最新药物合成教学资料 药物合成反应(第三版_闻韧第八章_合成路线教学讲义ppt课件
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(医疗药品管理)讲义药物合成反应
（医疗药品管理）讲义药物合成反应07制药专业《药物合成反应》实验内容选做实验讲义的实验实验1水杨酰苯胺（Salicylanilide）的合成实验3苯妥英钠（PHenytoinSodium）的合成实验4苯佐卡因（Benzocaine）的合成实验8二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成实验1水杨酰苯胺（Salicylanilide）的合成壹、目的要求1.了解对药物结构的修饰方法。
2.掌握酚酯化和酰胺化的反应原理。
二、实验原理水杨酰苯胺为水杨酸类解热镇痛药，用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症，作用较阿司匹林强，副作用小。
水杨酰苯胺化学名为邻羟基苯甲酰苯胺，化学结构式为：水杨酰苯胺为白色结晶性粉末，几乎无臭，微溶于冷水，略溶于乙醚、氯仿、丙二醇，易溶于碱性溶液。
mp.135.8-136.2℃。
合成路线如下：三、实验方法（壹）水杨酸苯酯的制备于干燥的100mL三颈瓶中安装搅拌器、温度计和球形冷凝器，依次加入苯酚5g，水杨酸7g，油浴加热使熔融，控制油浴温度于140±2℃之间，通过滴液漏斗缓缓加入三氯化磷2mL此时有氯化氢气体产生。
于冷凝器上端接壹排气管，尾管甩进水槽中，三氯化磷加毕，维持油浴温度于140±2℃之间，反应2h，趁热搅拌下倾入50mL水（50℃）中，于冰水浴中不断搅拌，直至固化，过滤、水洗，得粗品。
（二）水杨酰苯胺的制备将上步制得的水杨酸苯酯，投入25mL圆底烧瓶，油浴加热至120℃，使熔融，不时摇动圆底烧瓶，且于此温度维持5min左右，然后按1g水杨酸苯酯加0.45mL 苯胺的比例，加入苯胺，安装回流冷凝器，加热至160±5℃，反应2h，温度稍降后，趁热倾入30mL85%乙醇中，置冰水浴中搅拌，直至结晶析出，过滤，用85%乙醇洗俩次，干燥，得粗品。
（三）精制取粗品，投入附有回流冷凝器的圆底烧瓶中，加4倍量的（W/V）的95%乙醇，于60℃水浴中，使之溶解，加少量活性碳及EDTA脱色10min，趁热过滤，冷却、过滤。
药物合成原理及PPT课件
★ 中心科学还有另一层含义，因为化学与八 大朝阳科学都产生交叉学科。这也说明中心科学 的重要性。
第9页/共53页
化学家非常谦虚，在交叉学科中放弃冠 名权。例如“生物化学”被称为“分子生物 学”，“生物大分子的结构化学”被称为“结 构生物学”，“生物大分子的物理化学”被称 为“生物物理学”，“固体化学”被称为“凝 聚态物理学”，溶液理论、胶体化学被称为 “软物质物理学”，量子化学被称为“原子分 子物理学”等。又如人类基因计划的主要内容 实际上是基因测序的分析化学和凝胶色层等分 离化学，但社会上只知道基因学，看不到化学 家在其中有什么作用。
第30页/共53页
第31页/共53页
二、研究原子、官能团间相互作用与影响的重要性
反应原料或作用物的化学结构、化 学反应类型和反应条件对化学反应进 行的难易有密切的关系。从化学结构 的特点，可以预计反应活性的高低， 反应速度的快慢和收率的高低。
第32页/共53页
第二节 电性效应
一、静态极性效应
1、静态极性效应的类型
第21页/共53页
(2)具有新作用靶点、新作用机制的结构复 杂或结构奇特的药物分子的合成，也能为 新方法的诞生创造机会；
(3)近年来，绿色化学、洁净技术、环境友 好反应过程已成为使用率很高的口号，更 加严厉的保护环境的法规不断出台，这对 药物合成学科提供了发展的机会，也对药 物合成化学提出新的目标与方向，环境-经 济性正成为药物合成方法创新的主要推动 力之一。
第2页/共53页
现代药物合成在生命科学等多个大科
学领域中起着巨大的作用和具有迷人的前景，如中国有 机化学家的青蒿素全合成，Schreiber等人合成出的具 有基因开关作用的FK-1012 5.
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化学家非常谦虚，在交叉学科中放弃冠 名权。例如“生物化学”被称为“分子生物 学”，“生物大分子的结构化学”被称为“结 构生物学”，“生物大分子的物理化学”被称 为“生物物理学”，“固体化学”被称为“凝 聚态物理学”，溶液理论、胶体化学被称为 “软物质物理学”，量子化学被称为“原子分 子物理学”等。又如人类基因计划的主要内容 实际上是基因测序的分析化学和凝胶色层等分 离化学，但社会上只知道基因学，看不到化学 家在其中有什么作用。
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二、研究原子、官能团间相互作用与影响的重要性
反应原料或作用物的化学结构、化 学反应类型和反应条件对化学反应进 行的难易有密切的关系。从化学结构 的特点，可以预计反应活性的高低， 反应速度的快慢和收率的高低。
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第二节 电性效应
一、静态极性效应
1、静态极性效应的类型
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(2)具有新作用靶点、新作用机制的结构复 杂或结构奇特的药物分子的合成，也能为 新方法的诞生创造机会；
(3)近年来，绿色化学、洁净技术、环境友 好反应过程已成为使用率很高的口号，更 加严厉的保护环境的法规不断出台，这对 药物合成学科提供了发展的机会，也对药 物合成化学提出新的目标与方向，环境-经 济性正成为药物合成方法创新的主要推动 力之一。
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现代药物合成在生命科学等多个大科
学领域中起着巨大的作用和具有迷人的前景，如中国有 机化学家的青蒿素全合成，Schreiber等人合成出的具 有基因开关作用的FK-1012 5.
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药物设计合成PPT课件
(CH3)2CHCHO
H2O
OH CrO3/Py
H3C CH CH2 CH CH(CH3)3 CH3
H3C CH CH2 C CH(CH3)2
CH3
O
21
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例三：用苯和适当的无机试剂合成： Br
逆合成分析：
Br
Br
Br Br
Br
Br
Br
Br
NH2
NH2
NO2
22
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合成路线：
原料
反应
产物
9
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1. 由原料决定有机合成的策 略 起始原料→反应→目标分子 (目标具有多样性）
在药物的研究工作中，需要制备一系列的同系物或合成一系列类 似物，从中选出效果较好的化合物和有效的基本结构。
10
第10页/共56页
NH
H2N
N SO2NH
H2N
SO2NH C H2N
磺胺吡啶
浓HNO3
浓H2SO4
Br
H2 Fe NO2
NH2 Br
Br2
NaNO2 H3PO2
Br
Br H2SO4 H2O
Br
Br
NH2
23
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例四：用苯和二个或二个碳以下的有机原料和无机试剂合成：
OH
逆合成分析：
OH + N Cl-
O N
+ N Cl-
OH N
O + HCHO + HN(CH3)2
3 碳架的建造
（1） 碳链的增长 （2） 碳链的缩短 （3） 碳架的重组 （4）环的闭合和打开
2
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药物合成教学资料 药物合成反应(第三版_闻韧)第八章_合成路线
– 理论 – 方法 – 全合成
• 1990年获得Noble Prize in chemistry • 16岁进入MIT学工程，但发现自己对化学感兴趣，结果改 学化学, 23岁获PhD, 27岁University of Illinois正教授，回到 Harvard University • He chose to work in organic chemistry because of "its intrinsic beauty and its great relevance to human health" • Now a Emeritus Professor at Harvard University 《The
O
FGI
dis
2O OH OH
+ NaC CNa
O
TM27
OH
OH
OH C COOHFGIOH C Fra bibliotekNdis
O + HCN
Organic Reactions for Drug Synthesis
逆合成分析
• 双官能团化合物的逆合成：1,2-双官能团
OH FGI COOH COOH TM28 FGI COOH FGA OH CN COOH COOH FGI COOH dis CHO FGI COOH CO2Et dis CO2Et CHO CO2Et Br dis CO2Et CO2Et CO2Et
• 合成路线
– 对于复杂的分子理论上可能有很多条合成路线，把 所有可能的合成路线汇合在一起形成所谓的“合成 树”（synthesis tree)
。 。 。 。 。 。 。。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。
• 1990年获得Noble Prize in chemistry • 16岁进入MIT学工程，但发现自己对化学感兴趣，结果改 学化学, 23岁获PhD, 27岁University of Illinois正教授，回到 Harvard University • He chose to work in organic chemistry because of "its intrinsic beauty and its great relevance to human health" • Now a Emeritus Professor at Harvard University 《The
O
FGI
dis
2O OH OH
+ NaC CNa
O
TM27
OH
OH
OH C COOHFGIOH C Fra bibliotekNdis
O + HCN
Organic Reactions for Drug Synthesis
逆合成分析
• 双官能团化合物的逆合成：1,2-双官能团
OH FGI COOH COOH TM28 FGI COOH FGA OH CN COOH COOH FGI COOH dis CHO FGI COOH CO2Et dis CO2Et CHO CO2Et Br dis CO2Et CO2Et CO2Et
• 合成路线
– 对于复杂的分子理论上可能有很多条合成路线，把 所有可能的合成路线汇合在一起形成所谓的“合成 树”（synthesis tree)
。 。 。 。 。 。 。。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。
药物合成课件
储存条件
试剂应存放在干燥、阴凉、通风的地方，避免阳 光直射和高温。
使用方法
使用试剂时，应按照规定的操作方法进行，避免 直接接触皮肤和吸入气体。
废弃处理
使用过的试剂应按照实验室规定进行处理，避免 对环境和人体造成危害。
04
药物合成工艺流程与操作规 范
工艺流程设计原则与要求
目标明确
明确药物合成的目标，选择合适的合成路线和 反应条件。
常见问题分析与解决方法
反应不进行或进行缓慢
分析原因，如试剂浓度、温度、 pH值等，调整条件或更换试剂
。
产率低或收率不稳定
优化反应条件，如温度、压力、 溶剂等，提高产率和收率。
产品质量问题
检查原料、溶剂、仪器等是否符 合要求，调整工艺参数或更换方
法。
安全问题
注意实验安全，遵守操作规程， 佩戴防护用品，避免事故发生。
05
药物合成质量控制与评估方 法
质量控制指标体系建立
原料与试剂的质量控制
确保原料和试剂的纯度、稳定性等符合质量标准，避免杂质和污 染。
合成方法的优化
通过改进合成步骤、优化反应条件等方式，提高合成效率和产物纯 度。
质量标准制定
根据药物的结构和性质，制定相应的质量标准，包括外观、纯度、 含量等。
评估方法选择与应用范围
06
药物合成安全与环保要求及 应对措施
安全风险识别与评估方法
危险源识别
对药物合成过程中使用的原料、中间体、溶剂等物质进行危险性 评估，识别潜在的危险源。
工艺过程分析
对药物合成工艺流程进行详细分析，找出可能存在的安全隐患和 风险点。
风险评估方法
采用定性和定量评估方法，对识别出的危险源进行风险评估，确 定风险等级。
试剂应存放在干燥、阴凉、通风的地方，避免阳 光直射和高温。
使用方法
使用试剂时，应按照规定的操作方法进行，避免 直接接触皮肤和吸入气体。
废弃处理
使用过的试剂应按照实验室规定进行处理，避免 对环境和人体造成危害。
04
药物合成工艺流程与操作规 范
工艺流程设计原则与要求
目标明确
明确药物合成的目标，选择合适的合成路线和 反应条件。
常见问题分析与解决方法
反应不进行或进行缓慢
分析原因，如试剂浓度、温度、 pH值等，调整条件或更换试剂
。
产率低或收率不稳定
优化反应条件，如温度、压力、 溶剂等，提高产率和收率。
产品质量问题
检查原料、溶剂、仪器等是否符 合要求，调整工艺参数或更换方
法。
安全问题
注意实验安全，遵守操作规程， 佩戴防护用品，避免事故发生。
05
药物合成质量控制与评估方 法
质量控制指标体系建立
原料与试剂的质量控制
确保原料和试剂的纯度、稳定性等符合质量标准，避免杂质和污 染。
合成方法的优化
通过改进合成步骤、优化反应条件等方式，提高合成效率和产物纯 度。
质量标准制定
根据药物的结构和性质，制定相应的质量标准，包括外观、纯度、 含量等。
评估方法选择与应用范围
06
药物合成安全与环保要求及 应对措施
安全风险识别与评估方法
危险源识别
对药物合成过程中使用的原料、中间体、溶剂等物质进行危险性 评估，识别潜在的危险源。
工艺过程分析
对药物合成工艺流程进行详细分析，找出可能存在的安全隐患和 风险点。
风险评估方法
采用定性和定量评估方法，对识别出的危险源进行风险评估，确 定风险等级。
药物合成反应368页PPT
24.03.2020
第二节氮原子上的烃化反应 卤代烃与氨或伯、仲胺之间进行的烃化反 应是合成胺类的主要方法之一。氨或胺都具 有碱性，亲核能力较强。因此，它们比羟基 更容易进行烃化反应。 一、氨及脂肪胺的N-烃化卤代烃与氨的烃 化反应义称氨基化反应。
24.03.2020
1.伯胺的制备
利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾生成钾盐，然后与卤 代烃作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，肼解或酸水解即可 得纯伯胺。酸性水解要较强烈条件，例如与盐酸在封管中 加热至180℃，现多用肼解法。此反应称为Gabrie1 合成， 应用范围很广，是制备伯胺较好的方法。
定义：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些官
能团(如羟基、氨基、巯基等)或碳架上的氢原子，
均称为烃化反应。 范围：引入的烃基包括饱和的、不饱和的、脂肪的、芳
香的，以及许多具有各种取代基的烃基。
烃化反应：
氧原子上的烃化反应 氮原子上的烃化反应
碳原子上的烃化反应
24.03.2020
第一节 氧原子上的烃化反应
24.03.2020
理想保护基的要求是：
①引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； ②保护基不带有或不引人手性中心； ③保护基在整个反应过程中是稳定的； ④保护基的引入及脱去，收率是定量的； ⑤脱保护后，保护基部分与产物容易分离。围绕 这些要求，人们在经过几十年的努力后，今天仍 不时有新的保护基团的研究工作报道，为有机合 成提供更加巧妙的手段。
24.03.2020
单分子亲核取代反应(SN1)反应机理：
24.03.2020
非那西丁中间体
磺胺多辛(sulfamethoxine)
24.03.2020
2．芳基磺酸酯为烃化剂
OTs 是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。 例如鲨肝醇的合成，以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟 基后，再用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的伯醇羟基进行 O-烃化反应，所得烃化产物经脱异亚丙基保护，便可得到 鲨肝醇。
第二节氮原子上的烃化反应 卤代烃与氨或伯、仲胺之间进行的烃化反 应是合成胺类的主要方法之一。氨或胺都具 有碱性，亲核能力较强。因此，它们比羟基 更容易进行烃化反应。 一、氨及脂肪胺的N-烃化卤代烃与氨的烃 化反应义称氨基化反应。
24.03.2020
1.伯胺的制备
利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾生成钾盐，然后与卤 代烃作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，肼解或酸水解即可 得纯伯胺。酸性水解要较强烈条件，例如与盐酸在封管中 加热至180℃，现多用肼解法。此反应称为Gabrie1 合成， 应用范围很广，是制备伯胺较好的方法。
定义：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些官
能团(如羟基、氨基、巯基等)或碳架上的氢原子，
均称为烃化反应。 范围：引入的烃基包括饱和的、不饱和的、脂肪的、芳
香的，以及许多具有各种取代基的烃基。
烃化反应：
氧原子上的烃化反应 氮原子上的烃化反应
碳原子上的烃化反应
24.03.2020
第一节 氧原子上的烃化反应
24.03.2020
理想保护基的要求是：
①引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； ②保护基不带有或不引人手性中心； ③保护基在整个反应过程中是稳定的； ④保护基的引入及脱去，收率是定量的； ⑤脱保护后，保护基部分与产物容易分离。围绕 这些要求，人们在经过几十年的努力后，今天仍 不时有新的保护基团的研究工作报道，为有机合 成提供更加巧妙的手段。
24.03.2020
单分子亲核取代反应(SN1)反应机理：
24.03.2020
非那西丁中间体
磺胺多辛(sulfamethoxine)
24.03.2020
2．芳基磺酸酯为烃化剂
OTs 是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。 例如鲨肝醇的合成，以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟 基后，再用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的伯醇羟基进行 O-烃化反应，所得烃化产物经脱异亚丙基保护，便可得到 鲨肝醇。
闻韧 药物合成反应 氧化反应135页PPT
42、只有在人群中间，才能认识自 己。——德国
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
45、自己的饭量自己知道。——苏联
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法冒一次险!整个生命就是一场冒险。走得最远的人，常是愿意 去做，并愿意去冒险的人。“稳妥”之船，从未能从岸边走远。-戴尔．卡耐基。
梦 境
3、人生就像一杯没有加糖的咖啡，喝起来是苦涩的，回味起来却有 久久不会退去的余香。
闻韧 药物合成反应 氧化反应 4、守业的最好办法就是不断的发展。 5、当爱不能完美，我宁愿选择无悔，不管来生多么美丽，我不愿失 去今生对你的记忆，我不求天长地久的美景，我只要生生世世的轮 回里有你。
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
45、自己的饭量自己知道。——苏联
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法冒一次险!整个生命就是一场冒险。走得最远的人，常是愿意 去做，并愿意去冒险的人。“稳妥”之船，从未能从岸边走远。-戴尔．卡耐基。
梦 境
3、人生就像一杯没有加糖的咖啡，喝起来是苦涩的，回味起来却有 久久不会退去的余香。
闻韧 药物合成反应 氧化反应 4、守业的最好办法就是不断的发展。 5、当爱不能完美，我宁愿选择无悔，不管来生多么美丽，我不愿失 去今生对你的记忆，我不求天长地久的美景，我只要生生世世的轮 回里有你。
闻韧 药物合成反应 氧化反应PPT课件
第74页/共133页
环氧化机理：
此键可旋转，最终生成比较稳定的E型环氧 化合物
第75页/共133页
如：
两个较大基团在环的两侧
第76页/共133页
(氧环在位阻小的一侧形成)
第77页/共133页
PH值有影响:
第78页/共133页
2.不与羰基共轭的烯键的环氧化
O
CH3 H
CH3 + CH3CO3H
第38页/共133页
第39页/共133页
以铬试剂为基础的氧化方法
• Jones: CrO3/H2SO4/Acetone, 条件太剧烈，对酸 敏感则
•
不适用。
• Sarrat：CrO3/Py, 条件相对温和， 但催化剂制备危 险，
•
伯醇难于氧化，产物分离困难。
• Collins: CrO3/Py/CH2Cl2, 解决了伯醇氧化的问题， 分
第49页/共133页
4. Oxidation related DMSO • Swern Oxidation
第50页/共133页
第51页/共133页
Example
第52页/共133页
• Moffatt Oxidation
Moffatt 氧化中的问题： 1. 脲的除去-加入草酸。 2. 共轭醇异构化－加入三氟醋酸吡啶盐。 3. DCC/DMSO需过量－DMSO不做共溶剂, 以乙酸乙酯 代替亦可。
34 : 1
第24页/共133页
③当上述两规则有矛盾时,一般遵循(1)
CH3 H3C C CH CH2CH3 SeO2
CH2OH H3C C CH CH2CH3
④双键在环内时，双键碳上取代基较多一边的
环上烯丙位碳氢键被氧化；
环氧化机理：
此键可旋转，最终生成比较稳定的E型环氧 化合物
第75页/共133页
如：
两个较大基团在环的两侧
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(氧环在位阻小的一侧形成)
第77页/共133页
PH值有影响:
第78页/共133页
2.不与羰基共轭的烯键的环氧化
O
CH3 H
CH3 + CH3CO3H
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第39页/共133页
以铬试剂为基础的氧化方法
• Jones: CrO3/H2SO4/Acetone, 条件太剧烈，对酸 敏感则
•
不适用。
• Sarrat：CrO3/Py, 条件相对温和， 但催化剂制备危 险，
•
伯醇难于氧化，产物分离困难。
• Collins: CrO3/Py/CH2Cl2, 解决了伯醇氧化的问题， 分
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4. Oxidation related DMSO • Swern Oxidation
第50页/共133页
第51页/共133页
Example
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• Moffatt Oxidation
Moffatt 氧化中的问题： 1. 脲的除去-加入草酸。 2. 共轭醇异构化－加入三氟醋酸吡啶盐。 3. DCC/DMSO需过量－DMSO不做共溶剂, 以乙酸乙酯 代替亦可。
34 : 1
第24页/共133页
③当上述两规则有矛盾时,一般遵循(1)
CH3 H3C C CH CH2CH3 SeO2
CH2OH H3C C CH CH2CH3
④双键在环内时，双键碳上取代基较多一边的
环上烯丙位碳氢键被氧化；
药物合成工艺PPT课件
详细描述
在药物合成过程中，某些基团可能会干扰反应的进行或导致副产物的生成。通过引入适当的保护基团，可以暂时 屏蔽这些基团，使反应顺利进行。在完成所需的化学反应后，保护基团可以被去除，恢复原始的基团。
立体化学控制策略
要点一
总结词
立体化学控制策略在药物合成中用于控制分子中的立体构 型，以确保获得具有所需活性的立体异构体。
产物分离与纯化
总结词
产物分离与纯化是药物合成工艺中不可或缺的一环，涉及多种分离方法。
详细描述
产物分离与纯化的目的是去除副产物、未反应的原料和催化剂等杂质，获得高纯度的目标产物。根据 不同情况选择合适的分离方法，如萃取、重结晶、蒸馏等，确保最终获得的药物产品符合质量要求。 Nhomakorabea03
药物合成的关键技术
多步合成策略
详细描述
抗生素药物的合成工艺通常规模较大，以满 足全球范围内的市场需求。由于环保法规日 益严格，该工艺需要采取有效的环保措施， 减少对环境的负面影响。同时，随着病菌抗 药性的增强，抗生素药物的合成工艺需要不
断更新和改进。
案例三：某抗病毒药物的合成工艺
总结词
快速响应、高效率、严格质量控制
详细描述
针对病毒变异速度快的特点，抗病毒药物的合成工艺需 要具备快速响应能力，及时调整生产流程和配方。高效 率的生产过程能够缩短上市时间，提高市场竞争力。同 时，严格的质量控制是保证药物安全性和有效性的关键 。
总结词
多步合成策略是药物合成中常用的方法，通过一系列的化学反应将起始原料转化为目标 分子。
详细描述
多步合成策略通常涉及多个化学反应步骤，每个步骤都涉及底物的选择、试剂的筛选、 反应条件的优化等。通过多步合成，可以逐步构建复杂的分子结构，最终获得目标药物
在药物合成过程中，某些基团可能会干扰反应的进行或导致副产物的生成。通过引入适当的保护基团，可以暂时 屏蔽这些基团，使反应顺利进行。在完成所需的化学反应后，保护基团可以被去除，恢复原始的基团。
立体化学控制策略
要点一
总结词
立体化学控制策略在药物合成中用于控制分子中的立体构 型，以确保获得具有所需活性的立体异构体。
产物分离与纯化
总结词
产物分离与纯化是药物合成工艺中不可或缺的一环，涉及多种分离方法。
详细描述
产物分离与纯化的目的是去除副产物、未反应的原料和催化剂等杂质，获得高纯度的目标产物。根据 不同情况选择合适的分离方法，如萃取、重结晶、蒸馏等，确保最终获得的药物产品符合质量要求。 Nhomakorabea03
药物合成的关键技术
多步合成策略
详细描述
抗生素药物的合成工艺通常规模较大，以满 足全球范围内的市场需求。由于环保法规日 益严格，该工艺需要采取有效的环保措施， 减少对环境的负面影响。同时，随着病菌抗 药性的增强，抗生素药物的合成工艺需要不
断更新和改进。
案例三：某抗病毒药物的合成工艺
总结词
快速响应、高效率、严格质量控制
详细描述
针对病毒变异速度快的特点，抗病毒药物的合成工艺需 要具备快速响应能力，及时调整生产流程和配方。高效 率的生产过程能够缩短上市时间，提高市场竞争力。同 时，严格的质量控制是保证药物安全性和有效性的关键 。
总结词
多步合成策略是药物合成中常用的方法，通过一系列的化学反应将起始原料转化为目标 分子。
详细描述
多步合成策略通常涉及多个化学反应步骤，每个步骤都涉及底物的选择、试剂的筛选、 反应条件的优化等。通过多步合成，可以逐步构建复杂的分子结构，最终获得目标药物
药物合成反应(全) ppt
定义：分子中形成C-X的反应 特点：引入卤原子可改变有机分子的性质，同时卤原子能
转化成其它官能团。
？
-
32
1 制备药物中间体
皮质激素----醋酸可的松
-
33
2 制备生理活性的含卤素的有机药物
-
34
卤化反应的类型
➢ 加成反应 X2, HX, HOX
➢ 取代反应 烷烃; -H 取代; 芳香环上取代
➢ 化学结构式为：
HO C H
H C NHCOCHCl2 CH2OH
1R,2R (-)
H C OH
Cl2CHCOHN
CH CH2OH
1S,2S (+)
仅1R,2R（-）型有- 抗菌活性, 临床使用 16
合成路线如下
O2N
Br2 , C6H5Cl COCH3
O2N
COCH2Br (CH2)6N4 , C6H5Cl O2N
HCl , H2O
H NH2.HCl
H NH2
15% NaOH
拆分
O2N
C C CH2OH
O2N
C C CH2OH
OH H
OH H
H NHCOCH3
H NHCOCHCl2
O2N
C
CHCl2COOCH3 , CH3OH C CH2OH
O2N
C C CH2OH
OH H
-
OH H
17
氟哌酸（Norfloxacin）的合成
H ClH 3 C
P h
C3 -H CCh -P
CC +
H
P h
CC
H
Cl H 3 C
Cl
Ph
H3C H2C C CCll
转化成其它官能团。
？
-
32
1 制备药物中间体
皮质激素----醋酸可的松
-
33
2 制备生理活性的含卤素的有机药物
-
34
卤化反应的类型
➢ 加成反应 X2, HX, HOX
➢ 取代反应 烷烃; -H 取代; 芳香环上取代
➢ 化学结构式为：
HO C H
H C NHCOCHCl2 CH2OH
1R,2R (-)
H C OH
Cl2CHCOHN
CH CH2OH
1S,2S (+)
仅1R,2R（-）型有- 抗菌活性, 临床使用 16
合成路线如下
O2N
Br2 , C6H5Cl COCH3
O2N
COCH2Br (CH2)6N4 , C6H5Cl O2N
HCl , H2O
H NH2.HCl
H NH2
15% NaOH
拆分
O2N
C C CH2OH
O2N
C C CH2OH
OH H
OH H
H NHCOCH3
H NHCOCHCl2
O2N
C
CHCl2COOCH3 , CH3OH C CH2OH
O2N
C C CH2OH
OH H
-
OH H
17
氟哌酸（Norfloxacin）的合成
H ClH 3 C
P h
C3 -H CCh -P
CC +
H
P h
CC
H
Cl H 3 C
Cl
Ph
H3C H2C C CCll
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Organic Reactions for Drug Synthesis
E. J. Corey
• Elias James Corey (July 12, 1928- ) • 出生于Boston附近Methuen , 1岁半其父亲去世 • 60年代提出retrosynthesis理论 • 对有机合成做出了极大的贡献
药物合成设计
• 目的：
➢ 经济、环保、安全 ➢ 能够放大、操作简单、过程可控
• 挑战性：
➢ 多条路选 ➢ 原料来源 ➢ 设备要求 ➢ 试剂、溶剂的规范使用
• 创新性：
➢ 工艺的创新 ➢ 反应的创新
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
合成子及其等价试剂
a-合成子——正离子 ，亲电性
合成子
等价物
Ra
Me+
M e3S Br
a0
M e2P +
M e2P Cl
a1
+ M e2 C- O H
Me Co Me
a2
+ Me C O C H2
Me C O C H2Br
OH
• 1965年获得Noble Prize in chemistry • 1933年，16岁进入MIT学化学，1936年获学士，1937年获
博士，University of Illinois 博后，回到Harvard Universty
Organic Reactions for Drug Synthesis
– 理论 – 方法 – 全合成
• 1990年获得Noble Prize in chemistry • 16岁进入MIT学工程，但发现自己对化学感兴趣，结果改
学化学, 23岁获PhD, 27岁University of Illinois正教授，回到 Harvard University • He chose to work in organic chemistry because of "its intrinsic beauty and its great relevance to human health" • Now a Emeritus Professor at Harvard University
Me-
M eS -
R-C H =C H
-C
N
H2C-C H O
M e Li M eS H
R-C H =C H X / M KCN
C H 3- C H O
《The logic of chemical synthesis》
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
Woodward
• Robert Burns Woodward (1917 –1979) • 出生于Boston, 1 transformation of a molecule to a synthetic precursor is accomplished by application of a transform, the exact reverse of a synthetic reaction, to a target structure. Corey & Cheng, The Logic of Chemical Synthesis, 1989.
药物合成教学资料 药物合成 反应（第三版_闻韧）第八章_
合成路线
新药研究过程（Discovery）
Discovery
靶点的发现和确证
新药研究 R&D
先导化合物的发现
少
量
候选药物的确定
药
物 作用机制的确定
毒理药效药代研究
Development I期临床研究
大
量
II期临床研究
药
III期临床研究
物
Organic Reactions for Drug Synthesis
a3
+C H 2 - C H = C - O R C H 2 = C H C O O R
Organic Reactions for Drug Synthesis
官能团
M e2 P--O O
-CO O R
合成子及其等价试剂
d-合成子——负离子 ，亲核性
合成子
等价物
官能团
Rd d0 d1,2 d1 d2
– 之前，有机合成没有形成系统的理论指导 – 利用有机化学理论进行合理设计 – 合理设计rational design
• 对有机化学理论和实践作出了巨大贡献
– 理论：合成设计，前线轨道理论 Woodward-Hoffman Rules – 方法: 紫外，红外，核磁 – 全合成: 大量复杂天然产物的合成，如 B12, 红霉素，头孢霉素
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
Retrosynthesis
• Retrosynthetic (or antithetic) analysis is a problemsolving technique for transforming the structure of a synthetic target (TGT) molecule to a sequence of progressively simpler structures along a pathway which ultimately leads to simple or commercially available starting materials for a chemical synthesis.
合成子及其等价试剂
• 合成子（synthon)
➢ 分子、离子、或某种骨架结构 ➢ 实际存在或不存在的结构 ➢ 主要用来帮助表示逆合成转换
• 离子形式 • 自由基 • 分子
• 合成子的类型
➢ Ra:具有亲电性或能接受电子, 如R ➢ Rd:具有亲核性或能给出电子,如R ➢ Rr:自由基,如 Br ➢ Re:中性分子, electrocyclic synthon
E. J. Corey
• Elias James Corey (July 12, 1928- ) • 出生于Boston附近Methuen , 1岁半其父亲去世 • 60年代提出retrosynthesis理论 • 对有机合成做出了极大的贡献
药物合成设计
• 目的：
➢ 经济、环保、安全 ➢ 能够放大、操作简单、过程可控
• 挑战性：
➢ 多条路选 ➢ 原料来源 ➢ 设备要求 ➢ 试剂、溶剂的规范使用
• 创新性：
➢ 工艺的创新 ➢ 反应的创新
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
合成子及其等价试剂
a-合成子——正离子 ，亲电性
合成子
等价物
Ra
Me+
M e3S Br
a0
M e2P +
M e2P Cl
a1
+ M e2 C- O H
Me Co Me
a2
+ Me C O C H2
Me C O C H2Br
OH
• 1965年获得Noble Prize in chemistry • 1933年，16岁进入MIT学化学，1936年获学士，1937年获
博士，University of Illinois 博后，回到Harvard Universty
Organic Reactions for Drug Synthesis
– 理论 – 方法 – 全合成
• 1990年获得Noble Prize in chemistry • 16岁进入MIT学工程，但发现自己对化学感兴趣，结果改
学化学, 23岁获PhD, 27岁University of Illinois正教授，回到 Harvard University • He chose to work in organic chemistry because of "its intrinsic beauty and its great relevance to human health" • Now a Emeritus Professor at Harvard University
Me-
M eS -
R-C H =C H
-C
N
H2C-C H O
M e Li M eS H
R-C H =C H X / M KCN
C H 3- C H O
《The logic of chemical synthesis》
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
Woodward
• Robert Burns Woodward (1917 –1979) • 出生于Boston, 1 transformation of a molecule to a synthetic precursor is accomplished by application of a transform, the exact reverse of a synthetic reaction, to a target structure. Corey & Cheng, The Logic of Chemical Synthesis, 1989.
药物合成教学资料 药物合成 反应（第三版_闻韧）第八章_
合成路线
新药研究过程（Discovery）
Discovery
靶点的发现和确证
新药研究 R&D
先导化合物的发现
少
量
候选药物的确定
药
物 作用机制的确定
毒理药效药代研究
Development I期临床研究
大
量
II期临床研究
药
III期临床研究
物
Organic Reactions for Drug Synthesis
a3
+C H 2 - C H = C - O R C H 2 = C H C O O R
Organic Reactions for Drug Synthesis
官能团
M e2 P--O O
-CO O R
合成子及其等价试剂
d-合成子——负离子 ，亲核性
合成子
等价物
官能团
Rd d0 d1,2 d1 d2
– 之前，有机合成没有形成系统的理论指导 – 利用有机化学理论进行合理设计 – 合理设计rational design
• 对有机化学理论和实践作出了巨大贡献
– 理论：合成设计，前线轨道理论 Woodward-Hoffman Rules – 方法: 紫外，红外，核磁 – 全合成: 大量复杂天然产物的合成，如 B12, 红霉素，头孢霉素
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
Retrosynthesis
• Retrosynthetic (or antithetic) analysis is a problemsolving technique for transforming the structure of a synthetic target (TGT) molecule to a sequence of progressively simpler structures along a pathway which ultimately leads to simple or commercially available starting materials for a chemical synthesis.
合成子及其等价试剂
• 合成子（synthon)
➢ 分子、离子、或某种骨架结构 ➢ 实际存在或不存在的结构 ➢ 主要用来帮助表示逆合成转换
• 离子形式 • 自由基 • 分子
• 合成子的类型
➢ Ra:具有亲电性或能接受电子, 如R ➢ Rd:具有亲核性或能给出电子,如R ➢ Rr:自由基,如 Br ➢ Re:中性分子, electrocyclic synthon