一种度他雄胺合成新工艺
高新技术 ： Ｃｈｉｎａ Ｎｅｗ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ 一种度他雄胺合成新工艺 刘龙成 （重庆万利康制药有限公司，重庆垫江４０８３０２） 摘要：度他雄￥￣－（Ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ，Ａｖｏｄａｒｔ，ＣＡＳ＃：１６４６５６—２３—９），化学名为（５ ，１７１３）一Ｎ一［２，５－双（三氟甲基）苯基卜３一酮一４一氮杂一５ ０【一雄甾一 １一烯一１７１３一羧酰胺，属于５仅还原酶抑制剂，是目前第一种也是唯一能够同时抑制Ｉ型和Ⅱ型５ 还原酶的药物。本文以Ｄｒｒｄｆ３一酮一４一氮 杂一５ｄ一雄甾一１－烯一１７１３一羧酸，ＣＡＳ＃：１０４２３９—９７—６）为起始原料，经成盐、脱水与胺交换三步反应合成度他雄胺，总收率达９２％。纯度大 于９９．５％。产品结构经 Ｈ—ＮＭＲ、 Ｃ—ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ确认。本方法避免使用有害、有毒化学原料，工艺简便、收率高、质量好、成本低、三废 少，符合绿色化学合成要求，适合工业化规模生产。 关键词：度他雄胺，５ｄ一还原酶抑制剂，合成，新工艺减盐反应、脱水反应，胺交换反应，绿色化学合成 中图分类号：Ｕ４６１．１ 文献标识码：Ａ 引言 度他雄胺（Ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ，ＣＡＳ￣．１６４６５６－－２３— ９），化学名为ｆ５ｄ，１７１３）一Ｎ一 ，５一双（三氟甲基）苯 基ｌ一３一酮＿４一氮杂＿５ｄ一雄甾一１一烯－１７１３一羧酰胺， 是葛兰素史克（ＧＳＫ）公司研制，２００３年６月获 ＦＤＡ批准在美国上市的一种Ｉ型和Ⅱ型两种同 工形式甾体类５ａ一还原酶，一种能够将睾酮转化 成５ 一二氢睾酮的细胞内酶１的选择性抑制剂 ， 是一种新型治疗良性前列腺增生（ＢＰＨ）的药 物，可减少急性尿潴留和减少ＢＰＨ手术治疗。 较非那雄胺作用更迅速，效果更显著，因该药的 疗效确切、剂量小、副作用较低，因此受到患者 的广泛好评口。 ＳＯＣ１２
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ＣＡＳ １６４６５６．２３．ｇ ３一酮＿４一氮杂－５ ｏＩ一雄甾一１一烯－１７１３一羧酸 ｆｆ弋号：ＤＴ４，ＣＡＳ＃：１０４２３９—９７—６１是合成度他雄胺 的关键中间体，其合成工艺在我国已趋完善，其 合成的收率、质量均居世界前列，价廉易得。 由Ｄ＿ｒ４合成度他雄胺（代号：ＤＴＳ），据文献 报导，目前主要有以下几种方法： １．酰氯法：文 提供的是以甲苯或直接以吡啶 为溶剂，以氯化亚砜或草酰氯为酰氯化试剂，经 由Ｄ Ｉ 酰氯（ＩＩＩ）与２，５一双三氟甲基苯胺（２’５一 ｂｉｓ“ｒｍｕ０ｒｏｍｅ【ｈｖ”ａｎｉｌｉｎｅ，ＢＴＦＭＡ）反应制备 ＤＴＳ的方法。收率分别为４８％、８５％与８６％。 该方法是目前仍较好的合成方法，但本法 在合成过程中及后处理中产生的氯化氢废气在
ｎ一 ｒ ＿Ｌ一 、 ｒ丫丫 ０ ４Ｖ 工业生产中会严重腐蚀生产设备。 ２混合酸酐法：文献［６－８ｔ提供的是以乙腈为 溶剂，将ＤＴ４在ＤＢＵ催化下与特戊酰氯或甲磺 酰氯制成混合酸酐（ＩＶ或ｖ），再与ＢＴＦＭＡ反 应制备ＤＴＳ的方法。收率７０％。需要低温（一 ３Ｏ℃）与强的路易氏酸ＢＦ，乙醚溶剂催化反应。 能耗高，工业生产危险性大，产品纯化较困难， 不利于大规模生产。 ３新型中间体法：文献ｌ ９ｌ提供的是将ＤＴ４ 酰氯法与氨反应制成ＤＴ４＿酰胺（ＩＩ），将ＢＴＦＭＡ 重氮化置换为 一双三氟甲基碘代苯（ＶＩ），二 者以二甲苯为溶剂，以碳酸钾与铜粉催化，回流 反应５０－６０小时制备ＤＴＳ的方法。收率６０％。反 “÷。 ．． ｊ… 【Ｊ ｃ Ｌ’ ／、扣 、 ¨Ｈ ————１ Ｌ Ｌ）——— —．－－ 。 ，Ｌ１ ，』 ｔ’
Ｃｏ ｌⅡⅡ ＤｕＩ越ｈｄ如 ＣＡＳ １ ６４６５６ ２｛口 兰 一 ◇ ｔ ｜ 忡ｕ｜．ｄⅥ 图１．酰氯法合成度他雄胺 图２．混合酸酐法合成度他雄胺 图３．新型中间体法合成度他雄胺 值普遍偏大。 ３．２两种试验方法的比较 通过对大量试验结果的对比可知，直接决 剪试验较用三轴（ｕｕ）试验测得的抗剪强度普遍 偏大。这是由于直接快剪试验剪切面是固定的， 而剪切面积随剪切位移的增加而减小，剪切力 和剪应变分布都不均匀，且不能严格控制排水， 部分水分从剪切盒缝隙排出，使得含水率较大 的土样内摩擦角‘ｐ值偏大。而三轴（ｕｕ）试验剪 切面是不固定的，剪切面是试样抗剪能力最弱 的面，剪切力和剪应变分布均匀，且能严格控制 排水，试验结果更接近土的实际理论值，地质人 员使用此数据更安全。但是三轴（ｕｕ）试验操作 复杂，所需试样较多，而直剪试验仪器构造简 单，操作方便，且有大量的实践经验，所以这两 种试验方法目前都在被广泛使用。 ４工程对试验方法的要求 ４．１采用总应力进行稳定分析。当地基为粘 性土层且排水条件差时，宜采用饱和快剪试验 或三轴不固结不排水（ｕｕ）试验测定土的抗剪 强度；当地基为粘性土层薄而其上下土层透水 性较好或采取了排水措施时，宜采用饱和固结 快剪试验或三轴固结不排水（ｃｕ）试验测定土的 抗剪强度；当地基土层能自由排水，透水性能良 好，不容易产生孔隙水压力，宜采用慢剪试验或 三轴固结￣ｚｋ（ＤＵ）试验测定土的抗剪强度。 ４．２采用有效应力进行稳定分析时，对于粘 性土地基，应测定或估算孔隙水压力，以取得有 效应力强度。 ４－３对于无动力试验的粘性土和紧密砾砂 等非液化Ｉ生土的强度，宜采用三轴饱和固结不 排水（ｃｕ）试验测定土的总抗剪强度和有效应力 强度中的最小值作为标准值。 ５结语 在实际工作中，地基条件和加荷情况不一 定十分明确，而常规的直剪试验和三轴试验是 在理想化的室内试验条件下进行的，与实际工 程之间存在一定的差异，因此，地质人员在选用 指标前需要具体分析地基的各种条件，并结合 类似工程加以判断，提出能反映实际的剪切方 法和试验要求。 国标中对直剪试验做了一定的限制，即只 适用于渗透系数小、施工速度快的高塑性粘土。 但由于直剪试验简单、经济，目前对一些二级建 筑，或有经验的地区还在广泛使用。而从试验结 果表明三轴试验更能合理地反映土体的抗剪强 度。所以，对比较重要的工程应尽可能做三轴试 验。 参考文献 ［１】陈希哲．土力学地基基础（第三版）『Ｍ］．北京：清 华大学出版社，１９９７ 土工试验规程（ＳＬ－２３７—１９９９）［Ｓ］．北京：水利水 电出版社 『３］工程岩土学（第二版）唐大雄等修订［ＩⅥ］．北京： 地质出版社．１９９９．８．
中国新技术新产品 一１３一 ｆ 宣－（ 如 ～
０ Ｕｌｌ １ Ｕ．‘ｊ Ｃｈｉｎａ Ｎｅｗ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ 应时间长，能耗高，后处理复杂，不利于大规模 生产。 本文在参考国内外文献的基础上，利用 ＤＬ羧基的酸『生，与氨直接反应成ＤＴ４－铵盐（Ｉ）； 利用羧酸铵盐类易于脱水成酰胺的特眭，将所 得铵盐直接脱水成ＤＴ 一酰胺（ＩＩ）；再利用酰胺 催化下与ＢＴＦＭＡ进行胺交换反应成功制备了 度他雄胺（ＤＴ 。反啦 属性好，产品易于纯化， 一步反应总收率达９２％以卜，纯度达９９．５％以 卜。产品结构经１Ｈ—ＮＭＲ、１３Ｃ—ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ予 以确认。从根本上避免使用有害、有毒化学原 料，Ｔ艺简便、收率高、质量好、成本低、三废少， 符合绿色化学合成要求，适合Ｔ业化大规模生 产。 合成路线如下： 曩 。 ． ．． ！ ， Ｉ Ｊ ＮＩ Ｉ （
图４．度他雄胺合成新工艺 ２实验部分 ２．１试剂与仪器 ＤＴ４（ＣＡＳ＃：１ ０４２３９－９７— 重庆万利康制药 有限公司生产，ＨＰＬＣ纯度９９．５４％），２０％氨水，二 甲苯，乙腈，硫酸锆（ｚｒ（Ｓ０４）２・４Ｈ２０，ＣＡＳ：７４４６— ３ｌ一３），Ｎ，Ｎ一二甲氨基吡啶（ＤＭＡＰ），对甲苯磺 酸（ＰＴｓ・Ｈ２０），硫氰化钾 ｓｃ Ｎ），２，５一双＿二氟甲 基苯胺（ＢＴＦＭＡ，ＣＡＳ＃：３２８—９３—８），甲苯，盐酸， 片碱，无水乙醇，均为】．业品。 熔点仪（ＲＹ一１，毛细管法温度计未校正） ＨＰＩ Ｃ（Ａｇｉｌｅｎｔ １ ２００ Ｓｅｒｉｅｓ） ＮＭＲ（ＡＣＦ－３００，溶剂：（ Ｔ）（：ｌ３） ＩＲ ｉｃｏｌｅｔ ５６０Ｅ．Ｓ．ＰＦＩＴＲ，ＫＢｒ乐片） ＭＳ（ＶＧＺＡＢ—ＨＳ，测试条件：ＦＡＢ） ２－２合成路线 如图４所示． ２３ Ｉ与ＩＩ的合成（成盐反应、脱水反应） 于装配有蒸馏浓缩并配好尾气吸收装置的 洁净１ ０００ｍｌ反应瓶中，投入浓度为２０％的氨水 ６００ ｍｌ、搅拌下投入５０．００ｇ ＤＴ４，缓慢升温至 ８０％，保温至反应液由浑浊逐渐变得澄清时，标 志成盐反应完成，再继续升温浓缩至大量析出 并稠厚，冷却至６０℃以下，加入５００ｍｌ二甲苯， 改蒸馏浓缩装置为回流分水装置，升温至回流， 分水反应至馏出液澄清时，标志脱水反应完成， 再继续升温浓缩至大量析出并稠厚。降至室温， 过滤，用１ ００ｍｌ二甲苯分次洗净反应瓶再洗滤 饼，滤干，６０￣Ｃ真窄干燥至恒重，得白色Ⅱ结晶 物４９．６２ ｇ，收率９９５４％ｆ重量收率９９．２４％１， ＨＰＬＣ纯度９９．４５％ｆＨＰＬＣ归一法），不需精制， 直接投入胺交换反应。 ２４度他雄胺的合成 ２．４．１催化剂的制备 于２５０ ｍｌ清净干燥反应瓶中依次加入 ５０ｍｌ ２０％的氨水、ＤＭＡＰ ２０．Ｏｇ，ＰＴＳ ２０．０ｇ， ＫＳＣＮ ２５．０ｇ，常温下搅拌溶解完全，再于搅拌下 缓慢加入硫酸锆粉末５０．０ ｇ，搅拌成糊状，继而 一ｌ４一 中国新技术新产品 固化成块。捣碎，研细，６Ｏ℃真空干燥至匣重，密 封备用。 ２．４．２度他雄胺的合成（胺交换反应） 于有回流装置的洁净１０００ｍｌ反应瓶中，投 入乙腈６００ ｍｌ，纯化水４０ｍｌ，ＩＩ的白色结晶 ４Ｏ．０ｇ （１２６．４１ｒｅｔｏｏ１）。ＢＴＦＭＡ２５．０ｍｌ （１６３．２ ３ｍｍｏ１），搅拌升温至５０℃溶解完全得澄清透明 溶液，加入前述自制催化剂１２．０ｇ，搅拌悬浊，续 升温至回流反应１８小时，ＴＬＣ监控终点；反应 完成后，过滤除去催化剂，少量乙腈洗饼至净， 滤干，滤饼集中收集；滤液浓缩回收乙腈至稠 厚，降温至６０￣Ｃ以下，加入甲苯５００ｍｌ，用６Ｎ盐 酸１００ｍ１３次洗涤，纯水１００ｍ１２次洗涤，５％ ＮａＯＨ １００ｎｄ３次洗涤，最后用纯水１００ｍ１４次 洗涤至中性，分尽水层与絮状物，减压浓缩回收 甲苯至干，每次用３０ｍｌ无水乙醇浓缩带干两 次，再加入１００ｍｌ无水乙醇，升温溶解完全，搅拌 下降温至室温，析晶３小时；过滤，少量无水乙 醇分多次洗涤滤饼，滤干，８５℃真空干燥至恒重， 得白色度他雄胺结晶性粉末物６１．８５ ｇ，收率 ９２．５９％ｆ重量收率１５４．６３％），ＭＰ：２４６．４～２４８．２０ｃ ｆ文献 ：２４５－２４５５￣Ｃ），纯度９９．６１％阻ＰＬＣ归一 法）。 Ｈ—ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＣＤＣＤ ８：８．７８ ｓ．１Ｈ．一 ＣＯＮＨ－），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ａｒ｝Ｉ），７－５ｌ（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４６ ｆｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８１（ｄ，１Ｈ，＝ＣＨ－），５．８３（￣ｔ，１Ｈ，＝ ＣＨ一），５．８１（ｓ，１Ｈ，一ＣＯＮＨ一），３．３６（ｔ，１Ｈ，－ＣＨ＝）， ２．３９－２．３６（ｎ１，２Ｈ，一ＣＨ２一），２．１３～２．１２ ｍ，２Ｈ，一 ＣＨ２一），１．９２￣１．６２ ｍ，６Ｈ，３ Ｘ－ＣＨ２一），１．５２￣１．０６ （ｍ，８Ｈ，４ Ｘ—ＣＨ２一），０．９８（ｓ，３Ｈ，－ＣＨ￣），０．７９（ｓ，３Ｈ， ｃＨｇ； Ｃ ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）￣： １７１．４，１６６．８，１５０．８，１３６．４，１２６．８，１２３．１，１２０．５，５９． ６，５８４，５５．８，４７．５，４４．９，３９．４，３７．９，３５４，２９．４，２５．８， ２４．３，２３．７， ２１．２，１ ３．５，１２．０： ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖ（ｃｍ一１）：３４５０，３３９６【＞Ｎ—Ｈ）； ３２９０，３１９８， ，３１０２ 、．＝Ｃ一｝｛）；２９４０，２８７０（＞Ｃ—Ｈ，一Ｃ—Ｈ）； １６７３（＞Ｃ＝０，＞Ｃ＝Ｃ＜）；１５９４，１５３４，１４６８，ｌ４３２ ｆＡｒｎ）；１ ３８６，１３６７，１３１９，１２６２，１２３９， １ １７６，１ １４３ １０８７，１０３９（＞Ｃ－ｂ ，Ｃ—Ｃ１． ＥＳＩ－ＭＳ Ｉ 吲：ｆ＋Ｎ－ｄｌ ５５１．１ ｌ（１Ｏ０） ３结果与讨论 Ｉ与ＩＩ的合成中，我们避免了文献【９１的 非水体系的酰氯法，而是采用了氨水与１）Ｔ４直 接成盐溶于反应体系的含水体系的合成方法， 降低了对设备的腐蚀程度，也大大简化了操作 程序，同时降低了能耗，提高了产品的纯度与收 率，所得产品几乎以理论收率得到无需纯化的 化合物ＩＩ，可直接投入下步反应。 成盐反应与脱水反应过程中除了有尾气氨 放出外，几乎没有废水与废渣排放；发生的尾气 为纯净的氨，通过吸收，可以重复利用；脱水反 应所用的二甲苯在反应过程中几乎无损耗而循 环利用。此举既可降低对环境的影响，又可进… 步降低生产成本。 ２．２在ＩＩ合成度他雄胺的反应中，我们对 催化剂的制备与用量进行了大量的探索工作， 终于摸索得到一种催化效果好、用量省、价格便 宜、制取简便、后处理方便（只需过滤即可实现 分离）、可重复套用的催化剂。通过摸索发现，当 催化剂用量为底物质量的３Ｏ％时催化胺交换反 应的效果最好，几乎生成理论量的度他雄胺。此 举既节省了辅料成本，更重要的是产物纯度高， 高新技术 精制简单方便，提高了工效，降低了操作难度， 更便于工业规模生产。 反应及后处理过程中均避免了使用有害、 有毒化学原料，无废气与废渣产生，废水中含有 的少量盐类可直接排放。 ４结论 以ＤＴ４为起始原料，经成盐、脱水与胺交 换二步反应合成度他雄胺，反应中避免使用对 环境敏感的氯化亚砜、草酰氯、特戊酰氯或甲磺 酰氯；也无需使用昂贵的特种催化剂如ＤＢＵ与 铜粉等；避免使用有害、有毒化学原料，产品收 率好，纯度高，易精制，操作简便，成本低，三废 少，符合绿色化学合成要求，为实现度他雄胺的 高收率高纯度绿色化大规模清洁生产奠定了良 好的工业化基础。 参考文献 【１］Ｆｒｙｅ Ｓ Ｖ．Ｂｒａｍｓｏｎ Ｈ Ｎ，Ｈｅｒｍａｎｎ Ｄ Ｊ，ｅｔ ａ１． Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＧＧ７４５，ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｂｏｔｈ Ｉｓｏｚｙｍｅｓ ｏｆ ５ａ－Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ【Ｊ１． Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，１９９８，１ １：３９３－－４２２ ［２］Ｃｌａｒｋ Ｒ Ｖ，Ｈｅｒｍａｎｎ Ｄ Ｊ，Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ Ｇ Ｒ， ｅｔ ａ１．Ｍａｒｋｅｄ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｓｔｏｓ－ ｔｅｒｏｎｅ ｉｎ Ｍｅｎ ｗｉｔｈ Ｂｅｎｉｇｎ Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ Ｈｙｐｅｒｐｌａ— ｓｉａ ｂｙ Ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ．ａ Ｄｕａｌ ５ａ－Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ Ｉｎ— ｈｉｂｉｔｏｒ叨Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｅｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２００４，８９（５）： ２１７９—２ｌ８４． 【３］Ａｎｄｒｏｓｔｅｎｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ［Ｐ］：ＷＯ，９５／０７９２７ ｌ ４ｌ李启彬，巩新玉等．度他雄胺的合成分析 ．中 国医药指南，２００８，６（２０）：１５３—１５４ ｌ ５ｌ何明华，廖清江．度他雄胺的合成ｌＪ１ 匕工时刊， ２００９，２３（３）｜４ ４６ ［６］Ｓｏｌｉｄ ａｎｄ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｓｓ－ ｅｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔｈｅｒｅｏｆ ［Ｐ１：ＷＯ，２００９／ ０８３２５８Ａ２ ｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ［Ｐ］：ＷＯ，２０１ １／００４２４２Ａ２ 【８１Ｓｏｌｉｄ ａｎｄ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｓｓ－ ｃｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔｈｅｒｅｏｆ Ｉ Ｐｌ：ＵＳ，２００９／ ０２０３７２４Ａ ｌ ［９］Ｐｒｏ（ ｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ １７ｂｅｔａ－Ｎ—Ｉ２５一 ｈｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙ１）ｐｈｅｎｙ１］ｃａｒｂａｍｏｙｌ－４——ａｚａ——５—－ ａｌｐｈａ－ａｎｄｒｏｓｔ一１—ｅｎｅ一３—０ｎｅ［ＰＩ：ＵＳ．２００５／ ００５９６９２Ａ】
度他雄胺的药理作用与临床应用
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ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ａｆｔｅｒ ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｔｏ ｈｏｒｓｅｓ［ Ｊ ］ ． Ｊ Ｖｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
Ｔｈｅｒ，２００２ ，２５（２）：１３５一１４３．［８］ Ｗｉｗａｔｔａｎａｐａｔａｐｅｅ Ｒ， Ｌｏｍｌｉｍ Ｌ， Ｓａｒａｍｕｎｅｅ Ｋ． Ｄｅｎｄｒｉｍｅｒｓ ｃｏｎｊｕ－
ｇａｔｅｓ ｆｏｒ ｃｏｌｏｎｉｃ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ５－ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ［Ｊ］．Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ
Ｒｅｌｅａｓｅ， ２００３，８８（１）：１一９．仁９ ］ Ｋａｎｅ Ｓ Ｖ， Ｓｃｈｏｅｎｆｅｌｄ Ｐ， Ｓａｎｄｂｏｒｎ Ｗ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ
度他雄胺联合坦索罗辛治疗老年良性前列腺增生的临床研究
现代药物与临床Ｄｒｕｇｓ＆Ｃｌｉｎｉｃ 第３Ｏ卷第３期 ２０１５年３月 ・２７１・
度他雄胺联合坦索罗辛治疗老年良性前列腺增生的临床研究
于 洋，汪清
新疆维吾尔自治区人民医院，新疆乌鲁木齐８３００００
摘要：目的探讨度他雄胺联合坦索罗辛治疗老年良性前列腺增生的临床疗效。方法收集２０１３年１月一２０１４年１月新
疆维吾尔自治区人民医院收治的良性前列腺增生患者１８３例，随机分为对照组（９２例）和治疗组（９１例）。对照组口服盐酸
坦索罗辛缓释胶囊１粒／次，１次，ｄ。治疗组口服度他雄胺软胶囊，１粒／次，１次／ｄ，同时口服盐酸坦索罗辛缓释胶囊，用法
用量同对照组。两组患者均连续治疗２４周。比较两组的临床疗效，同时比较两组治疗前，治疗８、１６、２４周最大尿流率（ＭＦＲ）、
残余尿量（Ｒｕ）、前列腺体积（Ｐｖ）、泌尿症状困扰（ＢＳ）评分、国际前列腺症状（ＩＰＳＳ）评分的变化。结果对照组和治
疗组总有效率分别为８１．５２％、９０．１１％，两组比较差异有统计学意义（户＜０．０５）。治疗后，两组患者ＭＦＲ均较治疗前显著升
高，ＲＵ、ＰＶ、ＢＳ评分、ＩＰＳＳ评分均较治疗前显著降低，同组治疗前后差异有统计学意义（Ｐ＜Ｏ．０５）；且治疗组这些指标 的改善程度优于对照组，两组比较差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。结论度他雄胺联合坦索罗辛治疗老年良性前列腺增生有
较好的临床疗效，可以缩小前列腺体积和膀胱残余尿量，改善患者下尿路症状，值得临床推广应用。
关键词：度他雄胺软胶囊；盐酸坦索罗辛缓释胶囊；良性前列腺增生
中图分类号：Ｒ９８３ 文献标志码：Ａ 文章编号：１６７４．５５１５（２０１５）０３ ０２７１．０４
ＤｏＩ：１０．７５０１０．ｉｓｓｎ．１６７４—５５１５．２０１５．０３．００９
Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｌｄｅｒｌｙ
非那雄胺、度他雄胺或增加前列腺癌风险
非那雄胺、度他雄胺或增加前列腺癌风险
加拿大卫生部不久前向医疗专业人员和公众发出通告，处方药非那雄胺（Finasteride）和度他雄胺（Dutasteride）可能与发生严重前列腺癌（也叫高分级前列腺癌）的风险升高有关。高分级前列腺癌是一种侵袭性前列腺癌，生长和扩散的速度都比低分级的前列腺癌快。这种癌症比较罕见，虽然非那雄胺和度他雄胺药物造成其风险升高，但风险仍然很小。
加拿大的非那雄胺和度他雄胺产品说明书上新增了对该风险的警告内容。非那雄胺的商品名是保列治（Proscar，5毫克非那雄胺）和保法止（Propecia，1毫克非那雄胺），还有相应的非专利药。度他雄胺的商品名是Avodart和Jalyn（度他雄胺和坦洛新的复方产品）。非那雄胺和度他雄胺都是专用于男性的药物。保列治、Avodart和Jalyn都是用于治疗良性前列腺增生（BPH）的药物，这种病的表现为前列腺增大，但不属于癌症，是40岁以上男性中的常见病。保法止用于治疗男性斑秃。
新安全性信息的依据是加拿大卫生部对两项大规模国际临床试验的综述分析：即前列腺癌预防试验（PCPT）和度他雄胺缩小前列腺癌事件（REDUCE）试验。这两个试验的结果表明，50岁和50岁以上的男性长期（超过4年）每天用非那雄胺（5毫克）和度他雄胺与高分级前列腺癌的风险轻微升高（有统计学意义）有关。1毫克含量的非那雄胺（Propecia）未包含在这些试验中，但其潜在风险不能排除。
这些临床试验的目的是提供证据，支持非那雄胺和度他雄胺的新用途：预防前列腺癌。两个试验均显示，与发生高分级前列腺癌的风险相比，这些药物在预防低分级前列腺癌方面的潜在受益比较小。非那雄胺和度他雄胺在加拿大没有被批准用于预防前列腺癌。
加拿大的商品名药说明书已做了修改和更新，说明这些药物与高分级前列腺癌的风险升高有关，强调这些药物未被批准用于预防前列腺癌。随后将对非专利药的说明书进行更新。
药物说明书中警示，开具保列治、保法止和Jalyn的处方之前，医生应当对患者进行全面评估，以排除其他泌尿系统疾病，包括前列腺癌，因为BPH和前列腺癌的症状相似。患者对非那雄胺或度他雄胺治疗有什么疑问，应向医生咨询；患者不要擅自停药，除非医疗专业人员的建议；正在服用这些药物的患者，要到医生那里定期随访检查。
前列线增生的治疗方法
前列线增生的治疗方法
前列腺增生的西医治疗方法：
(一)治疗
(一)急诊处理：患者常因急性尿潴留来院就诊，急性尿潴留需要及时解决，以解除痛苦而挽救生命。解决方法，一般是首选用F-14号橡皮导尿管导尿。 如导尿管受阻可在肛门内肥大腺体之下缘，以手指向前推压导尿管之顶端，使导管顶端抬起，则可插入膀胱。大量潴留尿液，不可快速一次放空，调节导管深浅，固定留置引流，同时可开始向内分泌素治疗。如导尿管无法放入，则急症作耻骨上膀胱造瘘，此手术操作简单病人负担不大，可在局麻或针麻下施行，同样在大量潴尿情况下，不应快速将尿液放空，同时注意以下两项：即探查膀胱内情况要细致全面，前列腺肥大程度如何、何叶肥大、质地如何、有无其它合并症，把情况了解细致全面，并于手术记录中详细记述，为以后治疗提供必要的指南。另外造瘘引流管宜留置于膀胱高位，即膀胱高位造瘘。至于膀胱穿刺，在有条件治疗本病的情况下，不采用此法，以避免发生其它合并症，给病人带来更多痛苦。还有是否可急症作前列腺摘除术，采用此法，以避免发生其它合并症，给病人带来更多痛苦。还有是否可急症作前列腺摘除术，解决急性尿潴留问题，更为人们多不赞同。概病人皆为高龄，长期排尿障碍已有肾功亏损，亦常有其它系统疾病存在，而手术本身又属较大手术，权衡利害，不可轻举。膀胱造瘘后，排尿问题解决，在性激素治疗情况下，全面检查了解各方面情况，再决定须否及能否施行二期前列腺切除术。
(二)非手术治疗：指性激素的治疗而言。前列腺肥大症病因既与性腺内分泌紊乱有关，人们相信性腺内分泌的治疗，应获得良好效果，在这方面的情况是：
①雄性激素的治疗：1935～1958年期间曾有Walther等人推荐雄性激素治疗前列腺肥大。以后Menllner指出雄性激素的作用，主要在于增加膀胱肌肉的张力。Enfedznier的经验总结认为雄性激素对早期前列腺肥大有一定的疗效。对晚期患者无效。Greissman认为雄性激素对纯肌瘤性的前列腺肥大有效，对腺性肥大无效。Jackot的经验是对超高龄76～86岁以上患者，有良好的疗效，对75岁以下的患者，效果则很差。总之雄性激素治疗前列腺肥大，有很多选择条件，故未能得到广泛的推广应用。
5α-还原酶
5α-还原酶
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折叠 编辑本段 概述
5α-还原酶( 5α-reductase)是依赖还原型辅酶Ⅱ( N ADPH)的膜蛋白酶，其功能为催化睾酮(T)转化为二氢睾酮( DHT) ，当DHT在前列腺和皮肤内积累到高水平后会引起许多病理变化，如良性前列腺增生症(BHP)、痤疮、男性秃发、女性多毛等。已知人的5α-还原酶有Ⅰ型和Ⅱ型两种同功酶，Ⅰ型酶主要分布于皮肤，Ⅱ 型酶主要分布于前列腺体。
5α-还原酶抑制剂是一类通过抑制5α-还原酶的活性， 减少DHT生成，是治疗雄激素依赖性疾病的有效手段，也是BHP非手术治疗的主要途径。目前已开发的5α-还原酶抑制剂包括甾体和非甾体两类。
折叠 编辑本段 1.5α-还原酶抑制剂分类
折叠 1.1甾体类5α-还原酶抑制剂
该类药物以甾体类以氮杂结构为主，代表药物为非那雄胺、度他雄胺和依立雄胺。
1.1.1 非那雄胺
非那雄胺为4-氮杂甾体， 可以竞争性抑制II型5α还原酶，对l
型酶作用微弱。可以使血清二氢睾酮的浓度降低65%-70%，使前列腺中二氢睾酮浓度降低85%-90%。然而，前列腺内睾酮水平却相应升高。由于不影响血清中睾酮水平，诸如性欲降低、生育力降低、性功能降低等不良反应则较少见。经非那雄胺治疗后，前列腺上皮细胞的凋亡和萎缩会使前列腺缩小，但对基质细胞影响不大。即使在非那雄胺治疗期间，前列腺仍然受到血清中和前列腺内由l型5α-还原酶转化的二氢睾酮的刺激,而且前列腺内睾酮仍然处于生理水平。度他雄胺和依立雄胺等新药，可以拮抗这些由残余酶生成的二氢睾酮的刺激作用。
非那雄胺上市已有10多年，其安全性和有效性经过了长期的临床验证。一项名为"Porcsar 长期有效性和安全性研究"的随机双盲对照临床研究，观察了3040例患者接受非那雄胺(一日5mg) 或安慰剂治疗48个月的结果。治疗组患者前列腺体积缩小18%，而安慰剂组则增加14%，治疗1 年之后， 前列腺体积不再显著下降..从第8个月起可观察到患者症状出现具有统计学意义的显著改善，并一直持续到研究结束.结果提示，非那雄胺可逆转疾病进程，且疗效可以持续数年。该研究显示，非那雄胺治疗可以显著降低急性尿潞留的发生,表明良性前列腺增生者接受非那雄胺治疗确实可以显著降低急性尿储留的发生。
度他雄胺
简介
度他雄胺为白色至淡黄色粉末，熔点为242~250℃，不溶于水，溶于乙醇（44mg/ml），甲醇（64mg/ml),聚乙二醇400(4mg/ml)。
治疗前列腺疾病
1 5α还原酶的双重抑制剂――度他雄胺 睾酮在5α还原酶的作用下转变成的双氢睾酮(DHT)作用于前列腺组织，可导致前列腺组织增生。临床上已应用5α还原酶抑制剂来阻断这个环节，以有效地治疗前列腺增生症(BPH)。
最近的研究发现，人体中5α还原酶有两种同工酶，即5α还原酶1和5α还原酶2。5α还原酶1存在于身体任何有5α还原酶表达的部位，包括皮肤、肝脏、脂肪的腺体、大多数毛囊和前列腺。5α还原酶2主要存在于前列腺及其他生殖组织、生殖器的皮肤、胡须和头皮毛囊，并与男性胎儿的男性化有关[1]。在鼠的研究中发现，虽然两种同工酶对合成代谢和分解代谢都有作用，但1型酶主要对雄激素和其他类固醇激素的分解代谢起作用，而2型酶则主要对雄激素的合成代谢起作用。在正常前列腺组织、BPH病人和前列腺癌病人的前列腺的所有区域(包括周围带、移行带和中心带)都有两种5α还原酶的mRNA，但是在前列腺癌组织中只有5α还原酶1的表达增加[2]。
非那雄胺是5α还原酶2的抑制剂，它在临床应用的剂量时只能抑制5α还原酶2。度他雄胺(dutasteride)是一种新的5α还原酶的双重抑制剂，它既能抑制5α还原酶1，也能抑制5α还原酶2。它比非那雄胺更能使DHT的浓度降低(94.7%对70.8%)[3]。度他雄胺对5α还原酶1的抑制作用是非那雄胺的60倍。服用度他雄胺后27个月，前列腺癌的发病率比安慰剂组低50%(1.2%对2.5%)[4]。
2 度他雄胺治疗前列腺增生症
Roehrborn等进行了一个为期2年的关于度他雄胺的临床试验。入选这项研究的标准是：年龄在50岁以上、临床诊断为BPH、经直肠B超测量前列腺体积≥30cm3、AUA症状评分≥12分、最大尿流率≤15mL/s。排除的标准是：剩余尿>250mL、有前列腺癌病史、既往有前列腺手术史、近3个月有急性尿潴留病史、近4周用过α受体阻滞剂或应用过任何一种5α还原酶抑制剂、PSA≤1.5ng/mL或≥10ng/mL。他们把度他雄胺0.5mg/d同时用于三个平行的、随机的、安慰剂对照的试验：ARIA3001(只在美国)、ARIA3002(只在美国)和ARIA3003(在欧洲、北美、澳大利亚、新西兰及南非等19个国家)共400个单位参加。其中的2项研究证明度他雄胺在4年治疗中是有效且安全的。在服用度他雄胺2周后血清DHT即降低90%，在1个月时尿流率增加，在3个月时症状改善，并且急性尿潴留及需要外科处理的机会减少。 治疗男性型脱发
度他雄胺纳米悬浮液的制备
・１２８６・ 西南国防医药２０１３年１２月第２３卷第１２期
・论著・
度他雄胺纳米悬浮液的制备
赵先英，刘毅敏，周小霞，张定林，高继宁，周 勉
［摘要］ 目的 运用高压均质技术制备度他雄胺纳米悬浮液。方法 以粒径、多分散性和Ｚｅｔａ电位为考察指标，研究均
质压力、循环次数、表面活性剂种类和浓度等因素对纳米悬浮液性质的影响，并考察度他雄胺的溶解度及药物溶出速率。结
果均质压力是影响纳米粒径的主要因素。纳米尺度的度他雄胺的溶解度和体外溶出速率比原药明显提高。结论高压均
质技术可以成功用于制备度他雄胺纳米悬浮液。
［关键词］度他雄胺；纳米悬浮液；高压均质
中图分类号Ｒ ９６５ 文献标识码Ａ
文章编号１００４－０１８８（２０１３）１２—１２８６－０３ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４－０１８８．２０１３．１２．００４
Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ ｎａｎｏｍｅｔｅｒ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ Ｚｈａｏ Ｘｉａｎｙｉｎｇ ，Ｌｉｕ Ｙｉｍｉｎ ，Ｚｈｏｕ Ｘｉａｏｘｉａ ，Ｚｈａｎｇ Ｄｉｎｇｌｉｎ ，Ｇａｏ Ｊｉｎｉｎｇ ，Ｚｈｏｕ Ｍｉａｎ １．Ｓｔａｆｆ Ｒｏｏｍ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｙ；２．Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｉｎｊｕｒｉｅｓ，ｔｈｅ Ｔｈｉｒｄ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ，４０００３８，Ｃｈｉｎａ
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ ０ｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｐｒｅｐａｒｅ ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ ｎａｎｏｍｅｔｅｒ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｂｙ ｈｉｇｈ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎ（ＨＰＨ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ
Ｕｓｉｎｇ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ，ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｔｙ，ａｎｄ Ｚｅｔａ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｓ ｔｈｅ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘｅｓ，ｒｅｓｅａｒｃｈ ｗａｓ ｍａｄｅ ｉｎ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎ ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ｃｙｃｌｅ ｉｎｄｅｘｅｓ，ａｎｄ ｔｈｅ ｓｐｅｃｉｅｓ ａｎｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｒｆａｅｔａｎｔｓ ｏｎ ｔｈｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｎａｎｏｍｅｔｅｒ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ．
度他雄胺的功能主治
度他雄胺的功能主治
1. 背景介绍
度他雄胺（Dutasteride）是一种5α-还原酶抑制剂，主要用于治疗前列腺肥大。它是一种特殊的治疗前列腺肥大症的药物，具有一些独特的功能和主治。
2. 前列腺肥大的症状
前列腺肥大是一种常见的男性疾病，通常在30岁以上的男性中出现。它会导致尿频、尿急、尿痛、尿流变弱和尿滴等尿路症状，严重时还可能导致尿潴留和肾功能损害等问题。度他雄胺是一种有效的治疗前列腺肥大的药物。
3. 度他雄胺的功能
度他雄胺具有以下主要功能： - 抑制5α-还原酶：度他雄胺通过抑制5α-还原酶的活性，降低了睾酮转化为二氢睾酮的速度，从而减少了前列腺的增大。 - 改善尿路症状：度他雄胺可以减少尿频、尿急等尿路症状，提高尿流量和尿流速度。 - 缩小前列腺体积：由于度他雄胺的作用机制，它可以显著减小前列腺的体积。 - 降低激素水平：度他雄胺可以降低男性激素水平，改善前列腺肥大的症状。
4. 度他雄胺的主治
度他雄胺主要用于治疗前列腺肥大，以下是其主要的主治： - 缓解尿路症状：度他雄胺可以显著减少尿频、尿急等尿路症状，改善患者的生活质量。 - 改善前列腺功能：度他雄胺可以减小前列腺的体积，减少对尿道的压迫，从而改善尿流情况。
- 预防尿潴留：度他雄胺可以降低尿潴留的风险，减少尿潴留带来的并发症。 - 减少手术的需要：度他雄胺可以有效缩小前列腺的体积，从而减少手术的需要。
5. 注意事项
• 度他雄胺通常需要长期使用，患者应按照医生的指导进行用药。
• 患者在使用度他雄胺过程中应定期进行复查，以评估疗效和了解潜在的副作用。
• 患者在使用度他雄胺期间应避免服用其他治疗前列腺肥大的药物，以免发生相互作用。
• 度他雄胺可能会导致性功能障碍等副作用，在使用前应与医生充分沟通。 6. 结论
度他雄胺是一种用于治疗前列腺肥大的药物，具有抑制5α-还原酶和减小前列腺体积的功能。它可以缓解尿路症状、改善前列腺功能，并减少手术的需要。然而，患者在使用度他雄胺期间需要注意副作用和注意事项，并定期进行复查以评估疗效。如有任何不适或疑问，在用药期间应及时咨询医生。
一种度他雄胺合成新工艺
高新技术 ： Ｃｈｉｎａ Ｎｅｗ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ 一种度他雄胺合成新工艺 刘龙成 （重庆万利康制药有限公司，重庆垫江４０８３０２） 摘要：度他雄￥￣－（Ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ，Ａｖｏｄａｒｔ，ＣＡＳ＃：１６４６５６—２３—９），化学名为（５ ，１７１３）一Ｎ一［２，５－双（三氟甲基）苯基卜３一酮一４一氮杂一５ ０【一雄甾一 １一烯一１７１３一羧酰胺，属于５仅还原酶抑制剂，是目前第一种也是唯一能够同时抑制Ｉ型和Ⅱ型５ 还原酶的药物。本文以Ｄｒｒｄｆ３一酮一４一氮 杂一５ｄ一雄甾一１－烯一１７１３一羧酸，ＣＡＳ＃：１０４２３９—９７—６）为起始原料，经成盐、脱水与胺交换三步反应合成度他雄胺，总收率达９２％。纯度大 于９９．５％。产品结构经 Ｈ—ＮＭＲ、 Ｃ—ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ确认。本方法避免使用有害、有毒化学原料，工艺简便、收率高、质量好、成本低、三废 少，符合绿色化学合成要求，适合工业化规模生产。 关键词：度他雄胺，５ｄ一还原酶抑制剂，合成，新工艺减盐反应、脱水反应，胺交换反应，绿色化学合成 中图分类号：Ｕ４６１．１ 文献标识码：Ａ 引言 度他雄胺（Ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ，ＣＡＳ￣．１６４６５６－－２３— ９），化学名为ｆ５ｄ，１７１３）一Ｎ一 ，５一双（三氟甲基）苯 基ｌ一３一酮＿４一氮杂＿５ｄ一雄甾一１一烯－１７１３一羧酰胺， 是葛兰素史克（ＧＳＫ）公司研制，２００３年６月获 ＦＤＡ批准在美国上市的一种Ｉ型和Ⅱ型两种同 工形式甾体类５ａ一还原酶，一种能够将睾酮转化 成５ 一二氢睾酮的细胞内酶１的选择性抑制剂 ， 是一种新型治疗良性前列腺增生（ＢＰＨ）的药 物，可减少急性尿潴留和减少ＢＰＨ手术治疗。 较非那雄胺作用更迅速，效果更显著，因该药的 疗效确切、剂量小、副作用较低，因此受到患者 的广泛好评口。 ＳＯＣ１２
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ＣＡＳ １６４６５６．２３．ｇ ３一酮＿４一氮杂－５ ｏＩ一雄甾一１一烯－１７１３一羧酸 ｆｆ弋号：ＤＴ４，ＣＡＳ＃：１０４２３９—９７—６１是合成度他雄胺 的关键中间体，其合成工艺在我国已趋完善，其 合成的收率、质量均居世界前列，价廉易得。 由Ｄ＿ｒ４合成度他雄胺（代号：ＤＴＳ），据文献 报导，目前主要有以下几种方法： １．酰氯法：文 提供的是以甲苯或直接以吡啶 为溶剂，以氯化亚砜或草酰氯为酰氯化试剂，经 由Ｄ Ｉ 酰氯（ＩＩＩ）与２，５一双三氟甲基苯胺（２’５一 ｂｉｓ“ｒｍｕ０ｒｏｍｅ【ｈｖ”ａｎｉｌｉｎｅ，ＢＴＦＭＡ）反应制备 ＤＴＳ的方法。收率分别为４８％、８５％与８６％。 该方法是目前仍较好的合成方法，但本法 在合成过程中及后处理中产生的氯化氢废气在