血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂
血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂联合治疗临床糖
血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂联合治疗临床糖尿病肾病的疗效与安全性分析发表时间：2016-05-25T10:12:01.400Z 来源：《医师在线》2016年1月第2期作者：李潇[导读] 山东省临沂市经济技术开发区人民医院血管紧张素转化酶抑制剂联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗糖尿病肾病的疗效好于单纯用药治疗，无明显不良反应。
（山东省临沂市经济技术开发区人民医院山东临沂 276023）【摘要】目的：探讨血管紧张素转化酶抑制剂联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗糖尿病肾病的疗效和安全性。
方法: 以我院收治的126例糖尿病肾病患者为观察对象，将其随机分成三组，各32例，A组采用血管紧张素转化酶抑制剂联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗，B组单纯使用血管紧张素转化酶抑制剂治疗，C组单纯使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗，观察三组的疗效和不良反应。
结果：三组治疗后血压、血肌酐、24h蛋白均明显低于治疗前（P<0.05），组间治疗后血压无显著性差异（（P>0.05），A组治疗后血肌酐、24h蛋白下降幅度明显高于B组、C组（P<0.05），B组、C组组间比较无显著性差异（P>0.05）；A组、B组、C组不良反应发生率12.5%、6.3%、9.4%，组间比较无显著性差异。
结论：血管紧张素转化酶抑制剂联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗糖尿病肾病的疗效好于单纯用药治疗，无明显不良反应。
主题词：血管紧张素转化酶抑制剂；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；糖尿病肾病；疗效和安全性糖尿病肾病属于糖代谢紊乱并发症，报道指出该病的发病率和病死率不断增加，国内45.8%透析患者均为糖尿病肾病[1]，其对患者生命健康的影响极大，成为临床医生面临的重要问题。
临床治疗糖尿病肾病不单单是要控制饮食、控制血糖，控制血压对患者非常重要。
血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是目前临床首选的降压药物，两种药物具有降压效果[2]，同时可保护肾功能，延缓肾病的进展，本文对两者联合应用在糖尿病肾病中的疗效和安全性进行了探讨，现报道如下：1.1临床资料以本院2014年3月-2015年3月126例糖尿病肾病患者为观察对象，数字随机化法分组，A组32例，年龄46-72岁，平均（64.2±6.4）岁，男20例，女12例，糖尿病病程7-15年，平均（10.2±2.8）年，B组32例，年龄46-75岁，平均（65.2±7.2）岁，男22例，女10例，病程6-16年，平均（9.8±3.2）年，C组32例，年龄46-76岁，平均（64.8±7.0）岁，男21例，女11例，病程8-18年，平均（10.2±3.2）年，排除其他肾病可能，组间年龄、性别、病程等资料比较差异无统计学意义（P>0.05），两组患者自愿接受本研究，签署知情同意书。
高血压患者常用降压药物的种类与常见副作用
高血压患者常用降压药物的种类与常见副作用一、钙离子拮抗剂：钙拮抗剂，也叫钙通道阻滞剂，主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物。
代表药物有：硝苯地平、氨氯地平、非洛地平。
如硝苯地平及各种缓释片、控释片，尼群地平、氨氯地平（络活喜）、波依定、得高宁、尼福达、司乐平、拜新同、拜心同、安内真等。
药物特点：对轻重中度高血压均有明显降压作用，血压越高，效果越明显，但是不降低正常血压。
因为可以扩张血管，所以，尤其适用于有动脉硬化的患者。
也具有器官保护作用，是糖尿病患者主要的降压药。
不良反应及副作用：1、对心脏的作用，主要是抑制心肌去极化过程中第二时相钙离子内流，降低细胞内钙，减弱心肌收缩力，降低心肌氧耗量，同时抑制窦房结和房室结的钙内流，使窦房结自律性下降，房室传导减慢，心室率降低。
2、由于扩张血管引起的头痛、面红和踝部水肿（15-20％）；心率加快；还可出现乏力和胃肠反应等，因此，用药时应从小剂量开始，逐渐加量。
二、血管紧张素II受体拮抗剂血管紧张素II受体拮抗，也被称为血管紧张素受体阻滞剂或AT1受体拮抗剂，是一类作用于肾素-血管紧张素系统的药物。
主要应用于治疗高血压、糖尿病肾病和充血性心力衰竭。
特别是用于同时患有心肌梗塞后、糖尿病肾病、左心肥厚、房颤。
ARBs也很少引起ACEI治疗中常有的干咳和/或血管性水肿。
代表药物：各种“纱坦”，如：缬沙坦（代文）、氯沙坦（科索亚）、安博维等，药物特点：作用同ACEI类，突出的优点是咳嗽的不良反应较少，药物耐受性好，和ACEI类同为糖尿病患者的首选降压药。
不良反应及副作用：较少。
当孕妇在怀孕中期和后期用药时，这些直接作用于肾素－血管紧张素系统的药物可引起正在发育的胎儿损伤，甚至死亡。
当发现怀孕时，应该尽早停用本药。
三、血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂抑制血管紧张素转化酶（EC3.4.15.1）活性的化合物。
血管紧张素转化酶抑制药和血管紧张素Ⅱ受体阻断药
抗高血压药
钾通道开放药 激活血管平滑肌细胞的ATP敏感性K+ 通道，促进K+外流，使细胞膜超极化， Ca2+通道失活，Ca2+内流减少，导致血管 扩张，外周阻力下降，血压下降。 常用药物： 吡那地尔（pinacidil） 二氮嗪（diazoxide）
抗高血压药
吡那地尔作用特点 口服易被吸收，主要在肝中代谢。 有降压、逆转左心室肥厚、降血酯等作用。 用于轻中度原发性高血压，与β受体阻断药、 利尿药合用可增强疗效，减少不良反应。 常见头痛、心悸、水肿等不良反应，也可 能出现脸部潮红、鼻粘膜充血、直立性低血压、 多毛症等反应。
抗高血压药
卡托普利
[体内过程] 口服吸收快，生物利用度为65%，血浆蛋白结合 率为30%，t2/1 为2小时，降压作用维持6-8小 时，部分经肝代谢，50%以原形经肾排出。
抗高血压药
抗高血压药
[药理作用]
1.抑制ACE，使Ang Ⅱ及醛固酮减少 扩 张血管，外周阻力下降，血压下降。抑制 心肌血管重构。 2.抑制缓激肽降解，产生扩血管效应，血 压下降。
作用于心血管系统的药物
第十六讲 抗高血压药（续） 主讲人：石卓副教授
吉林大学基础医学院药理教研室
抗高血压药
血管紧张素转化酶抑制药和血管紧张素Ⅱ受体阻断药 （一）血管紧张素转化酶抑制药（angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI） 作用机制： 1.抑制循环中RAAS ACEI主要通过直接抑制Ang Ⅱ形成、间接减 少醛固酮和交感神经递质的分泌，而降低外周阻力、改善血流动 力学效应 2.抑制局部组织中RAAS 组织中的ACE与药物结合较持久，对酶的 抑制时间长，进而减少NE的释放，降低交感神经对心血管的作用， 有助于降压和改善心功能 3.减少缓激肽的降解 缓激肽是血管内皮L-精氨酸-NO途径的重要激 活剂，作用于内皮的缓激肽受体引起血管内皮舒张因子（NO）及 血管内皮性超极化因子释放，发挥强大的舒张血管及血小板抑制 功能。
十类常见心血管药物用药指导
十类常见心血管药物用药指导1 血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)代表药物：卡托普利、贝那普利、赖诺普利、依那普利交代要点：1、与对乙酰氨基酚、美洛昔康等非甾体抗炎药合用，降压作用减弱；与螺内酯、氨苯蝶啶合用易引起高血钾。
2、不良反应常见刺激性干咳，于用药初期出现，用药一段时间可消失，可耐受者无需停药；可致高血钾；用药初期，可引起暂时性肾功能恶化；血管性水肿罕见但有致命危险。
3、妊娠、双侧肾动脉狭窄、过敏者禁用。
4、卡托普利吸收受胃中食物影响，宜餐前1小时服药。
2 血管紧张素II受体拮抗剂（ARBs)代表药物：缬沙坦、坎地沙坦酯、厄贝沙坦交代要点：同ACEI（妊娠及哺乳期禁用；肝功能损害用低剂量；很少引起咳嗽）3 钙离子拮抗剂代表药物：硝苯地平、氨氯地平、非洛地平/地尔硫卓、维拉帕米交代要点：二氢吡啶类：1、严重心脏瓣膜、二尖瓣、主动脉瓣膜狭窄、过敏禁用。
2、可引起脸红、头晕头痛、踝部水肿、面部潮红、一过性低血压，多不需停药；亦可引起齿龈增生、便秘、鼻塞等。
3、由血管硬化弹性减低引起的单纯收缩性高血压（老年人居多）疗效最好。
非二氢吡啶类：1、病态窦房结综合征、II、III度房室传导阻滞未安装起搏器禁用。
2、常见不良反应：浮肿、头痛头晕；可引起齿龈增生、白细胞血小板减少，可致便秘。
3、避免使用增加心率的药物(例如减充血药去甲肾上腺素、伪麻黄碱和苯丙醇胺)。
这些药物通常可在非处方的咳嗽感冒药出现。
4 β受体阻滞剂代表药物：普萘洛尔、美托洛尔、比索洛尔；卡维地洛（α、β受体阻滞剂）交代要点：1、对于肥胖代谢综合征或糖耐量异常患者，可影响胰岛素释放，掩盖低血糖症状。
（尤其是非心脏选择性阻滞剂）2、不可突然停药，易诱发高血压危象、急性冠脉综合征等恶性心血管事件。
3、身体适应药物期间，可出现眩晕、嗜睡、视力模糊，从事需高度集中精力的工作或驾驶时慎用。
4、可减少四肢血液循环，冬季手足易冻伤。
服药期间，自我监测脉搏，不宜低于55次/分。
血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂课件
ACE抑制剂与ARBs在糖尿病肾病治疗 中的联合应用：一些研究表明，将ACE 抑制剂和ARBs联合应用于糖尿病肾病
的治疗，能够取得更好的疗效。
ACE抑制剂与ARBs在其他疾病中的研究进展
ACE抑制剂与ARBs在慢性肾脏病治疗中的应用
研究表明，ACE抑制剂和ARBs能够延缓慢性肾脏病的进展，减少心血管事件的发生。
ACE抑制剂与ARBs在脑卒中预防中的作用
一些研究表明，ACE抑制剂和ARBs能够降低脑卒中的发生风险，尤其对于高血压和糖 尿病患者。
ACE抑制剂与ARBs在其他疾病中的应用
除了心血管疾病、糖尿病肾病和慢性肾脏病外，ACE抑制剂和ARBs还在一些其他疾病 的治疗中进行研究，如哮喘、慢性阻塞性肺病等。
副作用的比较
咳嗽 ACE抑制剂可能导致干咳，发生率较高。 ARBs较少引起咳嗽。
副作用的比较
01
高血钾
02
ACE抑制剂可能导致高血钾，需注意与保钾利尿剂合用时的风
险。
ARBs对血钾影响较小。
03
副作用的比较
肾功能影响
1
2
ACE抑制剂在某些情况下可能导致肾功能恶化或 加重蛋白尿。
3
ARBs对肾功能的影响较小，尤其适用于糖尿病肾 病的治疗。
ARBs的副作用
STEP 01
低血压
STEP 02
肾功能不全
ARBs可能导致血压降低 ，尤其是与其他降压药物 合用时。
STEP 03
过敏反应
部分患者可能出现皮疹、 荨麻疹等过敏反应。
ARBs可能加重肾功能不 全，因此应慎用于肾功能 不全的患者。
Part
03
ACE抑制剂与ARBs的比较
药理作用的比较
血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂
目前，影响该系统的降压药可分为血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor，ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)能抑制血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ。此类药物可用于治疗高血压，特别适用于患有慢性充血性心力衰竭(CHF)、左心室功能障碍(LVD)或糖尿病的高血压病人。ACEI能引起动脉和静脉的扩张，不仅使血压降低，而且对患CHF的病人的前负荷和后负荷都有较好的效果。ACEI可以单独使用，也可以与其他降压药联合使用。
氯沙坦(losartan)
化学名为2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1,1′-联苯]-4-基]甲基]-1H咪唑-5-甲醇。
本品为淡黄色结晶mp 183.5℃~184.5℃。结构中四氮唑环为酸性基团，酸性中等，其pKa5~6，能与钾离子成盐。
氯沙坦在胃肠道可迅速被吸收，生物利用度为35%。在体内一部分氯沙坦被同工酶CYP2C9和CYP3A4氧化形成EXP-3174（9-84）。EXP-3174为一种非竞争性AT1受体拮抗剂，其作用为氯沙坦的因于母体药物和代谢物的联合作用。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压具有重要的调解作用，能调节血流量，电解质平衡以及动脉血压。肾素是一种天冬氨酰蛋白酶，它能使血管紧张素原转化血管紧张素Ⅰ，血管紧张素Ⅰ在血管紧张素转化酶(Angiotensin Converting Enzyme，ACE)的作用下生成血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ作用于血管紧张素受体，产生激动作用，引起血管收缩，血压上升。同时，血管紧张素Ⅱ还作用于肾上腺皮质，使之释放盐皮质激素醛固酮，该物质促进水钠潴留，使血容量增加，血压上升。
血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂
05
血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素ii受 体拮抗剂的发展前景
CHAPTER
新药研发进展
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）
目前已有多种新型ACEIs进入临床试验阶段，这些新药在疗效和安全性方面有所改进，为患者提供了更多治疗选 择。
血管紧张素ii受体拮抗剂（ARBs）
ARBs的研发也取得了重要进展，一些新型ARBs在降低血压、保护心血管方面表现出良好的疗效，未来可能成为 治疗高血压和心血管疾病的重要药物。
临床应用前景
ACEIs和ARBs作为抗高 血压药物
随着高血压发病率的不断上升，ACEIs和 ARBs作为抗高血压药物的应用前景广阔。 它们能够有效地降低血压，减少心血管事件 的发生风险。
联合用药
在临床实践中，ACEIs和ARBs常与其他药物 联合使用，以提高疗效、减少副作用。未来 联合用药方案可能会更加多样化，以满足不
展前景
01 血管紧张素转化酶抑制剂（ACE抑制剂）
CHAPTER
ACE抑制剂的作用机制
ACE抑制剂通过抑制ACE酶，减少血 管紧张素ii的生成，从而扩张血管， 降低血压。
ACE抑制剂还能抑制缓激肽的降解， 缓激肽具有舒张血管、抗炎和抗增生 作用。
ACE抑制剂的临床应用
ACE抑制剂主要用于治疗高血压和充 血性心力衰竭，尤其适用于心肌梗死、 糖尿病和慢性肾病等高危患者。
联合使用的效果
协同降压
联合使用ACE抑制剂和ARBs可以 产生协同的降压效果，使血压降 低到更理想的水平。
减少不良反应
联合使用这两种药物可以减少单 一药物使用时可能出现的不良反 应，提高患者的耐受性和安全性。
改善预后
大量临床研究表明，联合使用 ACE抑制剂和ARBs可以改善心血 管疾病和肾脏疾病的预后，降低 死亡率和发病率。
第四节 血管紧张素转化酶抑制剂-血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
4
血压调节机制中的两种蛋白水解酶
血管紧张肽原酶 (肾素) 血管紧张肽转化酶(ACE)
内源性产生高血压物质--血管紧张肽II
（天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）
5
血管紧张素转化酶(ACE)
关键酶
体内调节血压的肾素-血管紧张素系统的
肾素 血管紧张素 I Ang. I 血管紧张素 II Ang. II
血管紧张素原 (Angiotensinogen)
血管紧张素转化酶 (ACE)
453个氨基酸,糖蛋白
无活性的10肽
活性的8肽
6
血管紧张肽II
蛇毒
血管紧张肽II的形成过程
7
血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)
导致血压上升
血压上升
强烈的收缩外周小动脉的 作用 促进肾上腺皮质激素合成 和分泌醛固酮
血管收缩
N 2 1 N 4 4 Cl 5 OH N N 5 1' 2' N NH
40
发现
开始寻找血管紧张素II的受体拮抗剂 1970s初得到 沙拉新（8肽）
对受体选择性差 有部分激动作用
未能用于临床
（Sar-精-缬-酪- 缬-组-脯-丙） （天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）
41
发现-肽的模拟
HN OH
OH O
SOCl2 O
S O (R,S)
Cl
巯基保护
O
S O O (R,S) H
N O
H
N H
酰化
OH
拆分
S O (S) O
N O
H
OH-
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结构与命名
• 1-[(2S) -2-甲基（3-巯基-1-氧代 丙基）]-L-脯氨酸
结构特点
• 二肽 • 两个手性碳(S，S)
发现—替普罗肽
• 1971年从巴西毒蛇的蛇毒 –分离纯化出九肽替普罗肽
(Teprotide，SQ 20881 ) –谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 –可抑制ACE –替普罗肽口服无效
–作用很弱 –有较好的选择性
Cl
N O- Na+
N NO2 O
Cl N
N Cl
O- Na+ O
发现—结构改造
• 找到可以口服，高活性的药物 • Losartan
Cl
N O- Na+
N NO2 O
Cl N
N
OH NN N NH
新药设计
• 先导化合物的发现 • 先导化合物的优化
Cl N
O- Na+ N
HO H
O
HS
N
O
Cl N
N
OH NN N NH
15-20倍
巯基的作用
• 推断 –该酶有Zn2+ –用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧
基 • 巯基烷酰基脯氨酸 –对ACE的抑制活性又增大1000倍
发现—卡托普利
• D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸 （Captopril） –活性超过替普罗肽
Captopril与ACE的作用
药物的作用
• 第一个口服的ACE抑制剂 • 舒张外周血管 • 降低醛固酮分泌 –影响钠离子的重吸收 –降低血容量的作用
Lead optimization
• Lead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound, to fulfill all stereoelectronic, physicochemical, pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness.
基）[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-
咪唑-5-甲醇
Cl
Nቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
2
5 OH
1N
NN
N NH 1
4
5 1' 2'
1
发现—沙拉新
• 开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗 剂
• 1970s初得到沙拉新（8肽） –对受体选择性差 –有部分激动作用
发现
• 70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 • 在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体
作用
• 第一个上市的AngⅡ拮抗剂 –疗效与常用的ACE抑制剂相似 • 具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、 抗心衰、利尿作用
构效关系
评价
• 直接阻断AngⅡ分子与相应受体的 结合达到抗高血压作用
–与ACE抑制剂减少血液的AngⅡ分 子数量不同
主要学习内容
• 重点药物 –卡托普利 –氯沙坦 • ACE抑制剂 • AngⅡ拮抗剂
NO2 O
Cl N
N
OH NN N NH
Lead discovery
• Lead discovery is the process of identifying active new chemical entities, which by subsequent modification may be transformed into a clinically useful drug.
不良反应
• 皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧 失及蛋白尿
• 与结构中的巯基有关
构效关系
ACE对血压的调节作用
二、血管紧张素II受体拮抗剂
• 直接作用于AngⅡ
氯沙坦
• 洛沙坦 • Losartan
Cl N
N
OH NN N NH
结构与命名
• 2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-
血管紧张素II
• 最强的升压活性物质 –升压效力比NA 强40～50倍 –0.1 ppm 仍有收缩血管作用
ACE即缓激肽酶
• 缓激肽扩张血管、利尿、降低血 压
–ACE大量存在于血管内皮细胞的膜 表面
–血液中内源性Ang I和缓激肽均可被 其转化
ACE对血压的调节作用
卡托普利
• 巯甲丙脯酸 • 开博通
血管紧张素转化酶抑制剂
• 根据ACE活性部位的化学结构设 计出的ACE 抑制剂
–可以抑制AngⅡ的生成 –减少缓激肽的失活 –抗高血压药物 • 合理药物设计的范例
血管紧张素转化酶（ACE）
• 关键酶 –体内调节血压的肾素-血管紧张素系
统
血管紧张素II
• 导致血压上升 –强烈的收缩外周小动脉的作用 –促进醛固酮的合成和分泌 ·重吸收Na+和水 ·增加了血容量
羧肽酶抑制剂研究
• 1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果： –活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷， 合成双电荷酶抑制剂
琥珀酰脯氨酸
• 得琥珀酰脯氨酸 • –对ACE有特异性抑制作用，但作用
很弱
二肽结构
• 合成系列衍生物，研究构效关系 • 具有高抑制活性都是
–模拟C末端的二肽结构 • D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了
第四节 血管紧张素转化酶抑制 剂及血管紧张素II受体拮抗剂
Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Antiotensin II Receptor Antagonists
主要学习内容
• 一、ACE 抑制剂 –卡托普利 • 二、AngⅡ拮抗剂 –氯沙坦