病毒性疾病的药物治疗

第一节 病毒性肝炎 病毒性肝炎( viral heptitis)是南多种不同肝炎病毒引起的一组以肝脏损害为主的全身性常/传染病。现已明确的病毒性肝炎有甲、乙、丙、丁、戊五种，即甲型肝炎（hepatitis A，甲肝）、乙型肝炎（hepaLitis B，乙肝）、丙型肝炎（hepatitis C，丙肝）、丁型肝炎（hepatitis D．丁肝）及戊型肝炎（hcpatitis E，戊肝）。通过实验诊断排除以．J：肝炎者称为非甲-戊型肝炎。目前甲、乙、丙、丁、戊等型肝炎病毒已经得到鉴定，最近发现庚型肝炎病毒及输m传播病毒可能会引起肝炎，但尚未定论。主要由消化道传播的甲型、戊型H1：炎病毒表现为急性肝炎，而乙型、丙型、丁型肝炎病毒主要经胃肠外途径得以传播，呈慢性感染，最终可能进展为肝硬化及原发性肝细胞癌。 病毒性肝炎全球分布且具有地区差异性。在我国属于甲型及乙型肝炎的高发死去，但各地区人群感染率差别较大。甲型肝炎好发于秋冬季节，发病年龄多在14岁以下；乙型肝炎见于世界各地，其中我国人群HBsAg携带率约为10%；丙型肝炎和丁型肝炎在世界各地均有发现，我国各地区亦均存在；戊型肝炎多见于青壮年其发病与饮水习惯及粪便管理相关。 【病因与发病机制】 （一）病因 1.甲型病毒性肝炎 主要通过粪—口途径传播，急性期患者和亚临床感染者是主要传染源。发病前2周至血清丙氨酸转移酶（ALT）高峰期后1周内的粪便传染性最强，由粪便中排出的甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）能够通过污染的手、食物等经消化道传播，造成散发性发病。 2.乙型病毒性肝炎 是由乙型肝炎病毒( hepatitis B virus，HBV)感染所致，该病毒是DNA病毒，嗜肝病毒属，主要经过非肠道途径传播，如母婴传播，污染的血液或血制品以及性接触传播等。乙肝的主要特点是垂直传播，具有家庭聚集性。 3.丙型病毒性肝炎 是由丙型肝炎病毒（hepfUitis C virus，HCV）感染所致，其传播途径与乙型肝炎相同，主要通过输血及血制品传播为主，但母婴传播不如乙肝多见。 4.急、慢性丁型肝炎和丁型肝炎病毒( hepaticis D virus，HDV)携带者 是丁型肝炎的传染源。 HDV是一种缺陷的嗜肝单链RNA动物病毒，只有在HBV或其他嗜肝病毒的辅助下才能进行复制、表达抗原从而引起肝细胞的损害，因此对HBV感染的人群对HDV也具有易感性，即二者可同时或重叠感染。 5.戊型肝炎 青毒( hepatiLis E virus，HEV) 是一种RNA病毒，主要通过粪一口途径传播，饮用被污染的水或食物以及日常生活接触也会造成疾病的传播。 （二）发病机制 1.甲肝的发病机制 尚未完全阐明，但目前认为并非是由于HAV直接导致肝细胞的病变，克隆分析肝组织的细胞浸润物时也发现半数淋巴细胞对HAV特异，经鉴定为抗原特异的CDa+ T淋巴细胞。HAV在肝细胞内复制过程中对肝细胞损害较小，当机体出现免疫应答时，HAV大量增殖，CTL的细胞毒性杀伤作用使肝脏病变明显，出现肝细胞炎症反应及坏死。 2.乙肝的发病机制 较为复杂，至今未充分阐明。目的认为肝细胞损害不是rfl HBV直接引起的，人体对HBV的免疫反应造成的肝脏损伤比HBV病毒本身造成的损伤更为严重．HBV感染肝细胞后并复制增殖，但并不直接引起肝细胞病变，能够在肝细胞表面形成特异性病毒抗原，与致敏T淋巴细胞结合后会产生细胞毒因子、趋化因子、转移因子等各种淋巴因子，能够引起细胞免疫及体液免疫应答，导致自身免疫反应和免疫调节功能的紊乱，导致肝细胞损伤坏死。因此感染HBV后致敏T淋巴细胞的细胞毒效应足引起肝细胞损伤的主要机制。 3.丙肝的发病机制 较为复杂，可能与CD4 ' Th细胞被致敏后产生细胞因子造成免疫损伤有关。 4.丁型肝炎的发病机制 目前尚未完全清楚，可能与HDV本身及其在肝细胞中复制表达时的产物对肝细胞的直接致病性有一定联系，近年研究发现肝细胞的损伤也可能与宿主的免疫反应有关。 5.戊型肝炎的发病机制 目前尚未完全阐明，可能是由于感染HEV后致敏淋巴细胞毒性反应及抗体介导的细胞毒性反应造成肝细胞的损害。 各型肝炎的肝脏病理改变基本相似，会发牛不同程度的肝细胞变性、坏死，其中以气球样变最为常见，高度气球样变可发展为溶解性坏死，此外还可观察到肝细胞嗜酸性变及凝同性坏死以及病变肝组织中有炎性细胞及淋巴细胞浸润等。 【临床表现】 各型肝炎的潜伏期长短不同：甲型肝炎为30 日（5~45日）；乙型肝炎潜伏期与丁型肝炎潜伏期相当，为70日（30～180日）：丙型肝炎为50口（15～150日）；戊型肝炎为40日(10～70日)。 （一）急性肝炎 各型病毒性肝炎都可表现为急性肝炎，又可分为急性黄疸性肝炎和急性无黄疸性肝炎。 1.急性黄疸型肝炎多见于HAV和HEV感染。总病程约为1～4个月，分为黄疸前期、黄疸期、恢复期三个阶段。黄疸前期持续5～7日，主要临床表现为发热、乏力、厌食、恶心、呕吐以及腹胀、腹泻等消化道症状，肝脏触痛，轻度肿大，黄疸前期末尿色深黄，逐渐加深至呈红茶样：黄疸期持续2日～6周，此期尿色继续加深，皮肤及巩膜出现黄染，一周左右达到高峰，而后逐渐下降。黄疸明显时可有皮肤瘙痒，大便颜色变浅等症状。恢复期一般持续1～2个月，此期黄疸逐渐消退，肝脏肿大同缩，触痛消失，肝功能恢复正常，食欲好转。 2.急性无黄疸型肝炎大多起病较缓，临床症状较轻，病程中不出现黄疸，多无发热，主要表现为乏力、食欲不振、腹胀、肝区痛、恶心、呕吐等，与急性黄疽型肝炎前期相似，由于无黄疽症状而不易察觉，部分患者无任何症状仅在体检时发现肝脾肿大以及ALT升高。 （二）慢性肝炎 一般见于乙、丙、丁三型肝炎，可分为轻度、中度和重度。 1.轻度慢性肝炎又称为慢性迁延型肝炎，症状较轻微，主要表现为食欲不振、乏力、腹胀、肝区不适、肝肿大及轻度触痛等，肝功能检查主要为ALT异常。病情一般较轻，可迁延不愈达数年。 2.中度慢性肝炎症状、体征、肝功能检查结果均居于轻度和重度慢性肝炎之间。 3.重度慢性肝炎一般有明显或持续的肝炎症状，如倦怠乏力、纳差、腹胀、厌食、肝区痛、尿色加深以及巩膜和皮肤黄染，常伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣及痤疮等。 （三）重型肝炎 重型肝炎是病毒性肝炎中最严重的一种，各型肝炎病毒感染均可导致，一般HBV单独或重叠感染较常见，但少见HAV和HEV感染导致的重型肝炎。临床上可分为急性重型肝炎、亚急性重型肝炎、慢性重型肝炎。 1.急性重型肝炎一般起病较急，亦称暴发型肝炎。主要表现为高热、食欲不振、恶心、呕吐等。起病2周内病情迅速恶化，黄疸加深，肝脏萎缩并伴有出血倾向，腹腔积液增多，中毒性鼓肠、肝性脑病等。肝性脑病早期表现为嗜睡、烦躁、性格改变等，后期可有不同程度的抽搐、锥体束损害体征等，体检有扑翼样震颤、肝臭等，可急骤发展为肝昏迷。实验室检查可见外周血白细胞计数及中性粒细胞增高：凝血酶原活动度下降，纤维蛋白原减少；病程初期ALT升高，但随着肝细胞坏死后ALT迅速下降，出现“酶胆分离”现象。 2.亚急性重症肝炎亦称亚急性肝坏死，初期症状与急性黄疸型肝炎相似，发病15日至24周出现极度倦怠乏力、食欲不振、频繁呕吐、腹胀、黄疸进行性加深，血清胆红素升达＞ 171 μmol/L；晚期还会出现肝肾综合征、肝昏迷等。实验室检查可见血清胆红素升高，ALT明显升高，或ALT降低与胆红素升高呈“胆酶分离”；凝血酶原时间延长且活动度下降；A/G比值倒置，白蛋白降低，球蛋白升高。 3.慢性重型肝炎临床表现与亚急性重型肝炎相似，亦称慢性肝炎亚急性肝坏死，预后较差，有一定的发病基础：慢性肝炎或肝硬化病史；慢性HBV携带史；无肝病史，无HBsAg携带史，但有慢性肝病体征如肝掌、蜘蛛痣，影像学改变如脾脏增厚及生化检测改变者如A/G比值下降或倒置，丙种球蛋白升高；肝组织病理学检查支持慢性肝炎。 （四）淤胆型肝炎 淤胆型肝炎亦称毛细胆管型肝炎或胆汁淤积型肝炎，自觉症状较轻，起病及临床表现类似于急性黄疸型肝炎。主要表现为肝内淤胆，皮肤及巩膜黄染，皮肤瘙痒，大便颜色变浅，明显肝肿大，血清胆红素升高明显且以直接胆红素为主。在慢性肝炎或肝硬化基础上发生上述症状者，称为慢性淤胆型肝炎；持续3周以上梗阻性黄疸且排除其他肝内外梗阻因素者，称为急性淤胆型肝炎。一般慢性发病多于急性，且预后较差。 （五）肝炎肝硬化 根据炎症情况可分为活动性与静止性，根据肝组织病理及临床表现又分为代偿性和失代偿性。活动性肝硬化表现为乏力、恶心、纳差、黄疸、腹腔积液以及肝脏萎缩变硬等；静止性肝硬化一般没有肝脏炎症活动的表现，无特异性症状。代偿性肝硬化是早期肝硬化，一般是Cluld-PughA级，无明显肝功能衰竭症状，仅有轻度乏力及腹胀等症状，同时可有门静脉高压症，如轻度食管静脉曲张，但无腹腔积液、肝性脑病或上消化道出血，实验室检查发现白蛋白≥35 g/L、胆红素＜ 35 μmol/L、凝血酶原活动度＞60%；失代偿性肝硬化一般属Child-Pugh B、C级，是中晚期肝硬化，可出现腹腔积液、肝性脑病以及门静脉高压引起的上消化道出血如食管、胃底静脉曲张等症状，实验室检查可发现白蛋白＜ 35 g/L、A/G<1.0、胆红索>35 μmol/L、凝血酶原活动度<60%。 【治疗原则】 一般采用综合疗法，以适当休息和合理营养为主，避免饮酒、使用肝毒性药物等对肝脏不利的因素，根据病情给予适当的药物治疗。药物治疗主要是减轻肝细胞炎症并促进其修复，包括护肝治疗及抗病毒治疗。急性甲肝、急性戊肝及急性乙肝均无须抗病毒治疗，一般以对症支持治疗为主，但急性丙肝慢性化程度较高，需要抗病毒治疗以提高治愈率；慢性肝炎要给予改善和恢复肝功能以及调节机体免疫、抗病毒、抗纤维化等药物；重型肝炎要加强护肝治疗，合理使用降血氨药及抗菌药等，预防各种并发症。 【药物治疗】 （一）治疗机制 l.干扰素（interferon） 是一种高活性、多功能诱生蛋白质，是机体受到病毒入侵后诱导宿主细胞产牛的，能够与细胞表面特异性受体结合从而活化细胞，诱导效应蛋白的合成，如2’，5’寡腺苷酸合成酶、磷酸二酯酶及蛋白激酶等，破坏病毒的mRNA和蛋白质合成，抑制病毒复制。此外，干扰素还能够激活并上调自然杀伤细胞、巨噬细胞以及细胞毒T细胞，从而发挥免疫调节功能及抗病毒作用。 2.核苷类抗病毒药 主要有拉米夫定（lanuvudine）、利巴韦林（ribavirin）、恩替卡韦(ente-cavir)、替比夫定(telbivudine)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)等。拉米夫定是一种胞嘧啶核苷类似物，同时也是一种逆转录酶抑制药，能够抑制HBV逆转录酶和HBV聚合酶，阻止HBV的DNA合成和病毒复制，由于拉米夫定无细胞免疫调节作用，短期无法有效清除病毒，长期使用时能够缓解炎症，防止肝纤维化和肝硬化的发生；利巴韦林是核苷、次黄嘌呤核苷类似物，广谱抗病毒，能够抑制HCV的核酸复制，与干扰素联合应用时对慢性丙