药物临床试验方案设计规范

药物临床试验方案设计规范

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威海市立医院

药物临床试验机构

药物临床试验方案设计规范

临床试验方案叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。因此临床试验方案的设计应包含以上内容明确具体描述。临床试验方案是临床试验的主要文件，应由研究者（Investigator）与申办者（Sponsor）在临床试验开始前共同讨论制定。方案必须由参加临床试验的主要研究者及申办者签章并注明日期。临床试验方案必须报伦理委员会审批后方能实施。临床试验中，若确有需要，可按规定程序对试验方案作修正。

一、目的

建立试验方案设计和制订的标准操作规程，确保试验方案的规范性与可行性。

二、范围

所有由本院牵头或协助参加的新药临床试验。

三、内容

1 方案封面

1）方案的首页上方应注明“××药×期临床试验方案”。

2）临床试验的题目。

3）试验方案版本编号、版本日期和CFDA批准临床试验的批准文号。

4）申办者单位名称、临床研究的负责单位、试验方案的设计者、统计分析单位与负责人、方案的制定和修改时间。

2 目录

对整个方案标题建立索引目录，以便于研究者查阅。

3 方案摘要

内容包括试验研究题目、试验目的、药物的名称、入选标准、病例数、给药方案（药物分组的用法用量、疗程）、有效性评价（主要、次要指标）、安全性评价指标、试验进

度安排等。

4 缩略语表

对试验方案内容中所涉及到的专业术语的缩略语提取解释。

5 试验研究流程图

6研究者、申办者和监查员对本试验声明与签字

7方案正文

1）试验背景

叙述研究药物的研究背景、组成、适应病症、非临床研究中有潜在意义（疗效性和安全性）的新发现、临床试验中与临床试验药物有关的新发现摘要、已知的和潜在的风

险和利益描述、国内外临床研究现状；叙述临床试验牵头单位和参加单位；阐明该项试验研究符合法定程序。

2）试验目的

通过临床试验来验证某—事先提出的假设，其次通过本次试验还可得到一些探索性的结论，明确规定本次试验的主要目的和次要目的。

主要目的的主要指标应选择易于量化、客观性强的指标，并在相关领域已有公认的标准和准则，且其主要目的通常是只有一个。

3）申办者

统计申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址。

4）试验设计

a）多中心临床试验：由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。由一位主要研究者总负责，并作为各中心间的协调研究者。保证样本量的均

衡性、保证试验数据与结论的科学性、客观性、可靠性；

b）试验设计类型：为尽可能避免或减少由于各种因素干扰而造成的误差，排除非药物因素对新药临床评价的影响，新药临床试验必须设置对照组。

平行对照试验：最常用，是目前应用的随机对照试验设计中最好者。组间可

比性强，各种干扰因素可因随机分配而平衡；结果及结论较可靠，常与随机、

盲法结合，具有说服力。

交叉对照试验：两组受试者在两个不同阶段交替成为对照组或试验组，接受

对照措施或试验性措施。它是随机对照试验的一种特殊形式。

析因设计，成组序贯设计等

c）病例数：

根据试验的类型、主要目标、试验设计、比较类型和统计学原理来确定。样本含量的确定与以下因素有关，即主要指标的性质（定量指标与定性指标）、临床上

认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、I型和Ⅱ型错误概率等，样本含量的

具体计算方法以及计算过程中所需的统计量的估计值应根据预试验或文献资料结果

计算，当根据统计公式估计的样本量低于《药物注册管理办法》中所要求的样本含

量时，以《药物注册管理办法》为准，确定样本含量的计算方法依据应在试验方案

中描述。

d）随机分组：随机纳入，减少偏倚干扰，排除分配误差，保证可比性。根据不同试验的要求，可采用随机数字表、计算机随机、配对随机、分层随机、区组随机等。

e）对照药选择

阳性对照：根据同类（同类药物，相同剂型、相同给药途径者）、公认、可比、

择优的原则选择已知有效药物作为阳性对照药；若选国外产品，应为已获准

我国审批进口者（合法性、科学性）。应考虑试验药与对照药在功能与主治上

有可比性。

安慰剂对照：安慰剂是一种模拟药物，其外观、大小、颜色、重量、剂型等

都与试验药物一致，但不含有试验药物的有效成分。设置安慰剂对照的目的

是在于克服研究者、受试者等由于心理性因素所形成的偏倚。安慰剂的使用

有一定适应范围，常用于轻症或功能性疾病患者；不用于急、重或器质性疾

病患者。

f）盲法的要求和设计：为排除来自研究者与受试者主观偏倚的影响。根据设盲程度分为双盲、单盲和非盲法试验。如条件许可，应采用双盲试验。

单盲法试验：受试者设盲，研究者不设盲，不能排除研究者主观偏倚的影响。

疗效考核有严格客观指标的某些疾病，可采用单盲法。

双盲法试验（Double Blind Trial Technique）：受试者、研究者、申办方、

数据管理人员、统计分析人员均不知治疗分配程序，即受试者所属组别。双

盲原则应始终贯彻于全试验过程，从随机表产生、编制盲底、药物编码、受

试者入组、研究记录和评价、监查、数据处理直至统计分析，均须保持盲态。

要求试验药与对照药形、色、香、味及用法等均完全一致。

规定盲底保存、破盲条件、时间和程序；并应明确系采用两次揭盲法或仅有

一次揭盲，发生紧急情况，必须了解该病例的试验用药以便抢救处置时可按

规定程序紧急揭盲，同时该编码病例亦中止试验。

5）病例数

根据试验的类型、主要目标、试验设计、比较类型和统计学原理来确定。样本含量的确定与以下因素有关，即主要指标的性质（定量指标与定性指标）、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、I型和Ⅱ型错误概率等，样本含量的具体计算方法以及计算过程中所需的统计量的估计值应根据预试验或文献资料结果计算，当根据统计公式估计的样本量低于《药物注册管理办法》中所要求的样本含量时，以《药物注册管理办法》为准，确定样本含量的计算方法依据应在试验方案中描述。

6）病例选择

a）诊断标准

公认的，疾病现行最新的诊断标准，并排除其类似的疾病。

b）病情程度分级标准

国际上或国内公认、接受的标准，权威机构颁布实施、或全国性学术会议制定的标准确立，其标准原则上应公认、先进、可行。

c）体征量化分级标准

依据国际上或国内公认的或学术会议制定的标准确立。

d）纳入病例标准

列出参加入选本次临床试验合格受试者的标准，包括疾病的诊断标准（尽可

能有定量的检测和检验指标的上下限）；

其它相关的标准，如年龄、性别等；

签署知情同意书亦应作为入选的标准。

e）排除标准

影响研究药物疗效和安全性评估的情况，如与入选标准相反的其它治疗、合并疾病和妊娠、哺乳期等；容易造成失访的情况，如受试者工作环境变动等；试验对象不应同时参加超过一个临床试验。

f）退出试验病例标准：从研究者和受试者两方面考虑。

受试者自行退出试验；

因不良事件尤其是严重不良反应，主要研究者、伦理委员会、申办方、国家

或药监局主管部门要求中止临床研究；

因严重不良事件受试者因紧急抢救需紧急揭盲者；

研究违背试验方案，不符合试验入选标准而入组进行试验；应退出试验研究

而继续进行试验者；受试者合并禁用药而未给予相应处理和记录；试验药物

未随机发放、使用等；

受试者失访；

受试者撤回知情同意书；

其它原因需中止试验者。

g）病例的脱落与处理

在临床试验方案中应明确脱落的定义，同时对脱落病例尽可能的进行随访，

跟踪、记录与报告。

当病例脱落后，研究者应尽可能与受试者联系，询问理由，记录最后一次服

药时间，完成所有评价项目。

因过敏反应、不良事件、治疗无效而退出试验者，研究者应根据实际情况妥

善治疗受试者，以保障受试者的权益。

h）剔除病例标准：严重违背试验方案，例如受试者入组后未服用任何药物、受试者服用了违禁药物、用药依从差、违反了纳入/排除病例标准等。

7）试验药物

a）试验用药物：叙述试验药物、对照药物（含安慰剂）、导入期药物（如有）的药物名、剂量规格、剂型、生产单位和批号。

b）药物的包装：附有标签，内容包括药物的编号、药物的名称、数量、服法、贮存条件、包装规格，并注明“仅供临床研究用”和药物的生产单位和供应单位。

c）服药方法

导入期的处理：根据试验方案的要求，进行导入期，导入期观察的长短决定

于试验的目的、试验的药物和适应病证。

给药途径、剂量、给药次数、疗程及给药时间。

d）禁用药物和慎用药物：对试验研究过程中禁用药物和慎用药物做出明确规定，但对于危重受试者，应规定明确的退出条件，妥善安排受试者。

e）合并用药：对试验研究过程中允许使用的药物亦做出相应规定，尤其是在试验研究过程中出现相应的急性症状和体征的处理。

f）合并用药的记录：临床试验过程中的合并用药，应给予相应的分析和记录，尤其是在出现不良事件时的合并用药情况，应给予及时记录和报告。

8）观察项目

a）一般体检项目：包括生命体征，人口学、家族史，既往史、合并疾病与治疗史、现用药史与试验研究相关的症状和体征等。

b）诊断性指标。

c）疗效性观察

主要指标针对试验研究的主要目的设置的主要观察指标，一般情况下主要指

标应是唯一的，且与药物的功能主治相关联的有效性变量。

次要指标：为了更加准确地描述药物的性质和作用特点，必要时对次要指标

做出规定，可以起到对主要指标进行说明和支持作用。

d）安全性观察：对一般指征进行系统观察，同时对研究过程中的预期或非预期的不良反应进行观察。

e）观察时点：包括基线点、访视点、试验终点、随访终点。

f）保证受试者依从性措施：

在试验方案入选标准中可以列出一些有助于提高依从性的条件：如要求能够

按照方案服药或能够吞服片剂的受试者，才能进入试验。

安慰剂导入期：排除依从性比较低的受试者。

服药记录：研究者通常会记录每个受试者试验药物的发药量和发药日期，以

及这些试验药物的回收数量和日期。要求受试者每次回访时都要将未用完的

药物带回，研究者则对这些归还的药物进行清点和记录。

受试者日志卡：受试者按照要求记录每日服药情况。

受试者教育：对禁用药物以及特殊用法用量充分告知受试者。

特定标签标记：试验药物的标签在药盒上标明服用的时间及方法。

试验药物的包装：最好按照每次回访所需的量分发药物，而不是一次性将整

个治疗期所需药物全部在一个包装内交给受试者，一旦药物意外丢失，就会

在很大程度上影响依从性。

9）试验药物管理

a)发放：数目核对，漏用的药品数目和原因在药物使用记录表进行。

b)试验用药品由专人负责，专柜保管。

c)分发：药物分发使用情况进行记录并保证药物的贮存和分配。

d)应用后的包装盒一律要全部回收，试验终止后，所有未用药物均应归还申办单位。10）不良事件的记录与报告

a)不良事件、严重不良事件、不良反应定义，观察、记录与报告。

对试验研究期间出现的不良事件，应将其症状、体征、程度、出现时间、持

续时间、处理措施、治疗反应等详尽记录，评价其与试验药物的因果关系。

研究者应对所发生的不良事件给予跟踪处理、随访和记录，并对产生不良事

件的原因和与试验药物因果关系进行评估分析，对于严重不良事件，应于24

小时内报告国家食品药物监督管理局（CFDA）、申办者和各研究中心。

b)应急信件的拆阅与报告

受试者发生严重不良事件时，需立即查明所需药物的种类，由研究单位的主

要研究者向中心负责人报告后拆阅，即紧急揭盲，一旦揭盲，该受试者将被

中止试验，并做脱落病例处理。

c)不良事件的跟踪、随访、记录和报告

11）依从性评价

必须对病人的用药记录进行检查，未用完的药物必须归还并清点。任何一次用药的疏漏及其原因必须记录下来。

12）中止标准

a)出现患者不能耐受的不良事件。

b)严重或持续违背研究方案者，例如试验中使用了禁用药物。

c)治疗期间出现其他疾病，伴随疾病的治疗会干扰本药的临床观察者。

d)中止用药时应对患者进行全面的检查，并将中止用药者的原因、患者的相关检查结

果及停药后的情况如实记录于临床观察表中。

13）研究终止

申办者与研究者均保留在任何时间终止研究的权利。在终止研究时，双方确保必须对受试者的利益充分考虑。

14）疗效和安全性评定标准

a）有效性评价

综合疗效评定：药物临床试验和药物大样本循证医学研究中常用的评定指标，

除规范、已被证明、科学和客观的综合评定指标外，一般不提倡使用综合疗

效评定，尤其是一些组合指标的疗效评定方法。

症状或体征疗效评定：针对主要研究目的和次要目的的指标的观察和评定，

更能客观的反映药物的性质和作用特点。

b）安全性评价标准：一般采用5级评定标准执行，肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关。

15）不良事件的记录与报告

a）不良事件、严重不良事件、不良反应定义，观察、记录与报告。

对试验研究期间出现的不良事件，应将其症状、体征、程度、出现时间、持

续时间、处理措施、治疗反应等详尽记录，评价其与试验药物的因果关系。

研究者应对所发生的不良事件给予跟踪处理、随访和记录，并对产生不良事

件的原因和与试验药物因果关系进行评估分析，对于严重不良事件，应于24

小时内报告国家食品药物监督管理局（CFDA）、申办者和各研究中心。

b）应急信件的拆阅与报告

受试者发生严重不良事件时，需立即查明所用药物的种类，由研究单位的主

要研究者向中心负责人报告后拆阅，即紧急揭盲，一旦揭盲，该受试者将被

中止试验，并做脱落病例处理。

c）不良事件的跟踪、随访、记录和报告

在试验结束或受试者提前退出时没有解决的不良事件及严重不良事件（包括

实验室检查异常）的跟踪、随访、记录和报告。

在试验结束后保障受试者的安全和权益，应该给予受试者必要的合理的医疗

措施。

16）记录保存

a)试验结束，确定数据归档保存条件、方式。

b)在试验结束、中止后的五年之内研究者必须保存参与试验的病人所有记录，受试者

的编码、随机数字表及CRF表格等。

17）统计分析

a）统计计划书：统计室承担统计分析任务，并参与从试验设计、实施至分析总结的全过程。

b）开盲方法与人员

c）分析数据集的选择

安全性评价数据集：随机化后至少服用过一次试验药物的且至少有一次安全

性评价的受试者，均应进行安全性评价。

符合方案数据集的分析：采用PP分析即符合方案集分析，对能够按照方案完

成规定所有要求的病例资料进行统计分析，即符合试验方案（用药依从性在

80～120％之间），试验期间未服用过禁用药物，数据完整的受试者，该分析

方法对违反试验方案的病例，如依从性差、失访或使用了禁用药物的病例，

则不予列入，但在不良反应发生率计算时应包括在内。

意向性分析：主要疗效指标的最终评价同时进行ITT分析即意向性分析，对

经随机入组的全部病例进行统计分析，未能完成全部临床试验观察的病例资

料，将最后一次观察结果结转到试验最终，各组在终点时评价疗效的受试者

数与试验开始时保持一致。

d）数据统计方法

18）数据管理

a）研究者数据的采集、录入和报告

全部病例均按本方案规定，认真填写，所有项目均需填写，不得空项和漏项。

对化验结果治疗前正常而治疗后异常而不能以病情恶化解释的检验项目数

据，须加以核实、复检，复检后仍不正常的项目，填写不良事件表，并随访

至正常。

b）监查员对数据记录的监查

c）数据库建立及数据录入：对数据录入人员培训后进行数据录入，采用双份录入法，由两人独立完成。

d）数据的比较与检查。

e）数据的锁定：统计分析前的盲态审核，由研究者、生物统计学家和申办者共同进一步讨论和确认试验方案中的主要内容和统计分析计划书，盲态审核经确认后进行锁

定数据，统计分析计划书同时锁定。

19）临床试验的质量控制与质量保证

a)试验过程中，申办者定期对中心进行现场监查询问，以保证研究方案的所有内容都

得到严格遵守和填写试验资料的正确。

b)参加试验人员必须经过统一培训，统一记录方式与判断标准。

c)整个临床试验过程均应在严格的盲态下进行。

d)研究者应按病例报告表填写要求，如实、详细、认真记录CRF中各项内容，以确保

病例报告表内容真实、可靠。

e)实验室检查的异常判断标准，以检查单位的正常参考范围为准。

f)临床试验中所有观察结果和发现都应加以核实，以保证数据的可靠，确保临床试验

中各项结论来源于原始数据。在临床试验和数据处理阶段均有相应的数据管理措

施。

g)针对可能发生的脱落，积极采取措施，控制病例脱落率在20%以内。

20）试验相关伦理学

a)临床试验开始前，试验方案及其它相关文件经伦理委员会审批；

b)临床试验开始前，受试者经知情同意过程获得知情同意书；

c)临床试验过程中出现任何不良事件均可得到有效的处理和随访，并向伦理委员会报

告；

d)保障受试者在试验研究过程中得到有效的治疗，尤其是危重受试者；

e)随访未缓解的不良事件。

21）试验结束后的随访和医疗措施

研究完成/提前终止之后，应对相关不良事件进行随访，如第15）条之C）中所述。

22）各方承担的职责及其他有关规定

申办者、研究者、研究负责单位、参加研究单位均须切实按照《药物临床试验质量管理规范》及本方案的规定，承担相应的职责。

23）临床试验任务的分配，预期进度

a)根据统计学计算出试验研究所需的样本量，根据样本量的大小和研究中心的数量分

配试验研究任务，并随机分配其中心随机号码和试验任务随机号码。

b)根据试验研究任务量的大小、试验研究中心的数目、本研究涉及病种的发病率和季

节性分布和试验研究疗程的长短等，初步确定试验研究进度。并对试验研究的准备

工作、试验研究的启动、试验研究的过程管理和协调会等做出相应的安排。

24）参考文献

25）附件

四、参考资料

1 《药物临床试验质量管理规范》

2 《赫尔辛基宣言》

3 《中华人民共和国药品管理法》

4 《新药（西药）临床研究指导原则》