第八章 作用于组胺受体的药物(抗过敏药物)与抗溃疡药
卡比沙明 （Carbinoxamine）
丙胺类
P206
用(Ar)2CH置换乙二胺药物结构中的 (Ar)2CH置换乙二胺药物结构中的 Ar(ArCH2)N-得到一类新的H1受体拮抗剂。 Ar(ArCH2)N-得到一类新的H1受体拮抗剂。 这类药物也可以认为是从氨基醚类药物简 化了一个氧原子后得到的。被称为丙胺类 H1受体拮抗剂。丙胺类药物的脂溶性较乙 H1受体拮抗剂。丙胺类药物的脂溶性较乙 二胺和氨基醚类药物有所增强，抗组胺作 用很强，作用时间也长
第一节 抗过敏药 P203 Drugs） （Antiallergic Drugs）
一、经典的H1受体拮抗剂 经典的H1受体拮抗剂 1933年法国巴斯德研究所的福尔诺（Fourneau） 1933年法国巴斯德研究所的福尔诺（Fourneau） 年法国巴斯德研究所的福尔诺 博韦（Bovet） 和博韦（Bovet） 合成第一个具有缓解哮喘作用 的药物哌罗克生（Piperoxan， (N-哌啶甲基) 的药物哌罗克生（Piperoxan，2-(N-哌啶甲基)1,4-苯并二氧六环）。Piperoxan可以保护实验动 1,4-苯并二氧六环）。 ）。Piperoxan可以保护实验动 物免遭因吸入组胺引起的支气管哮喘。 物免遭因吸入组胺引起的支气管哮喘。 四年以后，施陶博（Staub）合成N Phenyl四年以后，施陶博（Staub）合成N-PhenylN,N’,N’-triethyl-1,2N,N’,N’-triethyl-1,2-ethylenediamine ,其抗过敏 ,其抗过敏 Piperoxan更好 更好。 作用比 Piperoxan更好。成为乙二胺类的第一个 成员。 H1受体拮抗剂 成员。这两个化合物的发现导致了 H1受体拮抗剂 的发展。 的发展。
. CHCOOH CHCOOH CH 3
三环类 P207
如果把H1受体拮抗剂的两个芳香环再通过一个基 如果把H1受体拮抗剂的两个芳香环再通过一个基 团Y联结起来就得到三环类H1受体拮抗剂。Y可以 联结起来就得到三环类H1受体拮抗剂。Y 是一单个碳原子，或一个杂原子，或一个碳原子 和一个杂原子组合，或乙烯基，又可得到一类为 数众多的新型H1受体拮抗剂 数众多的新型H1受体拮抗剂 典型药物有异丙嗪（Promethazine）具有很强的 典型药物有异丙嗪（Promethazine）具有很强的 抗组胺作用。吩噻嗪药物还作用于多巴胺受体， 有抗精神病作用。吩噻嗪环上的氮原子被sp2杂化 有抗精神病作用。吩噻嗪环上的氮原子被sp2杂化 的碳原子取代后仍具有抗组胺作用。氯普噻吨 （Chlorprothixene）是抗精神失常药，顺式异构 Chlorprothixene）是抗精神失常药，顺式异构 体。但其反式异构体具有抗组胺活性，为苯海拉 明的17倍。 明的17倍。
R O Ar N CH 3 O N CH 3
CH 3
CH3
H3CO O N CH 3
Cl O
CH 3
N
ห้องสมุดไป่ตู้
CH3
CH3
甲氧拉敏 （Medrylamine）
CH 3 N CH 3 O N CH 3
P205
氯苯海拉明 （Chlorodiphenhydramine）
CH3 O N Cl N CH3
多西拉敏 （Doxylamine）
N
赛庚啶 P208
异丙嗪
CH3
赛庚啶（Cyproheptadine）。它是用-CH=CH赛庚啶（Cyproheptadine）。它是用-CH=CH-置 换了吩噻嗪环上的硫原子，用sp2 换了吩噻嗪环上的硫原子，用sp2杂化碳原子置换 sp2杂化碳原子置换 环上的氮原子后得到的。S CH=CH环上的氮原子后得到的。S和-CH=CH-的替换是 一种生物电子等排置换。故能得相似活性。 Cyproheptadine的10，11位双键被饱和后，对H1 Cyproheptadine的10，11位双键被饱和后，对H1 受体拮抗作用没有增强，但可降低对5 受体拮抗作用没有增强，但可降低对5-羟色胺受 体的作用
H3受体主要分布在中枢神经系统，组胺作 H3受体主要分布在中枢神经系统，组胺作 为神经递质，参与血压、心率和体温的控 制。并涉及到偏头痛、休克、还影响学习、 记忆的退化。 H4 受体首先在小肠发现，也存在于脾和免 疫细胞之中，所以预测H4受体配体药物可 疫细胞之中，所以预测H4受体配体药物可 在感染、过敏反应的治疗中起作用。
CH3 N N CH3
通过类型衍化方法，得到一系列临床有效的H1受体桔抗 通过类型衍化方法，得到一系列临床有效的H1受体桔抗 剂。在不改变基本结构的前提下，对模型化合物的某些 官能团用大小、理化性质相似的基团进行置换，如用吡 官能团用大小、理化性质相似的基团进行置换，如用吡 啶基、嘧啶基置换苯基，用氯原子 甲氧基置换甲基， 氯原子、 啶基、嘧啶基置换苯基，用氯原子、甲氧基置换甲基， 可以得到与模型化合物生物活性相似的药物
马来酸氯苯那敏 P206 Maleate） （Chlorophenamine Maleate）
Cl CH 3 N N CH3 CHCOOH CHCOOH
(±)-γ-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-2-吡啶丙胺马 来酸盐 (±)-γ-4-Chlorophenyl-N,N-dimethyl-2pyridinepropylamine maleate
Ar1 Ar2CH2
X(CH 2)nN
R1 R2
结构通式
n 一般为2，使芳环和叔氮原子之间距离保持在 一般为2 5～6 Å。 Å。 R1R2通常分别为两个甲基 也可和N R1R2通常分别为两个甲基，也可和N原子组成氢 通常分别为两个甲基， 化杂环（5~6）， ），R1R2也可是甲基 也可是甲基（ 化杂环（5~6），R1R2也可是甲基（或H）和一 个苄基。 个苄基。 凡符合上述结构通式的化合物均有H1受体拮抗活 凡符合上述结构通式的化合物均有H1受体拮抗活 如在Ar1上引入取代基 上引入取代基， 性。如在Ar1上引入取代基，用含氮小杂环置换二 甲氨基， 甲氨基，延长碳链或在碳链增加歧链都降低药物 的作用强度，影响代谢、达到作用部位的能力， 的作用强度，影响代谢、达到作用部位的能力， 也能减轻毒副作用
N N
CH3 N CH3
CH3 S N N CH3
CH3O
美沙芬林（Methaphenilene）
美吡拉敏（Mepyramine )
N
N
N
CH3
P204
CH3
曲吡那敏（Tripelennamine）
CH 3 N H 3CO N N N CH 3
N N N N N HCl Cl N H
松齐拉敏 Thonzylamine） （Thonzylamine）
第八章 作用于组胺受体的药物（抗 作用于组胺受体的药物（ 过敏药） 过敏药）和抗溃疡药 （Antiallergic Drugs and Antiulcer Drugs） Drugs）
P203 组胺受体有4个亚型，分别称为H1受体、 组胺受体有4个亚型，分别称为H1受体、 H2受体、H3受体和H4受体。 H2受体、H3受体和H4受体。
O O
N
哌罗克生 N-Phenyl-N,N’,N’Phenyl-N,N’,N’triethyl-1,2triethyl-1,2ethylenediamine
CH 3 N N CH 3 CH 3
经典的H1受体拮抗剂按化学结构可分为 经典的H1受体拮抗剂按化学结构可分为 乙二胺类（包括哌嗪类） 乙二胺类（包括哌嗪类） 氨基醚类 丙胺类（包括哌啶类） 丙胺类（包括哌啶类） 三环类
H
CH3 N N CH3
Cl
CH 3 N N CH 3
Br
CH 3 N N CH 3
P206
溴苯那敏 （Pheniramine） （Chlorphenamine）（Brompheniramine）
H 3C N N
非尼拉敏
氯苯那敏
Cl
N
吡咯他敏 （Pyrrobutamine）
曲普利啶 （ Triprolidine）
Cl N N
克立咪唑 Clemizole） （Clemizole）
CH3 Cl N
安他唑啉 Antazoline） （Antazoline）
N CH3 CH3 CH 3
美克力嗪（Meclizine） 美克力嗪（Meclizine）
布克力嗪（Buclizine） 布克力嗪（Buclizine）
氨基醚类
P204
乙二胺类药物结构中的Ar(ArCH2)N乙二胺类药物结构中的Ar(ArCH2)N-置换为 Ar2CHAr2CH-O-便得到氨基醚类药物 1943年报道的苯海拉明（Diphenhydramine）的 1943年报道的苯海拉明（Diphenhydramine）的 作用为Piperoxan的2~4倍 作用为Piperoxan的2~4倍 Piperoxan
2、距离要求
芳环和叔氮原子的距离要求为5 芳环和叔氮原子的距离要求为5～6 Å，这是抗组胺 Å，这是抗组胺 药物分子侧链反式构象存在时的距离。虽然对阻断 H1受体并非严格需要药物分子处于反式构象，然而 H1受体并非严格需要药物分子处于反式构象，然而 分子扭角值的大小范围是适合拮抗分子和受体之间 的相互作用。
马来酸氯苯那敏的合成 P207
Cl2 , CCl4 N CH3 Na2CO3 Cl OEt BrCH2CH (OEt) 2 NaNH2 ,C6H5CH 3 N OEt DMF HCOOH N N CH 3 N N CH 2Cl
200 C
NH 2 o N Cl CH 3 CHCOOH CHCOOH N (1) NaNO2 ,HCl NH 2 (2) CuCl2 ,HCl Cl CH 3 N Cl
CH 3
乙二胺类
Ar N Ar1
N
CH3
苯并二氧六环由苯基、苄基氨基替换得到芬苯 扎胺（Phenbenzamine） 扎胺（Phenbenzamine） P204 CH
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抗过敏药和抗溃疡药
Ar1 N Ar2 N
CH3 CH3
2、乙二胺类
CH3 CH2 NCH2CH2N CH3 CH3 Antergen
R
CH2 NCH2CH2N
R CH3 CH3
OCH3 H
美吡拉敏 曲吡拉敏（扑敏宁）
N
乙二胺的两个N处于杂环中，依然有效
N CH2 N N N CH2 N Cl 克立咪唑 安他唑啉 CH2 H N
N
O
N
CH3
二、H1受体拮抗剂的构效关系（SAR）
结构通式
Ar1 X Ar2 （CH2）n N CH3 CH3
1、原子间距
NH2
乙二胺类： 0.48-0.6nm
HN
N
哌嗪类：
0.56-0.58nm
丙胺、氨基醚类：0.6-0.68nm 吩噻嗪类：
0.455nm
0.48-0.56nm
2、芳环部分
H O H H N CH3 CH3 CH3 H H H H N CH3 O H H
CHO
N CH3
二苯拉林
活性大于苯海拉明
Cl
O CH3 N H
氯马斯汀
这是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药，作用强，起效快， 服用30min后即起效，可持续12h，兼具显著的止痒作用。以 RR和RS 型活性好，说明与苯环相连的碳原子的立体化学对活 性有较大的影响。
Ar1 X Ar2 （CH2）n N CH3 CH3
CH2
Cl
BrCH2CH（OEt）2 NaNH2 N
CHCOOH
CHCH2CH（OEt）2
Cl HCOOH
DMF
CHCH2CH2N
N
CH3 CH3
Cl
CHCOOH
《药物化学基础(中职药剂专业)》第8章：抗过敏药和抗溃疡药
• 常用药物—异丙嗪、赛庚定、氯雷他定、
酮替芬
Cl
Cl N
O S
N CH3
N COOC2H5
N CH3
赛庚定
氯雷他定
酮替芬
19:46
四、三环类
• 代表药：盐酸异丙嗪 Promethazine 代表药：
Hydrochloride 结构与性质
吩噻嗪结构具有还原性 遇光和空气易 自动氧化失效 被氧化剂氧化变色 加硝酸，红色沉淀 加硫酸，显樱桃红色
19:46
一、H2受体拮抗剂 受体拮抗剂
• H2受体拮抗剂的发展史: H2受体拮抗剂的发展史 受体拮抗剂的发展史:
从组胺的结构改造出发 不变部分
保 留 咪 环 唑 引入硫醚四原子链和取代的胍基 呋喃环替代咪唑环 噻 唑 环
HN N NH2
可变部分
西咪替丁 法莫替丁
雷尼替丁 罗沙替丁
引
入
引入哌啶环
19:46
又名：甲硝呋胍
19:46
• 案例8-1 案例8
近日，张女士由于胃溃疡复发，到附近诊所买了一瓶 甲硝呋胍胶囊，回去之后打开服用，发现胶囊与以前在医 院购买的有异，胶囊壳很软，拧开胶囊壳后发现内部呈深 黄色糊状，由于当时张女士匆忙，未仔细察看药品有效期， 此时观察发现为过期药品。同时张女士发现药品包装密封 性不好。 • 问题： 1．甲硝呋胍的通用药名是什么？ 2．为何药品会变成深黄色糊状？试分析可能的原因。 3．药品包装密封性不好，该药可能发生什么变化？
19:46
19:46
• 结构特点： 结构特点：
芳杂环 四原子链 脒脲基团 S
西咪替丁
雷尼替丁
法莫替丁
19:46
• 常见脒脲基团名称： 常见脒脲基团名称：
18.抗过敏药和抗溃疡药
◎ 体外试验结果表明，拮抗活性比咪丁硫脲强8-9倍；
活性强度和安全性都达到临床试用的要求。
◎在700个病例中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症。
甲硫咪脲被枪毙
◎甲硫米特所产生的粒细胞减少的原因最终归结于分 子结构中硫脲基团。 ◎用电子等排体——胍的取代物替换硫脲基；同时在 胍的亚氨基氮上引入氰基以减少碱性。 得到了西咪替丁，其活性、临床作用和副作用都符合 临床要求。
溃疡治疗上的“泰胃美”革命。
◎上市时20美元100粒。
◎药学史上第一个每年销售额超过十亿美元的药物。
项目启动
第一个先 导化合物 甲硫咪脲
美国上市
1964
1966
1968
1970
1972
1974
1976
1978
咪丁硫脲
西咪替丁
英国上市
西咪替丁的研究开发历程
2. 雷尼替丁的发现
Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究，开发 me-too的H2受体拮抗剂药物。������ 开始时研究四唑衍生物，未能成功； 改选呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环 的碱性，终于得到了成功。 "me-too"药物特指具有自己知识产权的药物，其药效 和同类的突破性的药物相当。这种旨在避开“专利” 药物的产权保护的新药研究，大都以现有的药物为先
自1981年上市不久，其销售量就超过西咪替丁，
连续十多年排在世界畅销药物的首位。
3. 其它H2受体拮抗剂
NSO2NH2 NH2 H 2N N N S CH2SCH2CH2CNH2
法莫替丁（Famotidine）
◎第三代H2受体拮抗剂，作用较西咪替丁强50倍 ◎临床用于治疗胃及十二指肠溃疡、胃炎等。
H 3C
活性强度和安全性都达到临床试用的要求。
◎在700个病例中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症。
甲硫咪脲被枪毙
◎甲硫米特所产生的粒细胞减少的原因最终归结于分 子结构中硫脲基团。 ◎用电子等排体——胍的取代物替换硫脲基；同时在 胍的亚氨基氮上引入氰基以减少碱性。 得到了西咪替丁，其活性、临床作用和副作用都符合 临床要求。
溃疡治疗上的“泰胃美”革命。
◎上市时20美元100粒。
◎药学史上第一个每年销售额超过十亿美元的药物。
项目启动
第一个先 导化合物 甲硫咪脲
美国上市
1964
1966
1968
1970
1972
1974
1976
1978
咪丁硫脲
西咪替丁
英国上市
西咪替丁的研究开发历程
2. 雷尼替丁的发现
Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究，开发 me-too的H2受体拮抗剂药物。������ 开始时研究四唑衍生物，未能成功； 改选呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环 的碱性，终于得到了成功。 "me-too"药物特指具有自己知识产权的药物，其药效 和同类的突破性的药物相当。这种旨在避开“专利” 药物的产权保护的新药研究，大都以现有的药物为先
自1981年上市不久，其销售量就超过西咪替丁，
连续十多年排在世界畅销药物的首位。
3. 其它H2受体拮抗剂
NSO2NH2 NH2 H 2N N N S CH2SCH2CH2CNH2
法莫替丁（Famotidine）
◎第三代H2受体拮抗剂，作用较西咪替丁强50倍 ◎临床用于治疗胃及十二指肠溃疡、胃炎等。
H 3C
抗过敏药和抗溃疡药
三.皮质激素类药物
ＯＰＣ葡多安：是一种强抗氧化剂 ,可有效预防过敏体质 ,本品无副作用。
01
01
02
维生素Ｃ：当人体接触过敏物质时 ,维生素Ｃ可发挥抗组胺作用 ,从而减轻或避免过敏反应。该药不能过量服用。
02
四.调节免疫类
第二节 抗溃疡药（Antiulcer drugs）
咪唑类：西咪替丁 呋喃类：盐酸雷尼替丁 噻唑类：法莫替丁，尼扎替丁 哌啶甲苯类：罗沙替丁
抗过敏药分类： 抗组胺药 过敏介质释放抑制剂 皮质激素类药物 调节免疫类 其它类：白三烯拮抗剂，缓激肽拮抗剂 β2受体激动剂
肥粒 大细 细胞 胞
组胺
其它过敏介质
磷脂酶
H1受体
过敏反应
Piperoxan
N-phenyl-N,N`,N`-Triethyl－1,2-ethylenediamine
性质： 1．咪唑环：弱碱性，饱和水溶液pH～10
2．胍：
强酸条件下pH1高温100加热2小时，氰基失去
3．代谢：
S氧化，咪唑环甲基羟基化
4．对细胞色素P450有抑制作用
第二代H2受体拮抗剂，抑制胃酸分泌作用是西米替丁的10倍，副作用低
呋喃类
雷尼替丁 ranitidine
5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
苯并咪唑
吡啶环
亚磺酰基
水（-） 具有弱碱性和弱酸性 S具有手性，药用（+）
异构体
奥美拉唑
Smiles重排
H+
H2O
H+/K+-ATP
肝 [O]
谷胱甘肽
Smiles重排
前药循环，奥美拉唑循环
ＯＰＣ葡多安：是一种强抗氧化剂 ,可有效预防过敏体质 ,本品无副作用。
01
01
02
维生素Ｃ：当人体接触过敏物质时 ,维生素Ｃ可发挥抗组胺作用 ,从而减轻或避免过敏反应。该药不能过量服用。
02
四.调节免疫类
第二节 抗溃疡药（Antiulcer drugs）
咪唑类：西咪替丁 呋喃类：盐酸雷尼替丁 噻唑类：法莫替丁，尼扎替丁 哌啶甲苯类：罗沙替丁
抗过敏药分类： 抗组胺药 过敏介质释放抑制剂 皮质激素类药物 调节免疫类 其它类：白三烯拮抗剂，缓激肽拮抗剂 β2受体激动剂
肥粒 大细 细胞 胞
组胺
其它过敏介质
磷脂酶
H1受体
过敏反应
Piperoxan
N-phenyl-N,N`,N`-Triethyl－1,2-ethylenediamine
性质： 1．咪唑环：弱碱性，饱和水溶液pH～10
2．胍：
强酸条件下pH1高温100加热2小时，氰基失去
3．代谢：
S氧化，咪唑环甲基羟基化
4．对细胞色素P450有抑制作用
第二代H2受体拮抗剂，抑制胃酸分泌作用是西米替丁的10倍，副作用低
呋喃类
雷尼替丁 ranitidine
5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
苯并咪唑
吡啶环
亚磺酰基
水（-） 具有弱碱性和弱酸性 S具有手性，药用（+）
异构体
奥美拉唑
Smiles重排
H+
H2O
H+/K+-ATP
肝 [O]
谷胱甘肽
Smiles重排
前药循环，奥美拉唑循环
008-抗组胺药
O CH2OH S NH2CNH2 O CH2SH ClCH2CN O CH2SCH2CN
HCHO,HNMe2
NHCH3 MeSC=CHNO2
HCl
Me2NCH2
O
CH2SCH2CN
[H]
Me2NCH2
O
CH2SCH2CH2NH2
(CH3)2NCH2
O
O
CHNO2 CH2SCH2CH2NHCNHCH3
第八章 抗组胺药
组织胺简称组胺，化学名为4(5)-(2-氨乙基)咪唑
1 5 4
NH2 N3 .. + NH HN. ..
NH2 N NH
NH2
HN
2
在动物体内，组织胺是一种化学递质。
HN CH2CHCOOH N NH2
脱羧酶 HN
CH2CH2NH2 N
组胺受体分为：H1、H2、H3、H4等亚型，均为G蛋白偶联受体。 H1受体选择性拮抗剂可用作抗过敏药； H2受体拮抗剂和质子泵拮抗剂是两类抗溃疡药。
CH2SCH2CH2NHCNHCH3 NCN N
⑵ 盐酸雷尼替丁： (CH3)2NCH2
O
CHNO2 HCl CH2SCH2CH2NHCNHCH3.
呋喃类H2受体拮抗药的代表药，为竞争性H2受体拮抗药，对H1 受体和胆碱受体均无拮抗作用，无抗雄性激素作用，对内分泌 的影响小，也未见西咪替丁的中枢副作用。
(CH3)2NCH2
CHNO2 HCl CH2SCH2CH2NHCNHCH3.
O H N
H3C
CH3 N
N O S N H N H N CH3 H C 3
CH3 N N
S S
NHCH3 CHNO2
鲁匹替丁
尼扎替丁
HCHO,HNMe2
NHCH3 MeSC=CHNO2
HCl
Me2NCH2
O
CH2SCH2CN
[H]
Me2NCH2
O
CH2SCH2CH2NH2
(CH3)2NCH2
O
O
CHNO2 CH2SCH2CH2NHCNHCH3
第八章 抗组胺药
组织胺简称组胺，化学名为4(5)-(2-氨乙基)咪唑
1 5 4
NH2 N3 .. + NH HN. ..
NH2 N NH
NH2
HN
2
在动物体内，组织胺是一种化学递质。
HN CH2CHCOOH N NH2
脱羧酶 HN
CH2CH2NH2 N
组胺受体分为：H1、H2、H3、H4等亚型，均为G蛋白偶联受体。 H1受体选择性拮抗剂可用作抗过敏药； H2受体拮抗剂和质子泵拮抗剂是两类抗溃疡药。
CH2SCH2CH2NHCNHCH3 NCN N
⑵ 盐酸雷尼替丁： (CH3)2NCH2
O
CHNO2 HCl CH2SCH2CH2NHCNHCH3.
呋喃类H2受体拮抗药的代表药，为竞争性H2受体拮抗药，对H1 受体和胆碱受体均无拮抗作用，无抗雄性激素作用，对内分泌 的影响小，也未见西咪替丁的中枢副作用。
(CH3)2NCH2
CHNO2 HCl CH2SCH2CH2NHCNHCH3.
O H N
H3C
CH3 N
N O S N H N H N CH3 H C 3
CH3 N N
S S
NHCH3 CHNO2
鲁匹替丁
尼扎替丁
抗过敏药和抗溃疡药
代表药物：氯雷他定
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抗过敏药和抗溃疡药
氯雷他定对受体选择性强，故没有抗胆 碱能活性和中枢神经系统抑制作用，口服起 效快，作用持久，适用于减轻过敏性鼻炎的 症状，及治疗荨麻疹和过敏性关节炎。大部 分在肝脏被代谢，其代谢物去羧乙氧基氯雷 他定，即地氯雷他定(Desloratadine)也是强效 H1-受体拮抗剂。
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抗过敏药和抗溃疡药
• 后用硫脲的电子等排体胍的取代物替换硫脲 •基，再在胍的亚氨基氮上引入氰基，得到西咪 替 •丁。西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符 合
• 研究获得成功，西咪替丁成为 •第一个高活性的H2受体拮抗剂药物。 •1976年在英国率先上市。
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抗过敏药和抗溃疡药
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抗过敏药和抗溃疡药
6、哌啶类
将哌嗪类药物结构中氮原子以碳原子 替代，则得到哌啶类抗组胺药物，此类 为非镇静类H1-受体拮抗剂的主要结构类 型，其代表药物为咪唑斯汀。
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抗过敏药和抗溃疡药
组胺H1受体拮剂的立体化学
大多数的组胺H1受体拮抗剂都有非常 相似的二苯甲基结构，通常产生手性分子。 由于二苯基结构在与H1受体相互作用时具 有非常重要的作用，从而使得不同对映异 构体之间产生不同的生物活性。
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抗过敏药和抗溃疡药
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• 将Burimamide侧链中的一个次甲基换 成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子 链，同时在咪唑环的5 位接上供电子的甲 基，得到甲硫咪脲（Metiamide）。
抗过敏药和抗溃疡药
• 甲硫米特是在布立马胺结构的基础 上改进后得到的，其体外抑制胃酸分泌 的作用比布立马胺大10倍，是一个有效 的抑制剂，曾试用于治疗胃溃疡。 • 然而，在700个病例中，观察到肾 损伤和粒细胞缺乏症（引起在血液里运 行的粒细胞数量的减少和病人感染）， 尽管药后可以恢复，试验被迫终止。
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抗过敏药和抗溃疡药
氯雷他定对受体选择性强，故没有抗胆 碱能活性和中枢神经系统抑制作用，口服起 效快，作用持久，适用于减轻过敏性鼻炎的 症状，及治疗荨麻疹和过敏性关节炎。大部 分在肝脏被代谢，其代谢物去羧乙氧基氯雷 他定，即地氯雷他定(Desloratadine)也是强效 H1-受体拮抗剂。
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抗过敏药和抗溃疡药
• 后用硫脲的电子等排体胍的取代物替换硫脲 •基，再在胍的亚氨基氮上引入氰基，得到西咪 替 •丁。西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符 合
• 研究获得成功，西咪替丁成为 •第一个高活性的H2受体拮抗剂药物。 •1976年在英国率先上市。
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抗过敏药和抗溃疡药
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抗过敏药和抗溃疡药
6、哌啶类
将哌嗪类药物结构中氮原子以碳原子 替代，则得到哌啶类抗组胺药物，此类 为非镇静类H1-受体拮抗剂的主要结构类 型，其代表药物为咪唑斯汀。
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抗过敏药和抗溃疡药
组胺H1受体拮剂的立体化学
大多数的组胺H1受体拮抗剂都有非常 相似的二苯甲基结构，通常产生手性分子。 由于二苯基结构在与H1受体相互作用时具 有非常重要的作用，从而使得不同对映异 构体之间产生不同的生物活性。
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抗过敏药和抗溃疡药
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• 将Burimamide侧链中的一个次甲基换 成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子 链，同时在咪唑环的5 位接上供电子的甲 基，得到甲硫咪脲（Metiamide）。
抗过敏药和抗溃疡药
• 甲硫米特是在布立马胺结构的基础 上改进后得到的，其体外抑制胃酸分泌 的作用比布立马胺大10倍，是一个有效 的抑制剂，曾试用于治疗胃溃疡。 • 然而，在700个病例中，观察到肾 损伤和粒细胞缺乏症（引起在血液里运 行的粒细胞数量的减少和病人感染）， 尽管药后可以恢复，试验被迫终止。
抗过敏药和抗溃疡药
抗过敏药和抗溃疡药组胺〔Histamine〕是一种内源性的生物活性物质，可参与多种复杂的生理过程，组胺的化学名为4(5)－(2－氨乙基)咪唑。
这一章的要紧内容原是与组胺拮抗有关的药物，作用于组胺H1受体，产生抗过敏活性，作用于组胺H2受体，产生抗溃疡活性。
由于近年来抗溃疡药物开展对比快，已不止抗组胺一种途径，因此本章的题目相应修改为抗过敏药和抗溃疡药。
组胺(Histamine)广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物体内，是组氨酸〔Histidine〕在组氨酸脱羧酶〔Histidinedecarboxylase〕催化下脱羧形成的。
在动物体内组胺是一种重要的化学递质，在细胞之间传递信息，参与一系列复杂的生理过程。
目前发觉的组胺受体有3个亚型，分不称为H1受体、H2受体和H3受体。
组胺的生物活性作用受体组织作用H1 肠、子宫、支气管、尿道、膀胱平滑肌毛细血管大脑收缩松弛失眠〔唤醒〕H2胃导气管和血管平滑肌心脏免疫活性细胞酸分泌松弛正性变时和变力效应抑制细胞功能H3 脑肺抑制组胺的合成与释放抑制组胺的合成与释放以及神经元的收缩当外源性物质〔如食物、动物毛发、花粉、灰尘和某些多糖或蛋白质类的抗原或变应原〕对人体能引起变态性或过敏性反响〔常见的有枯草热、瘙痒、接触性皮炎以及过敏性哮喘和休克等〕，这已证实与体内组胺释放有关，故H1受体选择性拮抗剂已被广泛用作抗过敏药。
第一节组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药组胺作用于H1-受体，引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严峻时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。
另外还引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反响的发生。
组胺H1-受体的兴奋是导致变态反响性疾病的要紧缘故之一，阻断其在体内的作用就具有抗变态反响的药理活性。
H1-受体拮抗剂结构类型可分为氨基醚类、乙二胺类、哌嗪类、丙胺类、三环类及哌啶类。
1、氨基醚类盐酸苯海拉明〔Diphenhydraminehydrochloride〕为本类药物的典型代表，盐酸苯海拉明的分子中含有一个氧原子和一个氮原子，两原子之间间隔两个碳原子，因此被称为氨基醚类抗组胺药物。
8-1 抗过敏药
第八章作用于组胺受体的药物组胺的生理作用z重要的化学递质–在细胞之间传递信息–参与一系列复杂的生理过程HN N NH213组胺（Histamine）是一种内源性的生物活性物质，可参与多种复杂的生理过程，组胺的化学名为4(5)－(2－氨乙基)咪唑。
zN HN NH2NHNNH2组胺的存在和释放存在于肥大细胞中–组胺与肝素-蛋白质形成粒状复合物组胺释放进入细胞间液–当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时–肥大细胞的细胞膜改变释放依赖于Ca2+和GTP的存在组胺的生物合成组胺受体z H1、H2、H3受体HN N NH213组胺H受体作用的效应1z引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩–严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难z引起毛细血管舒张–导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感z参与变态反应组胺H2、H3受体作用的效应z H2受体–引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加与消化性溃疡的形成密切相关z H3受体–已在中枢神经和一些外周组织中发现作用尚不明确z 肌毛细血管组胺的生物活性作用受体组织作用H1肠、子宫、支气管、尿道、膀胱平滑收缩松弛大脑失眠（唤醒）H2胃酸分泌导气管和血管平滑肌松弛心脏正性变时和变力免疫活性细胞抑制细胞功能H3脑抑制组胺的合成与释放肺抑制组胺的合成与释放以及神经元的收缩N HNCOOHNH2组胺酸脱羧酶NHNNH2肥大细胞和嗜碱性细胞组胺（H）受体H istamine Receptor释放分型H1变态反应拮抗剂抗过敏H2 泌酸拮抗剂抗溃疡H3控制血压、心率和体温组胺受体分布及效应表受体类型所在组织效应阻断药支气管，胃肠苯海拉明H1子宫等平滑肌收缩异丙嗪及皮肤血管扩张氯苯那敏等心房，房室结收缩增强,传导减慢胃壁细胞分泌增多西米替丁H2血管扩张雷尼替丁等心室窦房结收缩加强,心率加快中枢与外周负反馈性调节组胺thioperamide H3神经末梢合成与释放第一节组胺H1受体拮抗剂Histamine H1ReceptorAntagonists学习要求z1、掌握组胺H1受体拮抗剂的结构类型z2、掌握马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶、盐酸西替利嗪的结构、化学名、理化性质及用途。
第八章抗组胺药
加硫酸，即变成橙红 色，加水白色乳浊液
二苯甲醇
二甲氨基乙醇
水溶性低，影响澄明度；遇光被氧化变色
供鉴别
苯海拉明的醚结构，受酸的催化分解为二 苯甲醇和二甲氨基乙醇的反应：
CH3 CHOCH2CH2N
H+
CH3
CH3 CHOH + HOCH2CH2N
CH3
（一）结构特征：
1.强酸弱碱盐； 2.醚键的α-碳原子与两个苯环形成共轭效应 。
马来酸不饱和键,加稀
醋酐反应
硫酸后，加高锰酸钾
显红紫色
供鉴别
生成二羟基丁 二酸，红色褪去
（一）结构特征： 1.强有机酸弱有机碱盐； 2.马来酸的碳碳双键为顺式结构； 3.氯苯那敏结构中的叔胺基； 4.有一手性碳原子。
氯苯那敏结构中含一个手性中心, 存在一对光 学异构体：右旋体（S构型）活性比左旋体（R构 型）强；临床使用外消旋体。
结构特点—乙二胺类、氨基醚类和丙胺类的两个
芳环通过一个或两个原子相连则成为三环类
常用药物—异丙嗪、赛庚定、氯雷他定、酮替芬
Cl
Cl
N
O S
N CH3
赛庚定
N COOC2H5
氯雷他定
N CH3
酮替芬
三、三环类
代表药：盐酸异丙嗪 Promethazine
Hydrochloride 结构与性质
S
HCl N CH2 CHN(CH3)2
肠溃疡、术后溃疡、返流性食管炎等。副作用小而安全。
三、噻唑类
继雷尼替丁后，用噻唑环代替西咪替丁的咪唑环，相继开 发出法莫替丁和尼扎替丁。法莫替丁是高效、高选择性、 无抗雄激素作用的第三代H2受体拮抗剂。
NSO2NH2NBiblioteka SNH2N C
药物化学抗组胺药
2.氨基烷基醚类
盐酸苯海拉明 ： 本品能竞争性阻断组胺H1受体而产生抗组胺作用。 本品具有嗜睡和中枢抑制的副作用。 纯品
3. 丙胺类
苯那敏、氯苯那敏和溴苯那敏。 扑尔敏： 本品对组胺H1受体的竞争性阻断作用较强，且作用持久。 由于易致中枢兴奋，可诱发癫痫，故癫痫病人禁用。
4.三环类
典型的是吩噻嗪类。 盐酸异丙嗪： 化学名：10-(2-二甲氨基丙基)吩噻嗪盐酸盐，又名非那根
鲁匹替丁 尼扎替丁
⑵盐酸雷尼替丁：
呋喃类H2受体拮抗药的代表药，为竞争性H2受体拮抗药，对H1受体和胆碱受体均无拮抗作用，无抗雄性激素作用，对内分泌的影响小，也未见西咪替丁的中枢副作用。
03
第二节 组胺H2受体拮抗剂和抗溃疡药物
组胺H2受体拮抗剂，能阻断组胺H2受体，抑制由组胺引起的胃酸分泌，可用于治疗消化道溃疡。
H2受体中咪唑结合位点与产生激动作用的结合位点相距较近，约间隔2个原子，而与产生拮抗作用的结合位点相距较远，约间隔4个原子。侧链长度的改变将引起激动和拮抗活性的改变。
第二代抗组胺药物具有H1受体选择性高、无镇静作用、与组胺作用分离等特点，称为非镇静抗过敏药。
盐酸西替利嗪： 本品可选择性拮抗H1受体，属第二代抗组胺药。对中枢无镇静作用，适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹等。以原药排出。
氯雷他定 地氯雷他定
2.氯雷他定：
强效、长效、选择性对抗外周H1受体，第二代抗组胺药。临床用于治疗过敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病。 主要代谢物为去乙氧羰基氯雷他定，对H1受体选择性更好，药效更强，是新型第三代抗组胺药。
3.其它类型
三、组胺H1受体拮抗剂的构效关系
四、过敏介质与抗过敏药