新药临床试验方案设计
药物临床试验方案设计
药物临床试验方案设计药物临床试验是新药研发过程中至关重要的一环，其设计合理与否直接影响着试验结果的可靠性和药物的临床应用。
因此，药物临床试验方案的设计是至关重要的。
在进行药物临床试验方案设计时，需要考虑以下几个方面：一、研究目的和科学问题。
研究目的是药物临床试验方案设计的出发点，是确定试验的目标和预期结果。
在制定研究目的时，需要明确研究的科学问题，包括药物的安全性、有效性、剂量反应关系等。
科学问题的明确定义有助于确定试验的主要观察指标和次要观察指标，从而为试验设计提供科学依据。
二、试验设计。
试验设计是药物临床试验方案设计的核心内容，包括试验类型、试验分组、试验方案、试验周期等。
在试验设计时，需要根据研究目的和科学问题选择合适的试验类型，如随机对照试验、交叉试验、开放试验等。
同时，还需要确定试验分组的设置，包括对照组、干预组、安慰剂组等。
试验方案的设计需要考虑到试验的可行性、科学性和伦理性，合理安排试验周期和观察时间，以确保试验结果的可靠性。
三、样本容量和招募计划。
样本容量的确定是药物临床试验方案设计中的关键步骤，直接影响试验结果的统计学意义和临床应用的可靠性。
在确定样本容量时，需要考虑试验的主要观察指标、预期效应大小、显著性水平、统计功效等因素，合理选择统计方法进行样本容量计算。
同时，还需要制定合理的招募计划，确保在规定的时间内完成样本的招募和入组。
四、试验执行和数据管理。
试验执行和数据管理是药物临床试验方案设计的重要环节，包括试验的实施流程、质量控制、不良事件监测和数据收集等。
在试验执行时，需要建立严格的质量管理体系，确保试验的严谨性和可控性。
数据管理需要建立完善的数据收集和管理系统，确保数据的准确性和完整性。
综上所述，药物临床试验方案设计是药物研发过程中不可或缺的一部分，合理的试验方案设计有助于确保试验结果的可靠性和药物的临床应用。
在进行药物临床试验方案设计时，需要充分考虑研究目的和科学问题，合理设计试验类型和分组，确定合理的样本容量和招募计划，建立严格的试验执行和数据管理体系，以确保试验的科学性和可靠性。
中药新药临床研究设计
药物外型无法一致的双盲试验
双模拟技术：即为试验药与对照药各准 备一种安慰剂，以达到试验组与对照组 在用药的外观与给药方法上的一致。这 一技术有时也会使用药计划较难实施， 以至影响受试者的依从性。
克敏能试验的双模拟
息斯敏组
A药：息斯敏 B药：克敏能样 安慰剂
克敏能组
A药： 克敏能 B药：息斯敏样 安慰剂
1、立题依据 2、药学研究：制剂工艺、质量标准、
稳定性。
3、药效毒理学研究 4、临床研究
中药、天然药物注册分类
1.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中 提取的有效成份及其制剂”是指国家药品标准中未收载的 从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份 及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。
患者告知页 患者签名页 1、方案编号、标题等 2、解释研究的目的和性质 3、有关研究药物的信息 不能暗示研究药物的绝对安全与有效性 不能答应用药结束后，继续提供药物 4、研究的大致受试总例数 5、预期周期 6、研究步骤：标准、检测、随访复诊、给药方案。 7、受试者可能的的受益 8、说明风险和不适：副作用 9、风险赔偿 10、退出责任 11、退出、终止研究的处理 12、资料的保密性 13、受试者补偿 14、副本
在新药临床试验中，设置安慰剂对照、采 用随机化分组和盲法原则，是避免和减少 主观倾向而造成试验偏差的重要手段。是 新药临床试验必须遵循的基本原则。
药物的人体试验不可避免地涉及伦理道德 问题。
一、如何设立对照组 安慰剂治疗是否道德 金标准（药物） 二、受试者知情同意
参加试验事先病人已被告知 目前都有何种有效的药物可以治疗他们的疾病；
临床试验方案范本
临床试验方案范本一、背景及研究目的近年来，随着医学科技的不断发展，临床试验在医学研究和治疗过程中扮演着重要角色。
本研究旨在探究新药对特定疾病的疗效以及其安全性，为进一步提高治疗效果和患者生活质量作出贡献。
二、研究设计1. 研究类型：本研究采用随机对照试验设计。
2. 研究对象：纳入符合特定疾病诊断标准的患者作为研究对象。
3. 实验组和对照组的划分：将符合纳入标准的患者随机分配至实验组和对照组。
4. 研究过程和时间安排：详细描述研究过程以及每个阶段的时间安排，包括访视、数据采集和样本收集等。
三、样本和数据采集1. 样本数量：根据统计学方法计算得出所需样本数量。
2. 样本来源：说明样本的来源途径和纳入标准。
3. 数据采集方法：详细描述数据的采集方式和采集工具。
4. 主要指标和次要指标：列出主要指标和次要指标，并详细说明测量方法。
四、实验方案和操作流程1. 实验药物/治疗方案：详细描述实验组所使用的药物或治疗方案的剂量、使用频率和疗程等。
2. 对照组处理：描述对照组所接受的治疗方案或药物的剂量和使用频率等。
3. 实验操作流程：在该部分描述实验过程中的操作流程，包括用药/治疗的方法、技术等。
五、数据分析和统计方法1. 数据分析计划：具体描述对收集到的数据进行的分析内容和方法。
2. 统计学方法：介绍所使用的统计学方法及其理论依据。
六、伦理和安全问题1. 伦理考虑：说明本研究已经获得伦理委员会的批准，并确保研究过程中将保护受试者的权益和安全。
2. 安全监测：详细描述本研究将采取的安全监测措施，以确保患者在实验过程中的安全性。
七、预期结果介绍预期的研究结果，包括对新药的疗效评估、安全性评估以及对特定疾病治疗的改善程度等。
八、项目管理和经费预算描述项目管理的流程和经费预算的使用计划，确保项目按时、高质量地完成。
九、参考文献列举参考文献列表，按照相关规范进行引用。
结语：本研究方案旨在明确研究的背景及研究目的，详细描述了研究设计、样本和数据采集、实验方案和操作流程、数据分析和统计方法、伦理和安全问题、预期结果、项目管理和经费预算等内容。
新药II期临床试验设计思路
新药II期临^试验设^计思路1序言在I期临床试验明确了药物人体耐受性、安全性、药代动力学特点和推荐的PR2D (Recommended Phase II Dose)，即可以开始启动II 期临床试验。
II期临床试验又称为探索性临床试验，是新药首次在患者身上进行、以探索有效性为目的临床试验。
由于新药临床研究费用高昂、周期较长，作为承上启下的II期临床试验设计至关重要。
申办者希望通过II期临床试验，能尽快发现很有前景的新药而不至于过早终止研究，同时又希望能尽早终止无效新药的进一步试验。
2 II期临床试验全景1I期试验侧重于新药安全性和药代动力学，而II期试验重点则转移到药效学上。
II期临床试验主要目标是初步考察新药能否在目标患者人群中建立药效学相对比较一致、药物的毒性可以接受的水平。
2.1 是什么(Who)II期临床试验主要用于评价新药在目标患者上的初步有效性和安全性。
2.2 为什么皿卜丫）II期临床试验目的与研究药物有效性有关，其寻求回答的问题包括：①药物在I期临床确证的安全剂量范围内对某一特定适应症的有效性如何？②患者短期的新药不良反应和风险是什么？2.3 做什么皿卜分助II期临床试验包括：①确定新药作用于目标患者的最大和最小有效剂量范围，为III期临床试验剂量提供参考；②新药产生疗效的血药浓度与药效学参数的关系，即药代动力学和药效学关系。
根据目的不同，II 期临床有时又分为IIa期和IIb期。
2.4 怎么做日。
亚）试验顺序：一般按照IIa期、IIb期序贯实施;设计原理：II期作为探索性试验，可以采用多种设计方法，如同期对照、自身对照、开放试验、三臂试验（阳性药、安慰剂、试验药）、剂量-效应关系等的研究；受试者：目标适应症患者样本量:几十到数百人判断终点：客观缓解率等接下来以肿瘤新药的II期临床为例，介绍常见II期临床试验设计。
3肿瘤新药的II期临床设计口期临床试验设计方法根据有无对照组设置，分为单臂试验和随机对照试验。
新药II期临床试验设计思路
新药II期临床试验设计思路1 序言在I期临床试验明确了药物人体耐受性、安全性、药代动力学特点和推荐的PR2D (Recommended Phase II Dose)，即可以开始启动II 期临床试验。
II期临床试验又称为探索性临床试验，是新药首次在患者身上进行、以探索有效性为目的临床试验。
由于新药临床研究费用高昂、周期较长，作为承上启下的II期临床试验设计至关重要。
申办者希望通过II期临床试验，能尽快发现很有前景的新药而不至于过早终止研究，同时又希望能尽早终止无效新药的进一步试验。
2 II期临床试验全景图I期试验侧重于新药安全性和药代动力学，而II期试验重点则转移到药效学上。
II期临床试验主要目标是初步考察新药能否在目标患者人群中建立药效学相对比较一致、药物的毒性可以接受的水平。
2.1 是什么(Who)II期临床试验主要用于评价新药在目标患者上的初步有效性和安全性。
2.2 为什么(Why)II期临床试验目的与研究药物有效性有关，其寻求回答的问题包括：①药物在I期临床确证的安全剂量范围内对某一特定适应症的有效性如何？②患者短期的新药不良反应和风险是什么？2.3 做什么(What)II期临床试验包括：①确定新药作用于目标患者的最大和最小有效剂量范围，为III期临床试验剂量提供参考；②新药产生疗效的血药浓度与药效学参数的关系，即药代动力学和药效学关系。
根据目的不同，II 期临床有时又分为IIa期和IIb期。
2.4 怎么做(How)试验顺序：一般按照IIa期、IIb期序贯实施；设计原理：II期作为探索性试验，可以采用多种设计方法，如同期对照、自身对照、开放试验、三臂试验(阳性药、安慰剂、试验药)、剂量-效应关系等的研究；受试者：目标适应症患者样本量：几十到数百人判断终点：客观缓解率等接下来以肿瘤新药的II期临床为例，介绍常见II期临床试验设计。
3 肿瘤新药的II期临床设计Ⅱ期临床试验设计方法根据有无对照组设置，分为单臂试验和随机对照试验。
新药临床方案设计 对照组
新药临床方案设计对照组1. 引言临床试验是新药研发的重要环节，其中对照组设计是评估新药疗效和安全性的关键步骤。
对照组的设计合理与否直接影响着临床试验结果的可信度和科学性。
本文将介绍新药临床方案设计中对照组设计的重要性及其常见的设计方法和考虑因素。
2. 对照组的重要性对照组在临床试验中起到了至关重要的作用。
其主要目的是与接受新药治疗的实验组进行对比，评估新药的疗效和安全性。
以下是对照组设计的主要优点：2.1 降低偏倚对照组设计可以减少由于个体差异、时间效应、随机误差等原因引起的偏倚。
通过比较对照组和实验组的差异，可以更准确地评估新药的疗效。
2.2 验证效果对照组设计可以验证新药的疗效是否真实存在。
通过与常规治疗或安慰剂进行对比，可以确定新药的疗效是否优于既有治疗方法。
2.3 评估安全性对照组设计还可以评估新药的安全性。
通过对照组的对比，可以及时发现新药可能存在的副作用和不良反应。
3. 对照组设计方法对照组的设计方法多种多样，根据不同的实验目标和研究内容选择合适的设计方法非常重要。
以下是常见的对照组设计方法：3.1 随机对照试验随机对照试验是最常见也是最可靠的对照组设计方法之一。
通过随机分组将患者分为实验组和对照组，以减少人为干预和偏倚的可能性。
随机对照试验能够更准确地评估新药的疗效和安全性。
3.2 单盲对照试验单盲对照试验是一种让患者不知道自己属于实验组还是对照组的设计方法。
这样可以减少患者因为心理因素或期望效应而产生的影响。
研究人员知道组别信息，但患者不知道。
3.3 双盲对照试验双盲对照试验不仅让患者不知道自己属于实验组还是对照组，同时也让研究人员不知道组别信息。
这样可以减少研究人员主观因素对结果的影响，增加结果的客观性。
4. 对照组设计的考虑因素在制定新药临床方案时，对照组设计的考虑因素应该尽可能全面和科学。
以下是一些常见的考虑因素：4.1 疾病特点对照组的选择应该考虑疾病的特点。
如果该疾病没有明确的常规治疗方法，可以采用安慰剂对照组设计；如果存在已有治疗方法，可以选择常规治疗对照组设计。
新药临床试验方案设计
解放军总医院军医进修学院 医学统计教研室 姚晨
郑筱萸主编 《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》
（试行） 北京.中国医药科技出版社 2002.5 第一版.
“化学药品和生物制品临床试验的生物统计学 指导原则” （P85-P97）
一、前言
1. 新药临床试验必须遵守《中华人民共和国药品管理 法》、《药品注册管理办法》、《药品质量临床试 验管理规范》（GCP）、 《药品临床研究的若干规
观察指标----全局评价变量
将客观指标和研究者对病人的病情及其改变总的印象综 合起来所设定的指标称为全局评价变量(global assessment variable)，它通常是有序分类指标。全局评价变量在最后判 定(如分属不同等级)时往往含有一定的主观成份。如必须通 过全局评价变量确认疗效或安全性时，在试验方案中一定要 明确规定判断等级的方法，并提供依据和理由。全局评价变 量中的客观指标一般应该同时单独作为主要变量进行分析。
随机数重新产生。申办者应根据生物统计学专业人员产生的随机
表对试验用药品进行编码，经过编码后的药品已达到了处理的随
机分配要求，研究者应严格按照试验用药品编号的先后顺序入组，
不得随意变动。否则会破坏随机化效果。
偏倚的控制------盲法（1）
盲法(blind method)是为了控制在临床试 验的过程中以及对结果进行解释时产生有意或 无意的偏倚，这些偏倚可能来自于对治疗的了 解而对筛选和安排受试者、照顾受试者、受试 者对治疗的态度、对终点(end point)的评价、 对脱落(drop out)的处理，在分析中剔除数据 等等的影响。
随机化(randomization)是使临床试验中的受试者 有同等的机会被分配到试验组或对照组中，而不受研 究者主观意愿的影响，可以使各处理组的各种影响因 素，不论是已知或未知的，分布趋于相似。随机化包 括分组随机和试验顺序随机，与盲法合用，随机化有 助于避免在受试者的选择和分组时因处理分配可预测 性而导致的可能偏倚。
医药研发新药临床试验设计与实施指南
医药研发新药临床试验设计与实施指南新药研发是医药行业的核心工作之一，而临床试验作为新药研发的最后一道关口，其设计与实施的质量直接影响到新药的疗效和安全性。
本指南旨在为医药研发机构和临床试验团队提供一些基本原则和指导，以确保临床试验的科学性、可行性和可靠性。
一、临床试验设计1. 确定试验目标：在设计新药临床试验之前，首先需要明确试验的目标和研究问题。
根据新药的特点和治疗需求，确定试验是否为治疗性试验、预防性试验或者其他类型的试验。
2. 确定试验类型：根据新药的特点、试验目标和实施条件，选择适合的试验类型，包括但不限于随机对照试验、非随机试验、单盲试验或双盲试验等。
3. 制定试验方案：根据试验目标和类型，制定临床试验方案，包括试验设计、样本大小估计、入选和排除标准、分组方法、随访时间和数据收集等相关内容。
二、临床试验实施1. 选取试验中心：根据试验目标和样本需求，选择合适的试验中心进行临床试验。
确保试验中心具备相关的研究经验、设施和人员配备，并符合试验的伦理要求和法规规定。
2. 招募研究对象：根据试验方案和入选标准，制定招募计划并进行研究对象的招募工作。
注意保护研究对象的权益，确保知情同意和随机分配的完整性。
3. 试验过程管理：对试验过程进行严格管理，包括试验药物的配送和管理、随访和数据收集的实施、试验安全监测的进行等。
确保试验过程的一致性、合规性和准确性。
4. 数据分析和结果解读：试验结束后，对收集到的数据进行统计分析，并进行结果的解读和评估。
确保数据的质量和可靠性，对试验结果的解释提供科学依据。
三、质量控制与监督1. 严格遵守伦理规范：在临床试验过程中，必须严格遵守伦理规范和法规要求，确保研究对象的知情同意和隐私保护，以及试验过程中的风险和利益的评估和平衡。
2. 建立质量管理体系：建立科学合理的质量管理体系，包括试验设计和实施的文件管理、试验药物的质量控制、数据管理和分析的程序和标准等。
通过有效的内部审核和外部审查，强化试验质量的控制和监督。
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在优效性检验中，一般以ITT集是主要分析集。 在非劣效研究中，PP集可能产生偏倚。 ITT与PP结论一致时，结果更好。
受试者重复入组问题
同一病人先后两次入组，间隔时间大于方案 规定的不宜参加临床试验的时间，尽管不违 反方案，可不可入组。
（绝对药效），因此存在缺陷。 既能分析量效关系，又有阳性对照和安慰剂对照是
理想的设计，但需要足够例数，有时难以实施。
阳性对照药选择原则
阳性药的选择原则应是“公认有效，类同可比” “类同可比”较“同类可比”更有可操作性，尤其
是中药临床试验。 公认有效应指公认有效的药物、公认有效的剂量、
公认有效的疗程。 公认有效的剂量是指在关因素
职业与药物耐受性相关，体力劳动者耐受性 好
职业不宜过多划分，不要重叠 男性耐受性常比女性好 病重者耐受性比病轻者好 儿童较复杂
保守估计原则
新药结论强调有较高把握，常作保守估计。 疗效性分析，有效和无效难以确定时，以无
效统计 安全性分析，可疑的不良事件，可算作不良
探索性试验
试验目的很重要，如写成探索性研究，可增加试验 的灵活性，探索内容包括：有效性、安全性、剂量 大小、疗程长短、适应症。
II期常作探索性试验，如III期的低剂量已知为有效剂 量，也可作进一步剂量探索，因例数多，有优势。
可变剂量设计在探索性试验中具有重要意义。虽然 ICH E9未提及，但ICH的其他章节，多次提到可变 剂量设计，不完全等同于“平行组设计” ，如多处 提及forced titration, optional titration。
反应
两种类型的三组平行设计
三组平行，一个对照，两个试验药，属高效 设计。
三组平行，一个对照，试验药两个剂量，与 以上不完全相同。因为后者两个剂量可合并 分析不良反应发生率和有效率。
评分指标变化值问题
中医证候评分极为常见 评分指标数据，数据同乘、同除以同一数，均数和
标准差也同样变化，统计结果不变。 同加同减相同数字，均数相应增加，标准差不变，
新药临床试验方案设计中的若干问题
郑青山 中国临床药理学与治疗学杂 志社 安徽省药物临床评价中心
无对照组设计
I，IV期临床试验常采用 探索性试验阶段也可采用，确证性试验一般不用 适应证尚不明确时，如抗肿瘤药 不设对照组，仅设2-3个剂量组，分析量效关系 因无已知标准参照，故不能确定有效到何种程度
等效性分析，不宜用非劣性和优效性试验， 否则说明理由。 非劣性试验与对照组的低侧比较，不管高侧， 有可能优于对照组，而仿制药优于被仿药需 说明原因。
非劣性试验中的对照药选择
非劣性试验因样本量较小，故最为常见。 非劣效标准不宜事后确定。多数情况为阳性
对照药的15%。 对照组有效率很低时，常不宜用非劣性试验，
例），改变入选标准、排除标准等。 只做II期，不做III试验者，为防预先估算的例
数不够，可预选多设一些药物号，在期中分 析后，确定是否使用（即增加例数）。 方案中事先规定可修改的内容
PP和ITT分析结论
PP分析的疗效不总是好于ITT分析，例如，如有几 个疗效很好者因故脱落，就有可能ITT好于PP分析。 因此，可事先定义因治愈而中途退出的病例归为合 格病例。
否则试验药疗效极低时也可通过检验。
药效指标的合理性等级划分
又称有序分类指标 目前的新药试验例数，药效等级划分用4级最为适当：
– 痊愈（临控），显效，进步，无效 – 总有效率=（痊愈+显效）/观察数 – 等级过少不利比出差异，等级过多统计效率下降。
等级之下再划等级，如病情“轻、中、重”下现分 析“痊愈、显效、进步、无效”，每个等级例数过 少，统计效率下降。
量范围内确定。注意说明书和教科书剂量不一致时 的选择。
几种临床优效性试验
试验药低剂量和高剂量比较 安慰剂与试验药比较 基础治疗+安慰剂 与 基础治疗+试验药比较 以上试验的优效标准不同，例数估算不同 基础治疗不应达到标准治疗的效果，应有试
验药发挥药效的空间。
仿制药与被仿药作对照的设计
如剂型相同，原则上应作等效性试验 如仿制药与被仿药剂型不同，原则上应该用
统计结果不变。但是，中医证侯打分，治疗前常有0， 同加上1，以算变化值（无必要）可以，但算变化率 不可。 合理的评分应能体现敏感性、特异性、定量化要求 （不作为半定量数据） 合理的评分可同时作计量、计数和等级分析
两种期中分析
期中分析，有揭盲和不揭盲之分。 不揭盲时，可调整病例分配（成段转移病
剔除病例与试验质量
如试验已做到目标例数，不宜宣布试验结束， 也不宜将余下病例作为删除病例处理。一是 不符合方案，二是常冒风险，不能保证已入 组的病人全部为合格病例。此时导致剔除远 远大于脱落。
终止试验的病例中，脱落病例应大于剔除病 例，剔除病例过多说明试验质量控制有问题。
抢救药物的试验设计
特殊的急救药物可不设盲 如设盲，但紧急破盲程序应简单，不能耽误
抢救，且事先确定应急方案。 急救类药物，重在挽救生命，用药前可不考
虑肝肾功能等。 抗恶性肿瘤的药物，有时重在考虑疗效，不
临床试验中重复原则指的是合理的病例数， 即在规定的人群中考察其有效性和安全性。 重复入组者客观上减小了这种人群数，故第 二次入组者作为剔除病例处理。
单个中心病例整体剔除/调整
多中心试验中，如有一中心，既违反盲法 （嗅药取药）、又违反随机和多中心原则 （改变对归照药剂量），可剔除整个中心的 病例，或作为开放组处理，结果供参考。
无明显原因出现某一中心试验药与对照药疗 效与其他中心相反时，且差异有临床意义， 可根据情况，确定是否整体剔除。
某中心无法和其他中心同步进行试验时，应 及时替补研究单位，或分配至其他中心。
例数估算与步进法分析
例数估算时，不能仅估算试验药例数，对照 药例数也应符合统计学要求。
非劣性试验例数较少，常被采用。实际分析 时，可允许对同一试验数据同时进行非劣性、 等效性、优效性分析。但需事先确定非劣、 等效和优效标准。