。

治疗措施的控制，如试验药物及对照药物，在试验全过程中保持标准化并具有稳定性，提高临床试验的依从性等。

疗效指标的选择应多采用客观性较强的定量和定性指标，所选指标与研究目的有本质的联系，并能确切反映药物治疗效果。可根据不同的研究目标选用病死率、致残率、复发率、生存质量等。还应有中医证候疗效指标，根据需要还可设工作能力、预后效应及重大事件发生率等指标，力图反应新药的综合效果。

临床试验的有效性最终通过疗效判定标准得以体现，因此应有明确、统一、客观的疗效判定标准，且必须是目前公认的、权威的以及具有综合性的，包括中医证侯的疗效标准。应适应现代医学模式的转变和疾病谱的变化，借鉴国际疗效评价标准，结合中医临床研究的特点，建立对中医疾病、证候的疗效评定标准(包括符合中医特点的生存质量评定标准，如病死率、生活自理能力、生命质量、七情变化等)提高研究结果的科学性和可信性。

3．3 明确每期研究目的，突出各期的特点

按现行的新药审批办法要求，不同处方来源及制剂工艺不同的药物由于其开发研究的基础不同，因此技术要求也不同，如传统复方制剂、现代复方制剂、天然药物复方制剂等。注册分类不同的药物分别按照临床研究的分期要求进行临床试验。

I期临床试验为初步的临床药理学及人体安全性评价，中药新药目前主要是对于新药的耐受程度观察，为制定给药方案提供剂量和安全性依据。

II期临床试验为初步评价药物对目标适应症患者治疗作用和安全性，目前重视了II期临床试验的探索性研究特点，严格按照《中药新药临床研究技术要求》的各项规定，认真分析和总结前期研究资料，通过规范的临床设计，进一步明确新药的适应症范围和用药剂量，对出现的不良反应和处置措施做出评估。其纳入和排除标准要求严格，尤其是含有有毒药物。

III期为治疗作用确证的阶段。这更符合新药研究的实际情况，并且在中药的研究中有着重要的意义。由于III期临床试验研究设计和给药剂量方案是在II期临床结果的基础上确定的，且有着更多的临床病例数要求，在严格遵循适应症范围的基础上，对受试人群可有一定程度的扩大(年龄、肝肾功能轻度异常者等)，以克服II、III期研究常见观察期相应较短、用药条件控制较严、试验对象年龄范围窄、不具备在特殊患者人群(如老年、儿童、有心、肝肾功能异常、妊娠、精神异常、造血系统异常的患者)中使用的实际经验等的不足，以更全面的研究结果来确定一个新药在实际临床上的最佳适应范围、最佳剂量、最佳疗程等。

IV期临床试验，可以在普通或特殊人群中使用，在年龄、不同程度病情患者、不同疗程、改进剂量等方面广泛考察疗效(以往未被纳入临床试验的观察指标也可纳入)和不良反应，治疗和安全性、利益和风险的评价价值更大。

4．试验过程的规范性、质量控制评价

任何一个新药在进行各项研究时，质量保证部门都要随时抽查研究进展，检查各项研究结果，督促其真实、规范，使整个新药研究纳入系统化管理。而我国缺少质量保证部门的情况下，必须在研究机构制定规章制度、成立质量控制小组，其相关人员可由所进行的试验无关的专业人员、一般人员组成。

专业人员进行质量控制，负责按照操作规程培训研究人员，减少研究过程中“人为”的因素(保证整个试验过程的真实性)，使试验结果评价一致。其监控的内容可以为：所确定的受试对象是否为该药物的适应证侯，即是否方证相符，所研究的对象是否具有一定的代表性(受试对象的同质性及足够的样本量)；受试对象、研究人员及其他研究参与者是否在研究过程中实行盲法；是否采用真正随机方法将受试对象分配到试验组和对照组；除进行研究的治疗手段不同外，其它的治疗是否一致；病人的随访率是否理想，是否有效地控制偏倚，是否无偏倚的观察和判断结果；患者依从性，数据收集和处理的方法是否恰当，是否如实描述了所有重要的治疗结果等。

一般人员进行规范性检查，检查患者人组顺序是否与所服药物编号一致，检查发药记录和实际服药情况等(试验中常常犯让受试者自己掌握和使用药物，甚至把一个疗程的药品发给受试者的错误，因多数不是住院病例，不能确定其能否遵照试验方案要求用药)，定期检查CRF表填写完整性及及时性，化验室所出据化验指标原始数据与原始病例(住院、门诊病例)及CRF表格所填内容的一致性等。

5．多学科结合评价试验结果

为了提高临床试验结论真实性和可靠性，完成临床试验后，应及时、准确、完整地进行数据收集，并用科学、合理的方法进行数据管理，依据试验假说、研究的设计、资料类型、选择适当的统计学方法进行统计分析，在此基础上对结论进行推导分析。统计推断和结论的推导，必须同时考虑临床意义和统计学意义，必须以纳入研究的全部受试对象为依据。

有效性最终评价时需要各方面的人才参与(，临床、药学、药效学、统计研究人员等)，因每个新药都有其特点及适应症范围，作用于不同系统，这就要求研究评价者具备多学科的知识，掌握多种试验方法，从多角度评价新药有效性和作用特色。通过最终的评价，对该新药的作用大小、临床实践中的实用性、试验结果是否适用于当地的人群、种族差异是否影响试验结果等作出肯定答复。

对药物的有效性作出客观评价同时，也可采用循证医学的方法，对各试验单位的临床总结报告做全面、系统的质量评估，进行定性分析，符合条件的报告进行定量的Meta分析，最终对研究质量的总体水平作出评估，为下一次试验做好准备。

建立在严谨、科学基础上的中医药临床研究评价，是中医药，临床研究发展之重心，是中医药走向世界、与国际接轨的必经之路，是中医药开发研究最快捷的途径。中医药(中药新药)的临床研究评价方法本身需要不断发展，其发展的思路是在中医药基本理论的指导下，从中医药的临床优势和特点出发，应用临床流行病学、循证医学及相关交叉学科的方法和技术，注重临床研究过程的规范和质量，进行能够客观反映中医药(中药新药)临床有效性的研究、评价方法、指标体系和标准等关键技术的研究。(参考文献略)