第四节 血管紧张素转化酶抑制剂
6.1抗高血压药物
第四节 血管紧张素转化酶抑 制剂 及 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
• Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
– & – Angiotensin ⅡReceptor Antagonists
讲授人：郭平 药学专业
一、血管紧张素转化酶抑制剂
• 根据ACE活性部位的化学结构设计出的 ACE 抑制剂 • –可以抑制AngⅡ的生成 • –减少缓激肽的失活 • –抗高血压药物 • ������ 合理药物设计的范例
讲授人：郭平
药学专业
三代：福辛普利
• • • • • • 含磷酰结构 –以磷酰基与ACE酶的Zn++结合������ 在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄 –如肝功能不佳，在肾代谢 –如肾功能损伤，则在肝代谢 –无蓄积毒性
讲授人：郭平
药学专业
研发历程
3
卡托普利
COOH * COOH N H L - 脯氨酸
讲授人：郭平
药学专业
血管紧张素转化酶(ACE)
• 关键酶–体内调节血压的肾素-血管紧张 素系统
453个氨基酸
讲授人：郭平
无活性的10肽
药学专业
活性的8肽
最强的升压活性物质–升压效力比NA 强40～50倍，0.1 ppm 仍有收缩血管作用
血管紧张素Ⅱ
• 导致血压上升 • –强烈的收缩外周小动脉的 作用 • –促进醛固酮的合成和分泌 ������ • 重吸收Na+和水������ 增加了 血容量
氯沙坦的构效关系
必须是3－4个碳原子的 正烷烃基，分支烷烃、 环烷烃、芳环均降低活性 应是酸性基团，酸性越强，活性 越高，位于邻位则有口服活性， 若为三氮唑则需在苯环上引入吸 电子基，如-CN、-CF3等
血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂
目前，影响该系统的降压药可分为血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor，ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)能抑制血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ。此类药物可用于治疗高血压，特别适用于患有慢性充血性心力衰竭(CHF)、左心室功能障碍(LVD)或糖尿病的高血压病人。ACEI能引起动脉和静脉的扩张，不仅使血压降低，而且对患CHF的病人的前负荷和后负荷都有较好的效果。ACEI可以单独使用，也可以与其他降压药联合使用。
氯沙坦(losartan)
化学名为2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1,1′-联苯]-4-基]甲基]-1H咪唑-5-甲醇。
本品为淡黄色结晶mp 183.5℃~184.5℃。结构中四氮唑环为酸性基团，酸性中等，其pKa5~6，能与钾离子成盐。
氯沙坦在胃肠道可迅速被吸收，生物利用度为35%。在体内一部分氯沙坦被同工酶CYP2C9和CYP3A4氧化形成EXP-3174（9-84）。EXP-3174为一种非竞争性AT1受体拮抗剂，其作用为氯沙坦的因于母体药物和代谢物的联合作用。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压具有重要的调解作用，能调节血流量，电解质平衡以及动脉血压。肾素是一种天冬氨酰蛋白酶，它能使血管紧张素原转化血管紧张素Ⅰ，血管紧张素Ⅰ在血管紧张素转化酶(Angiotensin Converting Enzyme，ACE)的作用下生成血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ作用于血管紧张素受体，产生激动作用，引起血管收缩，血压上升。同时，血管紧张素Ⅱ还作用于肾上腺皮质，使之释放盐皮质激素醛固酮，该物质促进水钠潴留，使血容量增加，血压上升。
血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂
05
血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素ii受 体拮抗剂的发展前景
CHAPTER
新药研发进展
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）
目前已有多种新型ACEIs进入临床试验阶段，这些新药在疗效和安全性方面有所改进，为患者提供了更多治疗选 择。
血管紧张素ii受体拮抗剂（ARBs）
ARBs的研发也取得了重要进展，一些新型ARBs在降低血压、保护心血管方面表现出良好的疗效，未来可能成为 治疗高血压和心血管疾病的重要药物。
临床应用前景
ACEIs和ARBs作为抗高 血压药物
随着高血压发病率的不断上升，ACEIs和 ARBs作为抗高血压药物的应用前景广阔。 它们能够有效地降低血压，减少心血管事件 的发生风险。
联合用药
在临床实践中，ACEIs和ARBs常与其他药物 联合使用，以提高疗效、减少副作用。未来 联合用药方案可能会更加多样化，以满足不
展前景
01 血管紧张素转化酶抑制剂（ACE抑制剂）
CHAPTER
ACE抑制剂的作用机制
ACE抑制剂通过抑制ACE酶，减少血 管紧张素ii的生成，从而扩张血管， 降低血压。
ACE抑制剂还能抑制缓激肽的降解， 缓激肽具有舒张血管、抗炎和抗增生 作用。
ACE抑制剂的临床应用
ACE抑制剂主要用于治疗高血压和充 血性心力衰竭，尤其适用于心肌梗死、 糖尿病和慢性肾病等高危患者。
联合使用的效果
协同降压
联合使用ACE抑制剂和ARBs可以 产生协同的降压效果，使血压降 低到更理想的水平。
减少不良反应
联合使用这两种药物可以减少单 一药物使用时可能出现的不良反 应，提高患者的耐受性和安全性。
改善预后
大量临床研究表明，联合使用 ACE抑制剂和ARBs可以改善心血 管疾病和肾脏疾病的预后，降低 死亡率和发病率。
血管紧张素转化酶抑制剂的药理进展与应用
血管紧张素转化酶抑制剂的药理进展与应用
徐卫才
【期刊名称】《中国中医药咨讯》
【年(卷),期】2011(003)003
【摘要】血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotension converting Enzyme Inhibitor,ACEI),最初是从蛇毒的毒汁中分离出来的肽类物质,再经过化学结构的改造而研制成的.ACEI与锌离子的结合是有效必须的结合部位,根据其与锌离子的结合基团分成三类:第一类含巯基类,如卡托普利(Captopril),第二类含羧基类,如依那普利(Enalapril),第三类含磷酸基类,如福辛普利(Fos-inpril).ACEI最早作为降压药而被广泛应用,除用于抗高血压外,还用于治疗充血性心力衰竭,也用于预防左心室肥大,减少局部缺血对心肌的损伤及减少糖尿病者肾小球病变等.
【总页数】1页(P21)
【作者】徐卫才
【作者单位】安徽医科大学附属六安医院,安徽省六安市人民医院药剂科,安徽,六安,237158
【正文语种】中文
【相关文献】
1.血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)在心力衰竭中西医结合治疗中的应用新进展 [J], 田爱庆
2.血管紧张素转化酶抑制剂的临床应用与进展 [J], 石舵;许晓洁;刘晶;孟令婷;吴晓忠;
3.血管紧张素转化酶抑制剂药理作用与临床应用 [J], 徐志英
4.血管紧张素转化酶抑制剂治疗心力衰竭的药理作用及临床应用 [J], 郑兴;章同华
5.血管紧张素转化酶抑制剂的药理作用及临床应用研究进展 [J], 顾意文;季晖因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
血管紧张素转化酶抑制剂
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）的作用机制、分类及其临床应用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）通过减少血管紧张素II和缓激肽的降解，扩张血管，减少肾流量，成为重要的抗高血压药物。
ACEI按照化学结构可分为含疏基的ACEI，含二羧基的ACEI，含磷酰基的ACEI。
临床可用于治疗高血压、心肌梗死、慢性心力衰竭、糖尿病肾病等疾病。
关键字：血管紧张素转化酶抑制剂ACEI 作用机制分类临床应用自1981年第一个口服有效的血管紧张素转移酶抑制剂（ACEI）卡托普利经批准临床应用以来，一系列ACEI不断问世，ACEI临床应用范围不断扩大，成为治疗高血压、CHF、急性心肌梗死以及糖尿病性肾病等疾病的主要药物。
ACEI具有经济、实用、有效等特点，临床意义重大。
1 ACEI的作用机制1.1 ACEI能有效地阻断血管紧张素I向血管紧张素II转化，减轻肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的作用。
血管紧张素转化酶（Angiotensin Converting Enzyme,ACE）是一种锌蛋白酶，是RAAS的主要部分之一。
RAAS是一种复杂的、调节血流量、电解质平衡以及动脉血压所必须的高效系统，其中肾素使在肝脏产生的血管紧张素原转化成血管紧张素I（一种非活性十肽），然后，ACE催化血管紧张素I生成八肽的血管紧张素II(AII)，最后转化为能促进醛固酮分泌的血管紧张素III并灭活[1]。
血管紧张素II是一种作用极强的肽类血管收缩剂并能促进去甲肾上腺素从神经末梢释放，在高血压中产生重要的作用。
1.2 ACEI能减少缓激肽的降解，使肾血流量增加。
缓激肽缓激肽能引起局部血管扩张、产生疼痛、增加血管渗透性以及刺激前列腺素的合成。
ACE能使缓激肽降解成非活性肽，因此ACE也称为激肽酶II。
因此，血管紧张素转化酶不仅可产生有效血管收缩作用，而且还可以使血管舒张物质失活。
1.3 ACEI还有抗动脉粥样硬化作用，能使动脉斑块显著减少，抑制肌内膜增生，减少动脉表面粥样斑块的覆盖率，机制为抑制低密度脂蛋白的氧化和平滑肌细胞肥大、增生及迁移。
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)临床应用及不良反应
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）临床应用及不良反应摘要：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）通过抑制血管紧张素转化酶减少血管紧张素Ⅱ，使血管阻力降低，抑制激肽酶Ⅱ，使激肽灭活降解受阻，激肽积聚，使血管扩张，ACEI能降低心功能不全病人的死亡率，改善心衰症状，降低严重左室功能紊乱的发生，增加成活率，降低再梗塞率。
有相当一部分患者接受长期治疗时出现药物副作用。
关键词：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）；临床应用；不良反应血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）制剂能明显地改善心功能分级，降低总死亡率。
ACEI制剂不仅有血管扩张作用，尚有拮抗神经内分泌激活的作用。
应用时从小剂量开始，逐步增量，严密观察，为求达到治疗目的的合适剂量。
ACEI制剂常引起低血压，在并发应用利尿剂时降压作用更明显[1]。
可以将这两种药物均减为半量，在血压稳定后再增加剂量。
ACEI制剂对依赖血管紧张素Ⅱ来维持肾小球滤过率的患者可诱发肾功能障碍。
在用药期间要定期测定血尿素氮与肌酐水平。
对严重低血压患者要慎用或禁用。
1血管紧张素转换酶（ACE）作用机制血管紧张素转换酶（ACE）活性增强，使血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）转化成血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）增多，后者是强力缩血管物质，引起周围血管收缩，增加心脏后负荷；此外，AngⅡ还可激活原癌基因，促使心肌增生肥大，有致心肌肥厚、引起心肌重构的作用。
ACEI有抑制AngⅠ转化为AngⅡ的作用，从而减少心脏后负荷及抑制心肌肥厚及心肌重构，对难治性慢性心力衰竭有独特的疗效。
2 ACEI在心力衰竭时的应用2.1ACEI治疗适应患者许多慢性心力衰竭患者在ACEI长期治疗时获得症状改善，但在短期治疗较难有此效应。
治疗前血流动力学状况、肾素活性都不能预测，只有肾脏功能和平均右房压能预测。
当平均右房压高于12mmHg（1.6kPa）以及血清肌酐>132.6μmol／L（1.5mg／dl），只有35％的病人症状获改善；二者均低于此值的患者可有85％获得症状改善[2]。
药物化学 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果： –活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷， 合成双电荷酶抑制剂
二肽 两个手性碳(S，S)
O OH
HS
，
3
O
，
2
，
1
N1
H
得琥珀酰脯氨酸 –对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱
OH O
O OH HN
CH3COSH
S
OH SOCl2
S
Cl
O
O
(R,S)
O
O
(R,S)
O OH
O
O
1. (C6H11)2NH
S
N
2 .OH-
(R,S)
O OH O
HS
N
H
(S)
同类药物：自1981卡托普利上市以来，此类药物发展很快，
品种也很多。代表药物有卡托普利、阿拉普利、依那普利、
赖诺普利、培垛普利和福辛普利等。
3N 4 Cl
2
5
1N
4
3 2
OH N N
N NH
4
1
5
1
1'
2' 3'
4'
本品为淡黄色结晶mp 183.5℃~184.5℃。结构中四氮唑环 为酸性基团，酸性中等，其pKa5~6，能与钾离子成盐。
开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂 1970s初得到沙拉新（8肽） –对受体选择性差 –有部分激动作用
70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体 –作用很弱 –有较好的选择性
巯甲丙脯酸 开博通
循环系统-ACEI与AngII受体拮抗剂
马来酸依那普利
O OH OH
O HS H
O N
OH
发现
1971年从巴西毒蛇的蛇毒
分离纯化出九肽替普罗肽
谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯
可抑制ACE 但口服无效
为了能口服有效，终于合成出对ACE有 抑制作用的琥珀酰L-脯氨酸，并发现L脯氨酸是活性部位。
O O N O OH
HO
琥珀酰L-脯氨酸
L-脯氨酸
为了增强活性，引入另一个手性碳原子， 发现D构型的甲基琥珀酰L-脯氨酸的抑 酶活性比琥珀酰L-脯氨酸提高了15-20 倍。
发现
1970s初得到第一个血管紧张素II受体拮 抗剂沙拉新（8肽） 对受体选择性差 有部分激动作用 未能用于临床
Saralasi n AngⅡ
Sar-精-缬-酪-缬-组-脯-丙 天-精-缬-酪-异-组-脯-苯
1976合成1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素II的受体 作用很弱 但有较好的选择性 ，若要作用增强，即与 受体发生更好的亲合作用，则须进行结构 改造
竞争性与AngⅡ受体结合，阻断AngⅡ与 受体结合而发挥升压作用。
AngⅡ受体 血压升高
AngⅡ
AngⅡ受体拮抗剂
血管紧张素转化酶抑制剂 （ACEI）
ACEI的分类
按照与ACE中锌离子结合的基团不同， 分为三类： 巯基类：卡托普利 羧基类：依那普利 次膦酸基类：福辛普利
卡托普利
阻止AngⅠ酶解为AngⅡ，需要ACE抑制剂
血管紧张素原 (Angiotensinogen)
肾素
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
N
2 4
Cl
N
1
5
OH N
3 1
N
5 1' 2'
N NH1 四氮唑血管紧张素转化酶抑制剂 和血管紧张素II II受体拮抗剂 和血管紧张素II受体拮抗剂 血管紧张素（AngII） 血管紧张素（AngII）是一种作用很 强的血管收缩物质。其升血压的效力是去 强的血管收缩物质。 甲肾上腺素的50 50倍 甲肾上腺素的50倍。肝脏中的血管紧张素 (angioten-sionogen)经肾素作用首先 原 (angioten-sionogen)经肾素作用首先 使之水解成血管紧张素I(十肽, I(十肽 使之水解成血管紧张素I(十肽, I)。 angiotension I)。
一、血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI)
根据ACE 的化学结构及对酶解 根据ACE 性质的了解发现了普利类。 性质的了解发现了普利类。大多数 是脯氨酸的衍生物。 是脯氨酸的衍生物。
发现了卡托普利(Captopril)， 发现了卡托普利(Captopril)，随 (Captopril) 后又设计了一些不含巯基的化合物， 后又设计了一些不含巯基的化合物， 发现了依那普利(Enalapril) (Enalapril)， 发现了依那普利(Enalapril)，以后陆 续有赖诺普利(Lisinopril) (Lisinopril)、 续有赖诺普利(Lisinopril)、阿拉普 (Alacepril)、 利(Alacepril)、福辛普利 (Fosinopril)、贝那普利(Be (Be— (Fosinopril)、贝那普利(Be nazepril)等20多种产品问世 多种产品问世。 nazepril)等20多种产品问世。它们的 降压效果确切， 降压效果确切，不失为一类优良的抗 高血压药。 高血压药。
O O NH N H3C O H3C O
OH
依那普利(Enalapril) 引入 羧基苯丙胺代 引入α-羧基苯丙胺代 依那普利 替巯基后改善乐与活性中心的亲和力， 替巯基后改善乐与活性中心的亲和力，作 成单乙酯，易吸收和进入中枢，体内水解， 成单乙酯，易吸收和进入中枢，体内水解， 游离出羧基，是很强的ACE抑制剂的前药。 抑制剂的前药。 游离出羧基，是很强的 抑制剂的前药
氯沙坦(Losartan) 氯沙坦(Losartan)属于联苯 (Losartan)属于联苯 四唑类化合物， 四唑类化合物，系第一个口服高 高选择性药物， 效，高选择性药物，形成了沙坦 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。 类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。经 肝脏代谢后形成一种活性代谢产 物。
咪唑母核
H3C
正丁基
血管紧张素I本身无活性， 血管紧张素I本身无活性，通 过血管紧张素转化酶 (angiotension converting enzyme， 酶解， enzyme，ACE) 酶解，成血管紧张 Ⅱ(八肽 八肽) (angiotension， 素Ⅱ(八肽)， (angiotension， 存在于血浆中。 Ang Ⅱ ), 存在于血浆中。
二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 血管紧张素Ⅱ 血管紧张素II II受体存在不同受体亚 血管紧张素II受体存在不同受体亚 主要是AT1 AT2两种 AT1和 两种) AT1最具 型(主要是AT1和AT2两种)，其中 AT1最具 临床意义。 临床意义。其拮抗剂临床研制与开发有肽 类和非肽类。前者不能口服， 类和非肽类。前者不能口服，限制了它的 用途，所以研制又主要集中在非肽类。 用途，所以研制又主要集中在非肽类。 1995年上市的氯沙坦(Losartan) 年上市的氯沙坦(Losartan)是第一个 1995年上市的氯沙坦(Losartan)是第一个 非肽类竞争性和高特异性的AT1抑制剂。 AT1抑制剂 非肽类竞争性和高特异性的AT1抑制剂。 此药对其他受体均无作用， 此药对其他受体均无作用，为新一代抗高 血压药提供了一条新路。 血压药提供了一条新路。
构效关系 脯氨酸L构型活性高， 1、脯氨酸L构型活性高，D构型活性低 脯氨酸的羧基，换成PO3H2 PO3H2等基团活 2、脯氨酸的羧基，换成PO3H2等基团活 性减弱，酯化后酯溶性增强有利于吸收。 性减弱，酯化后酯溶性增强有利于吸收。 在五元环的3 3、在五元环的3位上引入亲酯性取代基 延长作用时间 环上引入双键成平面（ 4、环上引入双键成平面（即换成丙氨 酸或苯丙氨酸），仍保持活性。 ），仍保持活性 酸或苯丙氨酸），仍保持活性。 巯基处可以酯化，活性更高， 5、巯基处可以酯化，活性更高，减少 不良反应，也可用羧基取代。 不良反应，也可用羧基取代。
这类药物系： 这类药物系：血管紧张素转化酶 抑制剂(ACEI) 血管紧张素Ⅱ 抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮 (ACEI)和 抗剂。二者都抑制血管紧张素II的生 抑制血管紧张素II 抗剂。二者都抑制血管紧张素II的生 成。都能有效地舒张血管，降低血压。 都能有效地舒张血管，降低血压。 血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂是目 血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂是目 (ACE) 前进展最快的一类抗高血压药物。 前进展最快的一类抗高血压药物。
O O
2
OH
HS H3C
N1
卡托普利（ 卡托普利（Captopril）是最有代表 ） 转化酶抑制剂， 性的 Ang Ⅱ转化酶抑制剂，是第一 个可以口服的。 个可以口服的。具有似蒜的特臭 。
O HN
OH HS H
O H N
O OH
是脯氨酸的衍生物， 是脯氨酸的衍生物，脯氨酸的氮原子 上连有一个甲基和巯基的侧链。 上连有一个甲基和巯基的侧链。有两 手性碳， 个S手性碳，为L型。 手性碳 型
临床首先应用的是卡托普利 临床首先应用的是卡托普利 作用强并可以口服， (Captopril), 作用强并可以口服，适用 于各型高血压和急、 于各型高血压和急、慢性充血性心力衰 副作用： 竭。副作用：少数病人出现皮疹和味觉 消失等。 消失等。后来又合成了一些不含巯基的 类似物。比如： 赖洛普利，螺普利， 类似物。比如： 赖洛普利，螺普利，雷 米普利，喹那普利，西那普利等。 米普利，喹那普利，西那普利等。含酯 结构多数为前体药物。 结构多数为前体药物。