药剂学讲义药物制剂的基础理论

• 溶解度参数表示同种分子间的内聚能，也是表 示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大， 极性越大。溶剂或溶质的溶解度参数δi可用式 (8-2)表示。
•
i
= ( U i )1 2 Vi
(8-2)
• 式中，ΔUi——分子间的内聚能；Vi——物质在液态 时的摩尔体积。在一定温度下，分子间内聚能可从物 质的摩尔气化热求得，即， 因此，
S C
图8-2 平衡溶解度测定曲线
（三）影响药物溶解度的因素
1.药物溶解度与分子结构 药物分子在溶剂中的溶解度是药物分子与溶
剂分子间的分子间作用力相互作用的结果。若 药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子 间作用力则药物溶解度小；反之，溶解度大。 又从实验中得出：“结构相似物质易互溶”。
氢键对药物溶解度影响较大，在极性溶剂 中，如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢 键，则溶解度增大。如果药物分子形成分子内 氢键，则在极性溶剂中的溶解度减小，而在非 极性溶剂中的溶解度增大。
图8-1 特性溶解度测定曲线
图8-1直线1表明药物解离或缔合，杂质增溶；直线2表明药物纯 度高，无解离与缔合，无相互作用；直线3表明存在盐析或离子
效应。
S
0 0 2 4 6 8 10 12 药物/溶液/mg/ml
测定溶解度时，要注意恒温搅拌和达到平衡 的时间，不同药物在溶剂中的溶解平衡时间由实 验确定；测定取样时要保持温度与测试温度一致 和滤除未溶的药物，这是影响测定的主要因素。
1.药物的特性溶解度测定法 药物的特性溶解度是指药物不含任何杂质，
在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作 用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物 理参数之一。
特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。
假设某药物在0.1mol/L NaOH水溶液中的溶解 度约为1mg/ml。实测时配制四种浓度的溶液，即分 别将3、6、12、24mg药物溶于3ml溶剂中，装入安 瓿，计算药物质量（mg）与溶剂用量（ml）之比， 即药物质量-溶剂体积的比率分别为1、2、4、8，溶 液量不能少于3ml，保证能够供测试用。将配制好的 溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后， 取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中 的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为 零处即得药物的特性溶解度。
表8-4 一些药物的摩尔体积与溶解度参数
晶体 苯甲酸 咖啡因 对羟基苯甲酸甲酯
萘 苯巴比妥 磺胺嘧啶 甲苯磺丁脲
V/cm3/mol 104 144 145 123 137 182 229
δ/J1/2/cm3/2 21.89 28.84 24.14 19.64 25.77 25.57 22.30
• 生物膜的脂层的δ平均值为17.80±2.11，此值 与正己烷的δ=14.93和十六烷的δ=16.36较接 近，整个膜的δ平均值为21.07±0.82，很接近 正辛醇的δ=21.07。因此，正辛醇常用于求分 配系数时模拟生物膜相的一种溶剂。
2.药物分子的溶剂化作用与水合作用
药物离子的水合作用与离子性质有关, 阳离子和水之间的作用力很强，以至于 阳离子周围保持有一层水。离子大小以 及离子表面积是水分子极化的决定因素。 离子的水合数目随离子半径增大而降低， 这是由于半径增加，离子场削弱，水分 子容易从中心离子脱离的缘故。一般单 价阳离子结合4个水分子。药物溶剂化影 响药物在溶剂中的溶解度，如表8-5。
• 一、药物的溶解度 • （一）药物溶解度的表示方法
• 溶解度（solubility）是指在一定温度下药物溶解在 溶剂中达饱和时的浓度，是反映药物溶解性的重要指 标。溶解度常用一定温度下100g溶剂中(或100g溶液， 或100ml溶液)溶解溶质的最大克数来表示，亦可用质 量摩尔浓度mol/kg或物质的量浓度mol/L来表示。
表8-2 物质的溶解性与溶剂介电常数
溶剂的介电常数 （近似值）
极
80
溶剂 水
性
50
二醇类
递
30
甲醇,乙醇
减
20
醛,酮,氧化物
溶质
无机盐,有机盐
水
糖,鞣质肥
溶
蓖麻油,蜡
性
树脂,挥发油
递
5
↓
0
己烷,苯,四氯化碳,乙醚,石油 脂肪,石蜡,烃类,汽油
减
醚
矿物油,植物油
↓
(二)溶解度参数(solubility parameter)
• 外用的有洗剂(lotions)、搽剂(liniments)、灌肠剂 (enemas)、含漱剂(gargarisms)、滴耳剂(ear drops)、 滴鼻剂(nose drops)和溶液剂(solutions)等；
• 另外尚有高分子溶液如右旋糖酐注射剂等代血浆制 剂；缔合胶体溶液是表面活性剂药物溶液，如氯己 定溶液等。
• 2．药物的平衡溶解度测定法 • 药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体
方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和 溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经 滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实 际浓度S并对配制溶液浓度C作图，如图8-2，图 中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。
（无水物）
220
0.06
羟龙
乙酸乙1）酯（0.5：
--
0.15
戊醇（7：1）
--
0.33
戊醇（7：1）
--
0.33
保泰松
（无水物，Ⅳ 型）
105
2.13
（无水物，Ⅲ 型）
93
2.34
异丁醛（Ⅰ型）
80
2.89
环己烷（Ⅱ型）
90
2.80
①括号中为溶剂与药物的摩尔比或晶型
3．药物的多晶型与粒子的大小
第二篇 药物制剂的基础理论
第八章 药物溶液的形成理论
内容提要
• 药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，药用 溶剂的选择有一定的要求。尤其是注射用非水 溶剂，其种类、用量均受限制。药物的溶解性 是决定能否形成溶液剂的首要条件。
• 因此，本章对药物在溶剂中的溶解度及其影响 因素、增溶方法、测定方法等进行了讨论；药 物溶液的性质必须满足药用部位的要求，渗透 压、pH、pKa、表面张力、粘度、澄明度等是 液体制剂的重要质量指标。
（一）介电常数(dielectric constant) 溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开 的能力，它反映溶剂分子的极性大小。介电常 数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C 求得，是个无因次的数值，如式(8-1)所示。
ε ＝c/c0 (8-1)
• 式中，C0——在电容器中以空气为介质 时的电容值，通常测得空气的介电常数 接近于1。常用溶剂的介电常数数据如表 8-1，介电常数大的溶剂的极性大，介电 解度的影响
药物
溶剂①
熔点/℃
25℃溶解度 /mg/ml
氨苄青霉素
（无水物）
200
10.10
水（3：1）
203
7.60
苯乙派啶酮
（无水物）
68
0.92
水（1：1）
83
0.26
琥珀酰磺胺嘧
（无水物）
188
0.39
啶
戊醇（1：1）
191
0.80
水（1：1）
--
0.10
丙酮缩氟氢
• 药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引 (The Merk Index)、专门性的溶解度手册等。对一 些查不到的药物溶解度数据，就需要通过实验测定。
（二）溶解度的测定方法
药物溶解度的测定[10]有分析法和定组成法。 药物溶解度的数值多是平衡溶解度 （equilibrium solubility）或称表观溶解度 （apparent solubility），因为在实际测定中要 完全排除药物解离和溶剂的影响是不易做到的， 尤其是酸、碱性药物更是这样，所以不同于药 物的特性溶解度（intrinsic solubility）。
• 由于溶解度参数表示同种分子间的内聚力，所 以两组分的δ值越接近，它们越易互溶。若两 组分间不形成氢键，也无其它复杂的相互作用， 则二者的溶解度参数相等时，可形成理想溶液。 有关溶解度参数可参考文献 [2, 3]。
第二节 药物溶解度与溶出速度
• 药物的溶解度直接影响药物的吸收与药物在体内的 生物利用度，是制备药物制剂时应首先掌握的信息。
第一节 药用溶剂的种类与性质
• 一、药用溶剂的种类 • （一）水溶剂 • 水是最常用的极性溶剂。其理化性质稳定，
能与身体组织在生理上相适应，吸收快，因 此水溶性药物多制备成水溶液。 • （二）非水溶剂 • 药物在水中难溶，选择适量的非水溶剂，可 以增大药物的溶解度。
• 1.醇类 如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、异丙醇、 聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。这类溶 剂多数能与水混合。
• 结合药典的要求对其测定方法及原理作简要说 明，而有些内容在其它相关章节里进行介绍。
• 药物溶液的制剂有注射剂；
• 内服的有合剂(mixtures)、芳香水剂(aromic waters)、 糖 浆 剂 ( syrups)、 溶 液 剂 ( solutions) 和 醑 剂 ( spirits) 等；
•
i
=
(Hv − Vi
RT
)1 2
(8-3)
• 式中，Vi——物质在液态时T温度下的摩尔体积； ΔHv——摩尔气化热；R——摩尔气体常数；T——热 力学温度。
• 例如 求25℃时水的溶解度参数δ。
• 测 知 H2O 气 化 热 ΔHv=43932J/mol， =18.01cm3
•则
H2O
=
( 43932
溶剂
表8-1 一些溶剂的介电常数（20℃）
介电常数