第八章 细胞信号传导
【细胞生物学】第8章 信号传导
蛋
白
的
作
Pi
亚基水解GTP为GDP，回复至原来构 象，并从腺苷酸环化酶上脱落下来；
用
与 亚基重新结合成Gs蛋白
机
制
有
失活后复原 的G蛋白
失活的靶蛋白
备
注
G蛋白在信号转导中的活性变化过程 有备注
信号分子
受体 激活
①
G蛋白激活
GDP ② GTP
失活状态 GDP
GDP
③
活性状态 GTP GTP
G蛋白失活
1、胞内受体: 于细胞质溶质或核中有备注
信号分子可直接穿越质膜脂双层进入靶细胞内部，与细胞内受体 结合，激活受体，同专一DNA序列结合，调控基因表达
初级反应 (primary 激活基因转录 response)
在30min内直接诱导少数专一基因转录
次级反应
初级反应的转录产物又激活其它基因
(secondary response)
内半层
磷脂酶C-
细胞质溶质
激活
二脂酰甘油
蛋白激酶C
PI 4,5-二磷酸(PIP2)
内质网
释放
Ca2+
PI 1,4,5-三磷酸(IP3)
PIP2水解成两种细胞内介体分子：IP3和二脂酰甘油
信号分子
G蛋白关联受体 激活
激活G蛋白 激活
磷脂酶C-β
二脂酰甘油 激活
C-激酶(蛋白质激酶C)
降解PIP2
靶蛋白的专一Ser或Thr磷酸化 激活
cAMP的产生过程：
信号分子
胞外区
G蛋白 关联受体
亚基
激活的G蛋 白 亚基
GTP
激活的 腺苷酸 环化酶
细胞质溶质
细胞的信号传导
心肌细胞: 心率及收 缩力降低
唾液腺细胞: 分泌唾液 骨骼肌细胞: 收缩
•同一细胞对不同的信号 (或其组合)有不同的反应
•不同细胞对同一信号 如乙酰胆碱有不同反应
第一节 概述
（二）信号分子与受体 3、第二信使与分子开关 （1）第二信使（second messenger）：cAMP、cGMP、二酰
迁移到细胞核刺激基因转录。
信
号
转
接合蛋白
导
导
图15－16
蛋
白
第一节 概述
二、信号转导系统及其特性 （二）细胞内信号蛋白的相互作用
信号 蛋白 通过 特定 结构 域相 互作 用
第一节 概述
二、信号转导系统及其特性 （三）信号转导系统的主要特性
多细胞生物的每个细胞都处 于细胞“社会”之中，它们都以
甘油（DAG）、1,4,5-肌醇三磷酸（IP3）、 Ca2+ 等 ——亲水性信号分子不能通过靶细胞膜，而作用于膜
上受体导致cAMP的产生。将第一信使（激素等信号分子） 所携带的生物信息转入到胞内的第二信使上，从而激发一 系列生化反应，产生生物学效应。
第二信使的降解使其信号作用终止
第一节 概述
（二）信号分子与受体
IP3/Ca2+途径释放的Ca2+胞内水平调控
DAG/PKC途径
第三节 G蛋白耦联受体介导的信号传导
• 二、G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路 • 3、 G蛋白耦联受体所介导的离子通道的调控
突触通过递质门控离子通道实现化学信号转换为电信号
M-型乙酰胆碱受体在心肌细胞质膜上的工作模型
视杆细胞中Gt蛋白耦联的光受体（视紫红质）诱导阳 离子通道的关闭
第一节 概述
第八章细胞通讯与信号转导(研)
下丘脑激素、垂体激素、 甲状旁腺素、胃肠激素 ④ 脂类衍生物：前列腺素 ⑤ 气体分子：NO、CO、H2S
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2.根据细胞分泌和传递信息物质方式的 不同，分为：
① 神经递质 ② 内分泌激素 ③ 局部化学介质 ④ 气体信号 ⑤ 细胞黏附分子
与靶细胞的受体特异性结合
受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统
靶细胞产生生物学效应
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二、信息物质
是指携带生物信息，调节细胞生命活动的化学物 质
(一) 细胞间信息物质 由细胞分泌的、能够调节特定靶细胞生
理活动的化学物质
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分类: 1.按其化学本质的不同分为五类：
① 类固醇衍生物：肾上腺皮质激素、性激素、 维生素D等
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激素的作用方式：
①内分泌：激素分泌后作用较远的靶细 胞， 其传递介质为血液。
②旁分泌：激素分泌释放后作用于邻近的 靶细胞，其传递介质为细胞间液。
③自分泌：激素分泌释放后仍作用于自身 细胞，其传递介质为胞液。
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③局部化学介质：
• 局部化学介质又称为旁分泌信号，指由 细胞分泌的信息分子通过扩散而作用于 邻近的靶细胞，调节细胞的生理功能。 如:组胺、花生四烯酸、生长因子
• 细胞通讯:生物体内细胞间的联 络、识别以及相互作用的过程。
• 信号转导:外源信息传入细胞内 并引起细胞应答反应的过程。
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第一节 细胞通讯的分子基础
一、细胞通讯的基本方式 1.细胞间隙连接通讯
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⒉ 细胞表面分子接触通讯
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⒊ 化学信号通讯
特定的细胞释放信息物质(化学信号分子)
第八章 细胞信号转导
结合GTP的α亚基的功能是激活腺 苷酸环化酶。
随着使命的完成，α亚基所结合的 GTP水解成GDP，α亚基恢复原来的 构象，终止对腺苷酸环化酶的活化作 用。α亚基与βγ亚基重新结合，形成 没有活性的三聚体。
Gs调节模型
霍乱毒素能催化ADP核糖共价结合到 Gs的α亚基上，使α亚基丧失GTP酶的 活性，GTP永久结合在Gs的α亚基上， 使α亚基处于持续活化状态，腺苷酸环 化酶永久性活化。导致霍乱病患者细胞 内Na+和水持续外流，产生严重腹泻而 脱水。
2、信号分子的共同特点
多细胞有机体中有几百种信号分子，包括蛋 白质、短肽、氨基酸衍生物、核苷酸、脂类、 胆固醇衍生物和气体分子（NO）。特点：
（1）特异性：只能与特定的受体结合； （2）高效性：几个分子即可触发明显的生物 学效应：级联放大； （3）可快速失活：完成信息传递后被降解或 修饰失去活性。
（四）信号分子与信号传导
1、信号分子(signal molecule) 生物细胞所接受的信号既可使物理信号
（光、热、电流），也可是化学信号，有机 体细胞间的通讯中最广泛的是通过化学信号 分子实现。
信号分子：是指细胞内某些既非营养物， 也非能源和结构物，也不是酶，唯一的功能 是在细胞内和细胞间传递信息，如激素、神 经递质、生长因子等。
活化的βγ亚基复合物也可直接激活胞内 靶分子，具信号传递功能。
如心肌细胞中G蛋白耦联受体在结合乙 酰胆碱刺激下，活化的βγ亚基复合物能 开启质膜上K+通道，改变心肌细胞膜电 位
βγ亚基复合物也能与膜上的效应酶结合， 对结合GTP的α亚基起协同/拮抗作用
胞内cAMP浓度升高后，激活cAMP依赖的 蛋白激酶A(PKA)。激活的PKA可作用多种底 物，引起多种反应。
细胞生物学第8章细胞信号传导
息系统的进化。
单细胞生物通过反馈调节，适应环境的变化。 多细胞生物则是由各种细胞组成的细胞社会，除 了反馈调节外，更有赖于细胞间的通讯与信号传 导，以协调不同细胞的行为，如：①调节代谢， 通过对代谢相关酶活性的调节，控制细胞的物质 和能量代谢；②实现细胞功能，如肌肉的收缩和 舒张，腺体分泌物的释放； ③调节细胞周期，使 DNA复制相关的基因表达，细胞进入分裂和增殖 阶段； ④控制细胞分化，使基因有选择性地表达， 细胞不可逆地分化为有特定功能的成熟细胞； ⑤ 影响细胞的存活。
NO在导致血管平滑肌舒张中的作用
（四）配体与受体（Ligand & Receptor） 1、配体（Ligand）：在细胞通讯中，由信号传导 细胞送出的信号分子必须被靶细胞接收才能触发 靶细胞的应答，此时的信号分子被称为配体 (ligand)，接收信息的分子称为受体。 2、受体（Receptor）：广义的受体指任何能够同 激素、神经递质、药物或细胞内的信号分子结合 并能引起细胞功能变化的生物大分子。狭义的受 体指能够识别和选择性结合配体（signal molecule） 的大分子，当与配体结合后，通过信号转导 （Signal Transduction）作用将细胞外信号转换为 细胞内的物理和化学信号，以启动一系列过程， 最终表现为生物学效应。
第八章
细胞信号转导
生命与非生命物质最显著的区别在于生命
是一个完整的自然的信息处理系统。一方面生
物信息系统的存在使有机体得以适应其内外部
环境的变化，维持个体的生存；另一方面信息 物质如核酸和蛋白质信息在不同世代间传递维 持了种族的延续。生命现象是信息在同一或不 同时空传递的现象，生命的进化实质上就是信
在细胞通讯中受体通常是指位于细胞膜表 面或细胞内与信号分子结合的蛋白质，多为糖 蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配体结 合的区域和产生效应的区域；当受体与配体结 合后，构象改变而产生活性，启动一系列过程， 最终表现为生物学效应。受体与配体间的作用 具有三个主要特征：①特异性；②饱和性；③ 高度的亲和力。
第八章-细胞信号转导
• 化学信号根据其溶解性分为: 亲脂性信号分子：分子小、疏水性强、可透膜与胞内受体结合。
如甾类激素、甲状腺素… 亲水性信号分子：分子较大、亲水性强、不能透膜、只能与胞 外受体结合。如神经递质、生长因子、局部化学递质、大多数 激素… 气体性信号分子(NO)：可以透膜直接激活效应酶。
• 化学信号根据作用方式分为： 内分泌信号、旁分泌信号、突触信号、接触依赖性信号 P220
接触性依赖的通讯
细胞间直接接触，信号分子与受体都是细胞的跨膜蛋白。这种通讯方式 在胚胎发育过程中对组织内相邻细胞的分化具有重要作用。（胚胎诱导）
P218
细胞通讯方式
通过胞外信号介导的细胞通讯步骤
①信号分子的产生; ②运送信号分子至靶细胞; ③信号分子与靶细胞受体特异性结合,并激活 受体; ④活化受体启动胞内一种或多种信号转导途 径; ⑤引发细胞功能、代谢或发育的改变; ⑥信号的解除并导致细胞反应终止。
G-蛋白耦联的受体（G-protein-linked receptor）
酶连受体（enzyme-linked receptor） 受体的两个功能区域：配体结合区（结合特异性）
效应区（效应特异性）
P221
亲水性信号
胞 外 受 体
亲脂性信号
胞 内 受 体
胞外受体和胞内受体
三种类型的细胞表面受体
NO合酶 (NOS)
L-Arg+NADPH
NO+L-瓜氨酸
• NO没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上NO的多少 直接与NO的合成有关。
P229
Guanylate cyclase
内源性 NO 由 NOS 催化合成后，扩散到邻近细胞，与鸟苷酸环化酶活 性中心的Fe2+结合，改变酶的构象，导致酶活性的增加和cGMP 合成增 强。 cGMP作为第二信使介导蛋白质的磷酸化，引起生理生化反应。
细胞生物学第八章细胞信号转导
信号蛋白：
① ② ③ ④ ⑤ ⑥ ⑦ 转承蛋白：负责将信息传给信号链的下一组分。 信使蛋白：携带信息从一部分传递到另一部分。 接头蛋白：起连接信号蛋白的作用。 放大和转导蛋白：通常由酶或离子通道蛋白组成，介导产生级联反 应。 传感蛋白：负责信号不同形式的转换。 分歧蛋白：将信号从一条途径传播到另外途径。 整合蛋白：从 2 条或多条信号途径接受信号，并在向下传递之前进 行整合。
2、受体
受体：受体是一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大 分子，绝大多数都是蛋白质且多为但蛋白，少数受体是糖脂，有的受 体是糖蛋白和糖脂组成的复合物。 （1）根据靶细胞上受体存在的部位，可将手提取分为 细胞内受体：位于细胞质基质或核基质中，主要是别和结合小 的脂溶性信号分子。
c、间隙连接通透性的调节：
意义：间隙连接对小分子的通透能力具有底物选择性。因此通过掌握调节间 隙连接通透性的途径有助于对信号分子的传递调控。 特性： 1、电荷选择性： 间隙连接的通透能力与底物所带电荷有关。
2 、组织特异性： 由不同连接蛋白所构成的连接子，在导电率、通透性 和可调控方面是不同的。由不同连接蛋白组成的异聚体连接子一般具有通透 功能，但在有些情况下却没有通透功能。如：Cx43与Cx40连接蛋白形成间隙 连接时，连接子没有通透功能。
二、信号转导系统及其特性
（一）信号转导系统的基本组成与信号蛋白 信号转导系统： 1、不同形式的胞外的信号刺激首先被细胞表面特异性受体所识别。 2、胞外信息通过适当的分子开关机制实现信号的跨膜转导，产生 细胞内第二信使或活化的信号蛋白。 3、信号放大：信号传递至胞内效应器蛋白，引发细胞内信号放大 的级联反应，使信号逐级放大。 4、启动反馈机制从而终止或降低细胞反应。
第八章细胞信号传导与遗传毒物作用机制
p216第八章细胞信号转导与遗传毒物作用机制在多细胞生物体内细胞通过相互间的信息交流以调节它们的发育和组合，控制它们的生长和增殖，协调它们的代谢和功能。
细胞接受细胞内外的生理性和非生理性信号而产生应答和反应，以调节它们的行为和命运。
近年来，有关细胞间的通讯和细胞信号转导通路的研究有长足发展，已知细胞信号转导紊乱和障碍是许多病理状态和疾病的重要发病机制。
越来越多的研究结果证明，细胞信号转导也是许多遗传毒物作用的切入部位。
自遗传毒物接触细胞开始，细胞信号转导通路即被卷入。
紫外线可诱发细胞表面受体的聚簇和内吞，激活SRC和应激信号通路。
我们的实验室也证明，烷化剂甲基硝基亚硝胍可诱发细胞表皮生长因子受体和肿瘤坏死因子受体的细胞表面受体的聚簇和内吞，激活细胞应激信号通路和cAMP一蛋白激酶A一转录因子CREB通路。
虽然这些改变在遗传毒物引起的细胞突变形成的作用目前还不能作出结论，但无疑是非常值得探索的课题；大部分遗传毒物在体内都需经代谢活化，而这些有关的药物代谢酶的表达受外来化合物的影响。
目前所知，与之有关信号通路与核受体如多环芳烃受体(AhR)和某些孤儿受体(orphan receptor)有关；经典的认识认为，遗传毒物的作用主要是通过它对细胞DNA的攻击而最终诱发细胞突变。
不仅现已知晓DNA损伤本身就是激活有关细胞信号转导通路的信号，而且也知晓突变并不是全部起源于直接的DNA损伤。
体细胞超突变(somatic hyper—mutation)就是通过细胞表面免疫球蛋白构成的受体而驱动基因突变的一个最明确的例子。
即使在DNA受攻击过的细胞(在细菌也如此)中，突变还可发生在未直接受攻击的碱基部位，即非定标性突变(non—targeted mutation)。
已经证明，它的发生依赖于由细胞信号转导通路介导的基因表达改变；遗传毒物引发的基因突变构成它的致癌活性的基础，细胞的恶性转化是癌基因和肿瘤抑制基因突变积累的结果。
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第八章细胞信号传导
（课前五分钟火力侦查）
一、填空题（1分/空，共20分）
1．以cAMP为第二信使的信号通路中，G蛋白的效应酶是 AC ，通过催化ATP生成cAMP 激活PKA ，使下游的靶蛋白磷酸化；磷脂酰肌醇双信使信号通路中，G蛋白的效应酶是 PLC ，通过催化磷脂酰肌醇生成IP3 和DAG 两个第二信使，分别激活IP3/Ca2+ 和DAG/PKC 两条途径。
2.NO（一氧化氮）的生成需要一氧化氮合酶的催化。
NO生成后，扩散到邻近细胞，通过
活化鸟苷酸环化酶酶来发挥作用。
它对血管平滑肌细胞的作用是舒张。
3．介导细胞信号转导的细胞膜表面受体主要有三类: G蛋白耦联受体、离子通道耦联受体和酶联受体。
其中 G蛋白耦联受体为7次跨膜蛋白；酶联受体却是单次跨膜蛋白。
配体（如EGF）与受体酪氨酸激酶（RPTK）结合，引起受体构象变化，导致受体二聚化和自磷酸化，激活受体本身的酪氨酸蛋白激酶的活性。
信号蛋白识别磷酸化酪氨酸残基的结构域是 SH2 。
4.粗面型ER对合成的蛋白质进行的糖基化修饰，主要是在糖基转移酶作用下发生在ER腔
面，其方式包括：N- 连接的糖基化，它将寡糖基转移至天冬酰胺上，和O-连接的糖基
化，它将寡糖基转移至丝氨酸或苏氨酸上。
二、选择题（2分/小题，共20分）
1．一个PKA分子可以同时与（D ）个cAMP分子结合。
A.1
B.2
C.3
D.4
2、PKC没有被激活时游离于细胞质中，一旦被激活就成为膜结合蛋白，这种变化依赖于（C）。
A. 磷脂和C a2+
B. IP3和C a2+
C. DG和C a2+
D. DG和磷脂
3、鸟嘌呤核苷酸释放因子的作用是（D ）。
A. 抑制R as
B. 激活R as
C. 抑制G蛋白
D. 激活G蛋白
4、由细胞外信号转换成细胞内信使，从而使细胞对外界信号做出相应的反应，这是通过下列哪种机制完成的？（A ）
A.信号转导
B.cAMP
C.第二信使
D.信号分子
5、GTP酶激活蛋白（GAP）的作用是（ D ）。
A.激活Ras
B.激活G蛋白
C.激活Ra b
D.抑制G蛋白
6、在cAMP介导的第二信使途径中，关于GTP作用的表述中错误的是（ C ）。
A.它与G蛋白的α亚基结合
B.GTP的水解能促进AC的催化活性
C.它的结合能引起G蛋白的解离
D.它的效应会被G蛋白的GTPase活性所终止
7、由G蛋白耦联受体所介导的细胞信号转导中，不能作为G蛋白效应器（酶）的有（ B ）。
A.腺苷酸环化酶
B.磷酸酶C
C.离子通道
D.cGMP磷酸二酯酶
8、下列通讯系统中，受体可以进行自我磷酸化的是（ B ）。
A.鸟苷酸环化酶系统
B.酪氨酸蛋白激酶系统
C.腺苷酸环化酶系统
D.肌醇磷脂系统
9、具有GTPase活性的蛋白有（ D ）。
A.Src 蛋白
B.Smac蛋白
C. Raf蛋白
D.Ras蛋白
10、不参与细胞内钙波传递有关的因素有（ D ）
A.IP3
B. Ca2+-ATPase
C. Ca2+-Channal
D.L-Tube。