药效团构建
γ-分泌酶抑制剂的药效团模型构建
γ-分泌酶抑制剂的药效团模型构建
鄢浩;姜凤超
【期刊名称】《物理化学学报》
【年(卷),期】2006(022)003
【摘要】利用Catalyst软件系统,选择具有较高体外抑制活性的苯并二氮(艹,卓)类化合物作为训练集,经计算机建模,构象优化,由Catalyst系统构建出药效团模型.并结合γ-分泌酶的作用机制等因素,筛选出一个含有一个芳环中心,一个疏水中心和两个氢键受体的具有较好预测能力(RMS=0.366343,Correl=0.95535,
Weight=1.17389,Config=18.8671)的药效团模型.该模型的建立有助于设计及合成新型结构的γ-分泌酶抑制剂.
【总页数】6页(P359-364)
【作者】鄢浩;姜凤超
【作者单位】华中科技大学同济医学院药学院,武汉,430030;华中科技大学同济医学院药学院,武汉,430030
【正文语种】中文
【中图分类】O641
【相关文献】
1.采用药效团模型和分子对接方法筛选新型的组蛋白甲基转移酶 G9a抑制剂 [J], 刘文强;黄露义;李国菠
2.(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶小分子抑制剂药效团模型的构建 [J], 姜艳娟;崔俐俊;贺
潇蒙;刘娜;盛春泉
3.β分泌酶抑制剂的药效团模型研究 [J], 黄文海;胡纯琦;廖勇;盛荣;胡永洲
4.基于Discovery Studio软件的本科生创新实验项目设计—TGFβR1抑制剂药效团模型构建 [J], 邓萍; 蒋启华; 孙立力; 蒋君好
5.端锚聚合酶抑制剂的作用方式以及药效团模型的构建 [J], 温泽宇;于大永;王柳;史丽颖
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药效团名词解释
药效团名词解释
药效团是指化合物中具有药理活性的结构或团。
药效团是构成化合物药理活性的最小单位，能与生物体内的靶点发生特异性相互作用，从而产生药理效应。
药效团通常是药物分子中的某个原子团或官能团，如氨基、羟基、羧基等。
根据不同药物的药效机制和作用方式，药效团可以是活性基团、配体、脂肪酸链等。
药效团通过与靶点的特异性作用，介导药物与生物体间的相互作用，从而发挥药理活性。
药效团在药物研究中具有重要的意义。
首先，药效团是药物设计和改良的重要依据。
通过分析研究药效团与靶点结构间的相互作用规律，可以更好地理解和调控药效。
其次，药效团也是药物分子间相互作用和筛选的重要指标。
通过筛选和分析药效团，可以评估和预测新药物的药理活性和药效效果。
最后，药效团的研究也可以为药物副作用的研究和预测提供参考。
药效团的存在和作用可以解释某些药物的不良反应和副作用。
总而言之，药效团是药物中具有药理活性的结构或团，它能与生物体内的靶点发生特异性相互作用，从而产生药理效应。
药效团的研究在药物设计、评估和副作用的研究中具有重要的意义。
HMG-CoA还原酶抑制剂三维药效团的构建
HMG-CoA还原酶抑制剂三维药效团的构建鲍红娟;张燕玲;乔延江【期刊名称】《物理化学学报》【年(卷),期】2008(24)2【摘要】以作用于鼠肝脏细胞的21个3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(RI)为训练集,训练集化合物具备结构多样性,来源于相同药理模型.活性值IC50范围在0.3-8000 nmol·L-1.利用Catalyst计算HMG-CoA还原酶抑制剂最优药效团由一个氢键受体,一个氢键给体,一个疏水基团和一个芳香环特征组成.药效团模型Fixed cost值,Total cost值和Configuration cost值分别为88.75、111.5和16.98.训练集化合物活性计算值与实测值相关系数为0.8883,偏差值为1.269,交叉验证结果表明,药效团模型具有较高的置信度,对测试集化合物活性值的预测结果显示有较好的预测能力,可用于数据库搜索发现新的具有该活性的化合物,也可用于中药或天然产物药物的研究开发.【总页数】6页(P301-306)【作者】鲍红娟;张燕玲;乔延江【作者单位】北京中医药大学中药学院,北京,100102;北京中医药大学中药学院,北京,100102;北京中医药大学中药学院,北京,100102【正文语种】中文【中图分类】O641【相关文献】1.HMG-CoA还原酶抑制剂研究进展 [J], 刘瑞娟;刘景陶;王强;张叶;田伟2.距离比较法构建HMG-CoA还原酶抑制剂药效团 [J], 崔建华;张燕玲;乔延江3.大鼠脑缺血再灌注损伤后HMG-COA还原酶抑制剂下调Caveolin-1表达对血脑屏障的影响 [J], 王也;冯新红;毕国荣;武剑4.胆碱酯酶抑制剂联合HMG-CoA还原酶抑制剂对VD患者MMSE、ADL评分影响 [J], 张相峰;王振焕;焦雨欢5.HMG-CoA还原酶抑制剂对老年冠心病患者的安全性和疗效探讨 [J], 尹鹏因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
药效团的概念
药效团的概念药效团是指药物中具有特定生物活性的结构单元或团簇。
在药物发现和药物设计过程中，研究药效团对于了解和预测药物活性以及优化药物分子结构具有重要意义。
药效团的概念源自药理学和药物化学领域，在药物研发过程中起着桥梁的作用，能够帮助研究人员理解药物的作用机制和结构活性关系。
药效团可以是一个原子、一个功能基团或一个化学键。
通常，药效团需要具备一定的结构特征，使其能够与靶点相互作用并发挥药物活性。
药效团可以通过分子对接、构效关系研究和计算化学等方法来识别和优化。
药效团的发现和优化不仅可以提高药物的生物活性，还可以减少不良反应和提高药物的选择性。
药效团可以通过多种途径来发现和识别。
一种常用的方法是通过对已知药物的结构进行药理学和结构活性关系的研究，发现其中具有活性的结构单元。
这样的药效团通常被称为权威药效团（privileged pharmacophores），它们在不同的化合物中都能发挥出良好的生物活性。
另一种方法是通过对靶点结构和活性位点的研究，发现靶点与药物相互作用的关键基团或键。
这种方法常用于研究新的靶点或探索新的药物靶向策略。
通过深入了解靶点的结构和功能，研究人员可以设计出更有效的药物。
在药效团的研究中，计算化学和计算机辅助药物设计起着重要的作用。
通过计算方法，研究人员可以预测药效团的生物活性和相互作用模式，加速药物发现和设计的过程。
计算方法可以用于预测药物与靶点的结合能力、活性团的空间构象和互作模式等。
药效团的优化是药物设计过程中的重要步骤。
通过对药效团进行合理的修饰和调整，可以提高药物的生物利用度、稳定性和选择性。
优化药效团可以通过合成、结构活性关系研究和计算方法来实现。
总之，药效团是药物中具有特定生物活性的结构单元或团簇。
药效团的发现和优化在药物研发过程中起着重要作用，可以增加药物的生物活性、降低不良反应和提高药物的选择性。
通过药效团的研究，可以更好地理解药物的作用机制和结构活性关系，为药物设计和优化提供指导。
磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂药效团模型的构建
磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂药效团模型的构建曾露、张醉、赵娟、吴晓灵、姜凤超*华中科技大学同济医学院药学院，武汉(430030)摘要:建立磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂药效团模型。
利用Catalyst软件系统，选择具有较高体外抑制活性的84个化合物组成分子集合，经构象分析，分子叠和等过程构建出药效团模型，得到一个含有2个氢键接受体，1个疏水中心和1个芳香环基团的PDE4抑制剂药效团模型。
其可靠性较好(?totalcost=255.6,RMS=0.80,Correl=0.95,Weight=1.25,Config=19.51.)，具有较好的活性预测能力，有助于新型结构的PDE4抑制剂的设计。
关键词:计算机辅助药物设计;磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂;药效团模型The construction of the pharmacophore model of thePhosphodiesterase 4 (PDE4) antagonists.Yi-jing ZHU，Yue WANG，Xiao-ling WU，Feng-chao JIANG(School of pharmacy, Tongji medical collage,HUST,Wuhan 430030)Abstract: To construct the pharmacophore model of the PDE4 antagonists. Ten pharmacophore models of PDE4 antagonists were established from the training of 84 PDE4 antagonists with conformer analysis and pharmacophore mapping by using the Catalyst software. An optimal pharmacophore model including two hydrogen-bonding acceptor, onehydrophobic core and one ring aromatics was conformed. The reliability of the optimal pharmacophore model is preferably with ?totalcost =255.6，RMS=0.80,Correl=0.95,Weight=1.25,and Config=19.51. This pharmacophore model showed excellent forecast ability andcontributes to design the PDE4 antagonists with undiscovered structure.Key words: CADD; PDE4 antagonists; pharmacophore model一、前言环腺苷酸( cAMP)和环鸟苷酸( cGMP)对于细胞的许多功能有重要作用。
药物的构效关系及作用原理简介
利用X射线晶体学、核磁共振等 技术解析靶点的三维结构。
药物设计
基于靶点结构，设计能够与之 结合并调节其功能的小分子药 物。
药物优化
通过构效关系研究，优化药物 的结构和性质，提高其药效和
选择性。
基于计算机辅助设计技术的新药开发
01
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03
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分子建模
利用计算机图形学技术建立药 物分子的三维模型。
研究构效关系的意义在于通过了解药 物结构与活性之间的关系，指导新药 的设计、合成与优化，提高药物研发 的效率与成功率。
药物结构与活性关系
药物的基本结构
药物通常具有一个核心结构，称为药效团（pharmacophore）， 它与生物靶标相互作用产生药效。
结构修饰与活性变化
通过对药物基本结构进行修饰，如添加或替换基团、改变键合方式 等，可以改变药物的理化性质、药代动力学性质及药效。
药物的分子结构对其穿透血脑屏障的能力也有重要影响。 一些具有脂溶性的神经系统药物更容易穿透血脑屏障，从 而发挥中枢神经系统作用。
心血管系统药物构效关系
心血管系统药物的构效关系主要表现在药物与心血管系统靶点的相互作用上。例如，β受体阻滞剂通过阻 断β受体而降低心肌收缩力和心率，从而降低血压和减少心肌耗氧量。
药物的构效关系及作 用原理简介
目录
CONTENTS
• 药物构效关系概述 • 药物作用原理简介 • 各类药物构效关系分析 • 新型药物设计与开发策略 • 未来展望与挑战
01
药物构效关系概述
构效关系定义与意义
构效关系（Structure-Activity Relationship，SAR）是指药物分子 的化学结构与其生物活性之间的关系。
腺苷受体拮抗剂药效团模建
大纲
研究背景简介
腺苷受体拮抗剂的研究现状 计算机辅助药物设计的概述
研究内容及目标
四型腺苷受体拮抗剂的选择性药效团模型 A1受体跨膜段的三维结构模建 A1、A2A、A3受体与拮抗剂的分子对接研究 结论及创新点
工作展望
腺苷受体
腺苷受体拮抗剂
药效团模型构建的流程
Cl O N S O Cl N N N
NH 2 N N N O
H 2N
O NH 2 N N O
74 Ki (nM) A 1/A 2A/A 2B/A 3 5297(h)/0.59(h)/>10000(h)/>10000(h) Eur. J. Med. Chem., 2003, 38: 367-382
75 Ki (nM) A1 /A2A/A2B/A3 576(h)/0.13(h)/>10000(h)/>10000(h) Eur. J. Med. Chem., 2003, 38: 367-382
26 Ki (nM) A1 /A2A/A2B/A3 2160(h)/0.22(h)/>10000(h)/>10000(h) Eur. J. Med. Chem., 2003, 38: 367-382
73 Ki (nM) A1 /A2A/A2B/A3 4197(h)/0.43(h)/>10000(h)/>10000(h) Eur. J. Med. Chem., 2003, 38: 367-382 OH NH 2 N N N N N N O HO O N
Collect Candidate compounds
Structure drawing
conformation generation
药效基团及三维结构数据库
Muegge等提出了一种基于药效基团过滤 （pharmcophore point fliter） 的方法来鉴别化合物的类 药性，药效基团包括胺、氨基化合物、醇、酮、砜、磺 胺基、羧酸基、氨基甲酸、胍、脒、脲、酯。
药效基团过滤模型I （pharmcophore point fliter I）的方法用 来区别药物和非药物分子，基本的规则包括：
§7.3 药效基团及三维结构数据库搜寻
药效基团（3D-Pharmacophore）指这些在药物分子识 别中起重要作用的原子和基团及它们的三维空间排列。 药效基团模型间接给出了受体活性结合口袋的形状、 静电以及构象特征 经典的药效基团包括氢键供体、氢键受体、带电或离子 基团、疏水基团、芳香基团以及这些原子或基团的空间距 离、角度和二面角等几何限制等
（2）配体集的大小 大多数方法一般只处理分子数少于100的配体集，如 HipHop、HypoGen、MPHIL和RAPID；有一种方法从 众多的小分子中提炼出一个较小的分子集，通过对小分 子的活性进行排序，选择活性最好的一部分小分子，这 种方法的缺点就是忽略了不少小分子并且影响很大。 SCAMPI方法是一种从1000－2000个配体中构建药效基 团的方法。
162,609 3,425
现有供查询的免费化合物数据库
数据库名称 CCDC Cambridge Crystallographic Data Center 3D Molecular Modeling Database, Tokyo University NCI Drug Information System 3D Database, National Cancer Institute NCI Database 化合物数 272,000 网址 /
PDB数据库以文本文件的方式存放数据，每个分子各用一个独立的 文件。除了原子坐标外，还包括物种来源、化合物名称、结构递交者以 及有关文献等基本注释信息。此外，还给出分辨率、结构因子，温度系 数、蛋白质主链数目、配体分子式、金属离子、二级结构信息、二硫键 位置等和结构有关的数据。
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36 Compounds
1150compounds + Training set (16)
Ligandfit
化合物库筛选
可以构建自己的化合物库
database 安装其他化合物库，CNPD，ACD等
DS中自带的化合物库
构建具有活性预测能力的药效团
• 寻找与化合物活性相关的药效团特性 • 构建的药效团模型具有活性预测功能
第二级 第三级 第四级 第五级
41
对训练集分phore Generation HypoGen(quantitative)
• 分子结构兼具多样性 • 活性分子的活性值至少跨越4个数量级 • 每个活性数量水平的化合物分子数量至
少为3个，总数在18-25个。 • 容忍活性水平很小的化合物 • 结构类似的化合物之间活性相差至少一
界面友好
Catalyst (Linux)
VS
Discovery Studio (Windows & Linux)
功能添加
catalyst
Discovery studio
HypoGen HipHop HypoRefine&HipHopRefine Shape
DS2.5
HypoGen HipHop HypoRefine&HipHopRefine Shape
筛选
对接 1150compounds
36compounds
模型构建
Training set:
模型构建
如何选择
产生多个药效团模型
产生的模型是否可信
模型验证
Fischer’s randomization method
Decoy set
模型验证
Test set
虚拟筛选
MayBridge, Scaffold 160677 compounds
药效团应用
新结构先导化合物发现 先导化合物结构优化
识别分子...... 靶标
pharmacophores ---基于配体的药效团模型
实例分析 1（先导化合物发现）
16 compounds(training set) 构建 验证
MayBridge, Scaffold 160677 compounds
• 在D位置同样产生特征元素 • 可通过活性分子与非活性分子之间的结构差别或配体分子和受体
之间的相互作用信息判别
HypoGen and HipHop
Number of compounds Actives Activity data
Type of model Differences in models Number of hypotheses
• Compound：目前已上市的5个PDE5抑制剂 • PCDB：与INFLAMMATION相关的药效团模型
-1XOS：PDE4B与SILDENAFIL（西地那非复合物结构） -2H44：PDE5A1与Icarisid II（宝藿苷I复合物结构 ） • DS Ligand profile
结果分析
• 方法总结 - 找到一组化合物的公共药效特性 - 不需要SAR的信息 - 使用有活性的化合物作为输入结构 - 返回一组公共的药效特性 - 产生的药效团根据打分排序 - 可同时处理大量分子 - 多种不同格式的分子(*.cpd, *.mol2, *.mmod)
实例分析3
qualitative
Search 3D database
wide range of activity
maximum of 10 best
pharmacophores ---基于受体的药效团模型
药效团模型：
基于受体结构的药效团应用
药效团模型：
基于受体结构的药效团应用案例
Johnson & Johnson研发部门的Wendy Sanderson研 究员基于beta分泌酶的结构构建药效团模型，然后 进行数据库搜索寻找潜在的酶抑制剂。最终得到 的检索结果中活性分子的占有百分率比传统的 Docking方法提高了25倍。
Dock(Ligandfit)
排除体积
active
B
A
C
OK
inactive
B
D
A
C
OK
• ABC为活性分子 • ABCD 为非活性分子 • 但ABCD与ABC产生的药效团模型相同 • 该药效团模型无法解释ABCD为何无活性
排除体积
active
B
A
C
OK
inactive
B
D
A
C
No! D in the Excl Volume!!
pharmacophores ---药效团概述
Pharmacophores（药效团模型）
• 药物分子与受体靶点发生作用时，分子中的基团对于活性的影响不同。 •1909年，Paul Ehrlich提出，指载有活性必需的特征原子的分子框架。 • 1977年， Peter Gund提出，指分子中的一组能够识别受体，并能形成分子生物 活性的结构特征。 • 泛指药物活性分子中对活性起着重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形 式。包括了结合特性、结构和特性约束的信息，以作为数据库检索的提问方式。
PharmaCoreDB数据库提供单位：
- 基于受体-配体结构的药效团：中科院上海药物所、北京大学化学院 - 基于配体的药效团：中国医科院药物所、四川大学、华东理工大学 - 数据库集成：创腾科技有限公司
•
该数据库是基于受体-配体结构而产生的药效团数据库，对每一个药效团进行检查
并根据需要进行手工修正；
个数量级 • 活性相似的化合物之间结构不同 • 需要包含Activ和Uncert性质
实例分析2（先导化合物优化）
Training set:
Pharmacophore modes
Test set
IC50=1.43 IC50=0.004
实例分析3
qualitative
Search 3D database
HipHop 2-32
HypoGen more than 10
all active no data required
feature-based structurally diverse
user defined
actives and inactives
activity values required
predictive model
Validation set Catalyst
Total 168858
2555
Actives 155 62
Hit rate 0.09 % 2.4 %
DS Catalyst SBP 结果
Ligand Profiler
药效团数据库(PharmaCoreDB & HypoDB)
HypoDB：药效团数据库，包含分属于187个独立靶标的1846个药效团模型
– 2010生命科学暑期培训班
• 计划在7月份举办（北京，上海） • 内容覆盖DS和PP的入门和高级培训，Spotfire和CLC的入门培训
– 2010年创腾科技用户会
• 9月份在武汉举办 • 欢迎所有新老朋友的参与
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New D单is击c此o处v编e辑ry母, 版N文e本w样式Solution!
Structure-Based Pharmacophore Pharmacophore-Based De Novo Design Ligand Profiler
功能添加
catalyst
Conformer Generation • FAST • BEST
Discovery studio
Conformer Generation • FAST • BEST • CAESAR • Systematic Search • Random Search • Boltzmann Jump
B
A
C
B
D
A
C
药效特征元素
氢键受体： O O
S NH N
氢键给体：
OH
NH2
N H
疏水中心：只要和不带电原子或电负性中心相连的一组连 续的碳原子都可以 形成疏水中心
CH3
C2H5
电荷中心：可能能够与受体形成盐桥或较强的静电相互作用
N
芳环中心：形成π-π相互作用
Catalyst应用实例
HIV-1整合酶抑制剂 5HT再摄取抑制剂 5α-还原酶抑制剂 MC细胞增殖抑制剂 TGFβ受体激酶抑制剂 α4β1拮抗剂 5-HT7受体拮抗剂 CYP17抑制剂 CDK(Pfmrk)抑制剂 鼻病毒coat蛋白抑制剂 FPT抑制剂
DS2.5中基于药效团的药物设计方法和应用 生物大分子间相互作用的识别工具及其在生命科学和药物设计中的应用
（蛋白-DNA相互作用；抗原-抗体相互作用；DNA-DNA相互作用； 多肽药物设计） DS 2.5中的QSAR（2D、3D）方法介绍和应用
真正的生物实验数据登录管理系统-BioRegistration
Spotfire帮您加快药物研发速度
应用于生物信息学中的数据库和分析工具
如何通过Neo-CADD帮助实验人员更快设计和优化药物分子
2010年其他市场活动
– Spotfire Seminar（主题：Spotfire在药物研究中的应用）
• 5月31日上午，北京Seminar • 6月2日上午，上海Seminar • 具体通知请关注我们的网站
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DS2.5中基于药效团的药物 单设击此计处方编辑法母和版文应本用样式
第二级 第三级
讲座14:00开始,听到第声四级音的老师和同学请举手
第五级
赵冬梅 创腾科技有限公司