乙型肝炎病毒感染模型研究进展
2023乙型病毒性肝炎：研究进展和治疗方法
乙型病毒性肝炎：研究进展和治疗方法乙型病毒性肝炎，简称HBV，是一种由乙型肝炎病毒感染引起的肝炎病。
这种病毒在人体内繁殖很快，感染后患者很容易发生肝炎、肝癌等危及生命的疾病。
因此，随着对HBV 研究的不断深入，对疾病的治疗和管理方案也在不断地发展和改进。
一、疾病流行特点HBV的流行特点是多发、多发性传播以及多PY感染。
本病如不及时治疗，可导致肝硬化、肝细胞性和肝癌等严重并发症，终身健康威胁人类生命。
二、研究进展（一）预防1、HBV疫苗接种HBV的疫苗接种是最为有效的预防方法之一。
研究表明，新生儿出生后及时接种乙肝疫苗，可以降低慢性HBV感染的风险，预防乙肝相关疾病的发生。
2、病毒复制追踪技术在疫苗接种无效或感染乙肝后的预防上，病毒复制追踪技术是一个很有前景的方法。
研究人员通过病毒复制追踪技术，可以确定病毒复制的过程和特征，从而提高针对性的治疗方案。
（二）治疗1、中药治疗目前，中药研究取得了一定的进展。
中药治疗在HBV 病毒慢性感染中的应用，其疗效已经得到研究人员的认可。
而且中药对治疗后的恢复也非常的有益。
2、药物治疗目前对HBV的药物治疗主要依靠抗病毒的药物。
已有多种抗病毒药物的上市，如ETV、TAF、LdT等。
这些药物在治疗HBV方面取得了不小的进展，能够有效地降低病情的发展和危害。
3、个体化评估个体化评估是指根据不同患者的状况，制定出针对性、个体化的治疗方案，可以提高治愈率。
个体化评估应用可以使治疗方案更科学、更有效。
三、结论HBV病毒对于人类的健康有着极大的威胁，但是随着对这种病毒的研究不断深入，对于治疗和管理方案也取得了不错的进展。
因此，我们应该关注并积极地学习相关的防治知识，提高自身的安全意识，采取多种有益的措施，加大防治力度，防止病毒的进一步传播和危害。
乙型肝炎病毒整合研究进展
Ｄ Ｎ Ａ） ； ③ 紧密 结 合 末 端线 型 Ｄ Ｎ Ａ（ ｃ ｏ ｈ ｅ ｓ ｉ ｖ ｅ － ｅ ｎ ｄ ＤＮ Ａ） 。 ＨＢ Ｖ 整合 分 为 简单 性 和 复 杂 性 ２类 ， 前 者 为 单 一 ＨＢ Ｖ 在 宿 主基 因组 中线 性 排 列 ， 伴 有 部分 序 列 缺 失 ， 后 者 常 是 重 排 结果 ， 为 多 个 同 向 或 反 向 ＨＢ Ｖ整 合 ， 或 ＨＢ Ｖ 结 构 发 生 错
武 汉 大 学 第 一 临 床 学 院（ ４ ３ ０ ０ ７ １ ） 阮 鹏 龚 作 炯 深 圳 市 第 三 人 民 医 院
湖 北 医 药 学 院 附属 人 民 医院
周伯 平 黄 健
徐 少勇
乙型 肝 炎 病 毒 （ ＨＢ Ｖ）ＤＮ Ａ 整合 在 乙 型 肝 炎 患 者 中广 泛 发 生 。慢 性 乙 型 肝 炎 （ Ｃ ＨＢ ） 患 者 ＨＢ Ｖ Ｄ ＮＡ 整 合 率 达 ８ ｏ ， 在 急 性 肝 炎、 Ｃ ＨＢ 、 低 血 清 抗 ＨＢ Ｖ核 心抗体 （ 抗
一
ＨＢ Ｖ Ｄ ＮＡ 以疏 松 的 环 状 结 构 （ ｒ ｃ ＤＮＡ ） 转 变 成 共 价 闭 合 环 状 Ｄ ＮＡ （ ｃ ｃ ｃ Ｄ ＮＡ） ， 并有 ＨＢ Ｖ Ｄ ＮＡ 部 分 片 段 整 合 入 宿 主
细胞 核 。
Hale Waihona Puke 参 与 ＨＢ Ｖ 整合 的 为 双链 线 型 Ｄ ＮＡ（ ｄ １ Ｄ ＮＡ） 而非 ｒ ｃ Ｄ — Ｎ Ａｌ ２ ］ 。ＨＢ Ｖ感染患 者血 流 中约 １ Ｏ ～２ Ｏ 病 毒 颗 粒 为 ｄ １ ＤＮ Ａ， 它们 的 形 成 包 括 ： ①原 位 引发 线 型 Ｄ ＮＡ（ ｉ ｎ ｓ ｉ ｔ ｕ —
持 续 感 染 会 对 机体 造成 炎症 反 应 导 致 细胞 发 生 氧 化 应 激 损
乙型肝炎病毒受体研究进展
［ ｂｔａｔ ｅ ａ ｃｔ ｉ ｔ ｇｔｏｇｎ ｏ ｅ ａ ｔ ｉ ｓＨ Ｖ ｎｅｔ ｎ ｈ ｏ ｅ ｔｅ ｒｓａｃ ｎ ｅｎｔ ｎ Ａ ｓ ｃ】Ｈ ｐ ｔ ｙ ｓ ａ ｅ ｒａ ｆｈｐ ｔｉ Ｂ ｖ ｕ（ Ｂ ）ｉｆ ｉ ．Ｔ ｅ ｃｒ ｌ ｉ ｅｅｒｈ ａ ｄ ｄｆ ｉｏ ｒ ｏ ｅ ｒ ｉｓ ｒ ｃｏ ｒ ａｖ ｉ ｉ
ｏ ｐ ｃｆ ｉ ｌ ｂ ｎ ｉｇ ｄ ｍａ ｎ ｏ ａｇ ｔ ｍｅ ｒ ｎ ｒ ｏ ｓｄ ｒ ｄ ｔ ａ ｅ ｇ ｅ ｔ ｓｇ ｉ ｃ ｎ ｅ ｆｒ ｕ ｄ ｒｔｎ ｉ ｇ ｔ ｅ ｆ ｓ ｅ ｉ ｃ ｖｒ ｉ ｄ ｎ ｏ ｉ ｎ ｔｒ ｅ ｍｂ ａ ｅ ａ ｅ ｃ ｎ ｉ ｅ ｅ ｏ ｈ ｖ ｒ ａ ｉｎ ｆ ａ ｃ ｏ ｎ ｅ ａ ｄ ｎ ｈ ｉ ａ ｉ ｓ
组 成 ，分别 编码 乙肝 表面抗 原 （ ｓ ｇ ＨＢ Ａ ）和 ｐｅ Ｓ ｒ－ 、 ｐｅ Ｓ ｒ— １及 ｐｅ Ｓ ； Ｃ基 因区 ， ｒ— ２ ② 由前 Ｃபைடு நூலகம் 因和 Ｃ基
因组 成 ， 分别 编 码 乙肝 ｅ抗 原 （ ｅ ｇ 及 乙肝 核 心 ＨＢ Ａ ）
种 世界 范 围的公共 健康 疾病 ， 全世 界有 ３亿 人被
乙型肝 炎 病 毒 （ｅ ａｉｓ Ｂ ｖ ｕ ， Ｂ 感 染 是 ｈ ｐ ｔｉ ｉ ｓＨ Ｖ） ｔ ｒ
一
负链 有 ４个 开 放 读 框 （ Ｒ ） 分别 是 ： ｜ 因 区 ， ＯＦ， ① ｓ基 由 ． 因 、 Ｊ （ｌ— １ 基 因 、 ｓ基 前 ｓ ｐｅ Ｓ ） ， ＇ 前 （ｒ一 ） 因 ｐｅ 基
鸭乙型肝炎病毒感染模型的研究进展
实用 肝 脏 病 杂 志 ２０ 年 ６月 第 １ ０７ Ｏ卷第 ３ 期
ＪＣｉ ｐ ｔｌＪｎ ０ ７ Ｖ １１ ， ． ｌ Ｈｅ ａｏ ，ｕ ｅ２０ ． ｏ．０ Ｎｏ３ ｎ
・
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・
综
述 ・
鸭乙型肝炎病毒感染模型的研究进展
在 。然 而 ， 有 羧 肽 酶 Ｄ 的 ｃ ＮＡ 的 转 染 细 胞 却 不 能 感 染 带 Ｄ Ｄ Ｖｎ 这 说 明 可 能 还 有 别 的共 受 体 或 其 它 的识 别 机 制 有 ＨＢ ， 研究 已 证 实 糖 胶 脱 羧 酶 （ ２ ｋ ａ 也 是 一 种 Ｄ Ｖ 连 接 蛋 １０ Ｄ ） ＨＢ 白 １ ］ 其胞 内 表 达仅 限 于肝 脏 、 ， 肾脏 和 胰 腺 ， 即存 在 于 可 进 行 ＤＨＢ 复 制 的 主 要 器 官 中 。这 些 蛋 白 可 能 是 Ｄ Ｖ 复 合 受 体 Ｖ ＨＢ 的成 分 之 一 ， 可 能 对 ＤＨＢ 复 制 组 织 的 趋 向性 起 一 定 作 用 ， 也 Ｖ 但 迄 今 为 止针 对 ＤＨＢ 的 胞 内 受体 还 不得 而知 。 Ｖ 三 、 乙 型 肝 炎 病 毒 颗 粒 和 病 毒 复 制 的 特 征 鸭 ＤＨＢ 基 因 组通 常含 有 ３ 开 放 阅 读 框 （ Ｆ ， 分 别 编 Ｖ 个 ＯＲ ） 即 码 外 膜 蛋 白 、 心 蛋 白 和 聚 合 酶 蛋 白 的 Ｓ Ｏ 、 — ＲＦ和 Ｐ 核 — ＲＦ Ｃ Ｏ —
被用 于探 讨 ＨＢ Ｖ发 病 机 理 及 筛 选 抗 肝 炎 病 毒 药 物 的 研 究 。这 种动 物 模 型 可 使 我 们 获 得 更 多 与 ＨＢ 分 子 生 物 学 相 关 的 有 价 Ｖ
Ｄ ｓ 颗 粒有 高 度 亲 合 性 ， 够 与 之 结 合 。肝 外 可 进 行 ＨＢ Ａｇ 能 ］ Ｄ Ｖ 复 制 的 组 织 ， 细 胞 内 与 膜 表 面 均 发 现 羧 肽 酶 Ｄ 的存 ＨＢ 其
乙肝(HBV)的发展和研究近况
乙肝(HBV)的发展和探讨近况1前言乙型肝炎病毒(HBV)感染仍是威逼着人民健康的全球性问题。
目前，全世界受HBV感染者接近20亿,其中有超过3亿的慢性感染者。
在亚太地区，慢性HBV感染率超过10%,其中25£〜40%患者会因合并或不合并肝细胞癌的肝硬化而死亡。
世界卫生组织已将HBV感染列为全球I•大死亡缘由之一。
乙型病毒性肝炎(hepatitisB,HB)是由乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)引起的。
HBV的感染不仅可以导致急、慢性病毒性肝炎和重性肝炎，而且还与肝硬化(Iivercirrhosis,1.C)和肝细胞癌(hepatoce1.1.u1.arcarcinoma,HCC)的发生、发展亲密相美。
20%的慢性乙肝患者将发展成为肝硬化，HBv慢性感染的人罹患HCC的危急性是正常人的100倍。
UBV感染呈世界性分布，其中西欧、北美、澳大利亚为低流行区，乙性肝炎病毒表面抗原(hepatitisBsurfaceantigen,IIBsAg)携带率在2%以卜％东欧、日本、南美、北美和地中海国家为中流行区：中国、东南亚与南非为高流行区(HBSAg携带率10%左右)。
全世界共有约3.5亿人为HBsAg慢性携带者，其中3/4在亚洲。
HBV感染导致全球每年50-120万人死亡，其中死于HCC的约占32万。
我国是HBV感染的高发区，约60%的人群感染过HBV,10%的人群为携带者，多达1.2亿。
现有乙型肝炎患者约为1200万，年发病率为158/10万。
随着HBV疫苗在1982年的问世，HBV感染率大大降低，抗病毒药物的出现也使乙型肝炎的治疗取得了肯定的进展。
2第1章课题探讨背班与价值第1.1节选题的意义与价值世界卫生组织估计全世界大约有20亿乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染者,其中3.5-4亿为HBV慢性感染者，每年由于急慢性HBV感染而死亡的人数达到100万，并呈上升趋势。
HBV感染的动物模型研究进展
!()*+!ＨＢＶ感染的动物模型研究进展杨炜峰，苗振川，宋希军，尹 明北京维通达生物技术有限公司，北京１０００１２摘要：理想的ＨＢＶ临床前动物模型，其肝细胞应包括允许ＨＢＶ进入、ｃｃｃＤＮＡ形成和与之相互作用的先天性及获得性免疫系统。
由于ＨＢＶ严格的种属特异性，自然只感染人类和黑猩猩，至今还没有建立一个有效的模型，能够真实地再现ＨＢＶ感染的免疫和发病机制。
综述了目前常用的五种小鼠模型：ＨＢＶ转基因模型、高压水动力注射模型、ＡＡＶ－ＨＢＶ转染模型、ｃｃｃＤＮＡ替代模型和人鼠嵌合肝脏模型。
展望了未来可能出现的模型，比如ｈＮＴＣＰ转基因的食蟹猴、恒河猴和猪等模型等。
以期为研究人员选择这些模型提供参照，加快药筛进程、验证新疗法和更好解决ＨＢＶ生物学发病机制等方面的问题。
关键词：乙型肝炎病毒；疾病模型，动物；小鼠中图分类号：Ｒ５１２．６２ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０２１）０５－０９９９－０７ＲｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎＹＡＮＧＷｅｉｆｅｎｇ，ＭＩＡＯＺｈｅｎｃｈｕａｎ，ＳＯＮＧＸｉｊｕｎ，ＹＩＮＭｉｎｇ．（ＢｅｉｊｉｎｇＶｉｔａｌｓｔａｒＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏ．Ｌｔｄ．，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００１２，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＦｏｒｔｈｅｉｄｅａｌｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ（ＨＢＶ），ｉｔｓｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓｓｈｏｕｌｄａｌｌｏｗＨＢＶｅｎｔｒｙａｎｄｃｃｃＤＮＡｇｅｎｅｒａ ｔｉｏｎａｎｄｈａｖｅｂｏｔｈｉｎｎａｔｅａｎｄａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ＨＢＶｏｎｌｙｎａｔｕｒａｌｌｙｉｎｆｅｃｔｓｈｕｍａｎｓａｎｄｃｈｉｍｐａｎｚｅｅｓｄｕｅｔｏｈｉｇｈｌｙｒｅ ｓｔｒｉｃｔｅｄｓｐｅｃｉｅｓｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，ａｎｄｎｏｅｆｆｅｃｔｉｖｅｍｏｄｅｌｈａｓｂｅｅｎｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｓｏｆａｒｔｏｔｒｕｌｙｒｅｆｌｅｃｔｔｈｅｉｍｍｕｎｅｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＨＢＶｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｆｉｖｅｃｏｍｍｏｎｌｙｕｓｅｄｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｓ，ｉ．ｅ．，ＨＢＶｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｍｏｄｅｌ，ＨＢＶｐｌａｓｍｉｄＤＮＡｈｙｄｒｏｄｙｎａｍｉｃｉｎ ｊｅｃｔｉｏｎｍｏｄｅｌ，ＡＡＶ－ＨＢＶｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎｍｏｄｅｌ，ｃｃｃＤＮＡｓｕｒｒｏｇａｔｅｍｏｄｅｌ，ａｎｄｈｕｍａｎ－ｍｏｕｓｅｃｈｉｍｅｒｉｃｌｉｖｅｒｍｏｄｅｌ，ａｎｄｌｏｏｋｓｆｏｒｗａｒｄｔｏｔｈｅｎｅｗｍｏｄｅｌｓｔｈａｔｗｉｌｌａｐｐｅａｒｉｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅ，ｓｕｃｈａｓｈＮＴＣＰｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓｍｏｎｋｅｙ，ｒｈｅｓｕｓｍｏｎｋｅｙ，ｏｒｐｉｇｍｏｄｅｌｓ，ｓｏａｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓｔｏｓｅｌｅｃｔｔｈｅｓｅｍｏｄｅｌｓ，ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｄｒｕｇｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，ｖａｌｉｄａｔｅｎｅｗｔｈｅｒａｐｉｅｓ，ａｎｄｂｅｔｔｅｒｓｏｌｖｅｔｈｅｐｒｏｂ ｌｅｍｓｏｆＨＢＶｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＨｅｐａｔｉｔｉｓＢＶｉｒｕｓ；ＤｉｓｅａｓｅＭｏｄｅｌｓ，Ａｎｉｍａｌ；ＭｉｃｅＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２１．０５．００２收稿日期：２０２１－０２－２６；修回日期：２０２１－０２－２６作者简介：杨炜峰（１９７７—），博士，主要从事大鼠、小鼠模型的研发工作通信作者：尹明，ｙｉｎｍｉｎｇ＠ｖｉｔａｌ－ｂｊ．ｃｏｍ ＨＢＶ是一种嗜肝的ＤＮＡ病毒，会引起人类急性或慢性肝炎。
乙型肝炎最新治疗研究(全文版)(2024
乙型肝炎最新治疗研究(全文版)(2024乙型肝炎(HBV)是一种由乙型肝炎病毒引起的传染性疾病,全球约有2.5亿人感染。
HBV感染可以导致慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌等严重疾病,对公共卫生造成了沉重的负担。
近年来,随着对HBV 病毒和肝脏免疫学研究的不断深入,乙型肝炎治疗策略也得到了显著的改进。
本文将对乙型肝炎最新的治疗研究进行综述。
一、抗病毒治疗抗病毒治疗是乙型肝炎治疗的核心,目前常用的抗病毒药物有核苷酸/核苷酸类似物(NAs)和干扰素(IFN)。
1. NAsNAs通过抑制HBV聚合酶的活性来抑制HBV病毒的复制,目前已经有多种NAs被批准用于临床治疗,如拉米夫定(LAM)、替诺福韦(TDF)、恩替卡韦(ETV)等。
近年来,新型NAs如贝斯卡韦(BES)和索巴韦(SOB)也被开发出来,并显示出了良好的疗效。
2. IFNIFN通过诱导产生抗病毒蛋白和调节免疫反应来治疗乙型肝炎。
目前常用的IFN有α干扰素和β干扰素,其中α干扰素治疗慢性乙型肝炎的HBeAg阴性和HBeAg阳性患者的疗效已经得到了广泛认可。
近年来,长效干扰素(PEG-IFN)也被用于治疗乙型肝炎,并取得了较好的疗效。
二、免疫治疗免疫治疗是乙型肝炎治疗的新方向,其机制是通过调节机体免疫反应来清除HBV病毒。
目前常用的免疫治疗包括:1. 疫苗治疗乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效手段。
对于已经感染HBV的患者,疫苗接种可以促进抗病毒免疫反应,降低HBV病毒载量。
2. 免疫调节剂免疫调节剂可以通过调节机体免疫反应来治疗乙型肝炎。
目前常用的免疫调节剂包括IL-2、IL-12、IFN-γ等。
三、综合治疗对于一些难治性乙型肝炎患者,需要采用综合治疗策略。
综合治疗包括抗病毒治疗、免疫治疗、肝细胞保护治疗和肝脏移植治疗等。
肝脏移植治疗是治疗终末期肝病的一种有效方法,包括肝移植和肝细胞移植等。
肝移植治疗可以显著改善患者的生存质量和生存率,但需要考虑移植后的HBV再感染和免疫抑制等问题。
乙型肝炎的疾病传播动力模型与预测
乙型肝炎的疾病传播动力模型与预测乙型肝炎是一种由乙型肝炎病毒（HBV）引起的肝脏疾病，全球范围内乙型肝炎病毒感染的人数估计超过2亿。
该病毒通过血液、性接触和母婴传播途径，具有高度传染性和慢性感染的特点。
了解乙型肝炎的传播动力模型以及预测其传播趋势对于制定有效的预防控制策略至关重要。
一、乙型肝炎的传播动力模型乙型肝炎的传播动力模型可以从宏观和微观两个层面进行研究。
宏观层面主要考虑病毒的传播途径、人群流动性以及社会行为等因素。
微观层面则关注个体之间的接触和感染风险。
1. 传播途径：乙型肝炎的主要传播途径包括血液传播、性接触传播和母婴传播。
其中，血液传播是主要的感染途径，如输血、注射毒品、医疗器械污染等。
性接触传播主要发生于性伴侣之间，而母婴传播则是指病母通过妊娠、分娩或哺乳将病毒传给新生儿。
2. 人群流动性：人群流动性是乙型肝炎传播的重要因素。
人口迁徙、旅游、移民等活动都会增加病毒传播的风险。
特别是在疫情流行地区，人群流动性的增加可能导致疾病的扩散。
3. 社会行为：个体的行为习惯和社会行为也会影响乙型肝炎的传播。
例如，共用注射器、性行为不安全等行为都会增加感染的风险。
二、乙型肝炎的传播预测通过建立数学模型和使用统计学方法，可以预测乙型肝炎的传播趋势和疫情发展。
预测结果可以帮助政府和卫生部门制定相应的预防控制策略，以减少感染风险和疾病负担。
1. 传播动力模型：传播动力模型是预测乙型肝炎传播的重要工具。
常用的模型包括SIR模型（易感者-感染者-康复者模型）和SEIR模型（易感者-潜伏期感染者-感染者-康复者模型）。
这些模型基于人群的易感性、感染率和康复率等参数，通过计算来预测疾病的传播趋势。
2. 统计学方法：除了传播动力模型，统计学方法也可以用于乙型肝炎的传播预测。
例如，时间序列分析可以根据历史数据来预测未来的疫情发展趋势。
此外，机器学习算法如支持向量机、随机森林等也可以用于乙型肝炎的传播预测。
三、预防控制策略基于乙型肝炎的传播动力模型和预测结果，制定有效的预防控制策略至关重要。
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乙型肝炎病毒感染模型研究进展
发表时间：2016-02-26T15:08:51.903Z 来源：《中国综合临床》2015年9月供稿作者：陈秀丽唐亚芳李昱晓杜婧
[导读] 石家庄市第五医院肝病研究所人体感染HBV以后产生免疫耐受,是HBV感染后形成慢性化的主要机制之一。
陈秀丽唐亚芳李昱晓杜婧石家庄市第五医院肝病研究所河北石家庄０５００２１基金资助项目:河北省卫生厅科学基金资助项目,No．２０１２０１７４
【摘要】乙型肝炎病毒(HepatitisBvirus,HBV)感染可引起严重的慢性肝脏疾病.HBV 具有高度的种属特异性和组织特异性,易感宿主范围狭窄,仅限于人、黑猩猩等灵长类动物,HBV 的研究很大程度上依赖于动物模型和组织培养,很难在普通实验动物中建立疾病模型.本文就HBV 感染的细胞模型和动物模型作一综述.【关键词】乙型肝炎病毒; 感染; 动物模型; 细胞模型【中图分类号】R３７
【文献标识码】B 【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１０－０６０３－０１
０引言人体感染HBV以后产生免疫耐受,是HBV感染后形成慢性化的主要机制之一.由于缺乏有效的体外病毒感染和复制模型系统,HBV 感染肝脏的早期机制研究进展较为缓慢,从而在一定程度上影响了乙型肝炎及其相关肝脏疾病的基础和临床研究.目前已有的HBV 感染模型有两种,即细胞模型和动物模型[１－２],本文做一综述.
１动物模型目前,HBV感染动物模型分为６种,分别是灵长类动物模型、树鼩模型、土拨鼠(旱獭)嗜肝病毒模型、鸭嗜肝病毒模型、HBV 转基因小鼠模型、人－鼠嵌合模型等.但灵长类动物受到保护;鸭的药代动力学和免疫学遗传背景与人类有很大的不同;土拨鼠仅产于北美,运输困难且价格昂贵;从而这些动物模型的应用受到限制.１．１黑猩猩感染HBV可以出现典型的急性乙型肝炎症状,其细胞免疫反应与人类相似,可用于急性乙肝免疫学研究[３].但是黑猩猩属于濒危动物,应用受到限制.猩猩易于感染HBV,但是不能表现疾病的所有症状,不利于作为动物模型使用.１．２目前应用较多的是鸭乙型肝炎病毒(DHBV)感染模型,Zhao和Liu等研究团队采用DHBV感染鸭原代肝细胞建立模型,应用２－DE和蛋白质组学技术,深入探讨了HBV和肝细胞之间的相互作用以及HBV 致病的分子生物学机制.
１．３土拨鼠肝炎病毒(woodchuckhepatitisvirus,WHV)与人HBV DNA 序列同源性约为７０％,而且基因组结构相似,因此,土拨鼠(旱獭)嗜肝病毒感染模型得到广泛应用,Roggendorf等采用WHV 动物模型,进行了乙型肝炎的DNA疫苗和新药的开发研究.东方旱獭(Marmotamonax)模型多应用于HBV感染相关的HCC的研究[４].
１．４HBV 转基因小鼠(transgenicmice,Tg鼠)模型HBV全基因Tg鼠或超长序列Tg鼠具有HBVDNA复制及蛋白质合成的能力,能产生较高水平的血清HBsAg及HBeAg,血清中可检出HBVDNA,可用于评价抗病毒药物的疗效.Jin和Fox等应用Tg鼠模型研究了NK细胞与肝纤维化的关系,发现NK细胞可以引起肝脏星状细胞的活化,从而导致细胞外基质的增加,加重肝纤维化,另有报道应用Tg鼠模型研究了乙型肝炎的发病机制和疾病演变规[５].
１．５近年来,人－鼠嵌合模型的研究成为热点,将人肝细胞移植到小鼠体内,作为研究HBV感染的良好体内模型[６].目前主要有三种模型,第一种是三合体小鼠(trimeramouse)模型:正常小鼠给予SCID种小鼠骨髓细胞,进行辐射保护处理并经致死剂量辐射照射后,可以移植HBV 感染的人肝组织,用于研究HBV的复制和治疗,Eren和Dagan等采用这种小鼠模型研究开发抗HBV的新型药物;第二种是移植人肝细胞的免疫缺陷鼠模型;第三种是uPA转基因小鼠模型:uPA 即尿激酶纤维蛋白溶酶原激活物,Meuleman和Lutgehetmann等建立了uPA＋/＋－SCID 转基因小鼠模型.２细胞模型目前,用于体外研究HBV的细胞模型分为两类:分别是人原代肝细胞和肝癌细胞来源的细胞系.人原代肝细胞保留了分化肝细胞的重要细胞学特性,允许HBV的自然穿入和完整复制.然而在体外培养几天后,原代肝细胞开始出现肝细胞特殊形态的消失,并且失去了对HBV 的感染和复制能力.人原代肝细胞培养因为存在上述困难而限制了其应用,对HBV 的研究更多的依赖于转染了HBVDNA克隆的分化良好的肝癌细胞系.第一类包括人(或者树鼩)原代肝细胞和永生化人肝细胞(如HepRG)２种.第二类是通过将HBV 基因组转染到人肝细胞系中,建立相应的HBV 瞬时或稳定复制细胞模型,这种细胞模型可以用来研究病毒突变表型耐药和新型抗HBV药物的研发.２．１HepG２细胞系,是由肝胚瘤细胞的活体组织建株,可分泌多种血浆蛋白和表达HBsAg和HBeAg.其中最常用的是HepG２．２．１５细胞系,HepG２．２．１５细胞稳定转染了完整的HBV基因组,表达HBVRNA、病毒蛋白并能产生病毒样颗粒.由HepG２．２．１５细胞分泌的病毒颗粒已经被证实可以感染黑猩猩.由于HBV基因组是通过转染而非自然感染的方式进入到细胞中的,这些转染了HBVDNA的肝癌细胞系不能用于对HBV感染宿主细胞的早期感染过程的研究,包括病毒吸附,穿入和脱壳等过程.２．２Sun团队将HBV前基因组RNA 的cDNA 序列,构建到对四环素敏感的巨细胞病毒早期启动子下游,转染HepG２细胞,得到在诱导型四环素启动子控制下表达HBV的HepG２．１１７细胞系.２．３L０２细胞株是由人胎肝细胞株经由SV４０病毒大T抗原永生化改建而成,保留了原代肝细胞的绝大多数生物学特性,同时具有类似肿瘤细胞的永生性.国内报道将含有１．３倍HBV 全基因组的重组质粒转染人类肝细胞L０２细胞,这一细胞模型与HepG２．２．１５细胞类似,具有复制和分泌HBV 能力.将HBV全基因C区变异株V６０,L９７和G８７转染HepG２细胞,转染后外源基因能够持续复制和稳定表达,不受宿主细胞染色体的影响,并可随细胞的分裂稳定传给子代细胞,为体外研究HBV核心区变异建立了细胞模型.２．４Walters等建立了稳定整合含有变异位点HBV DNA 的rtM２０４I和rtL１８０M/M２０４V细胞系,有利于筛选新的抗HBV变异株的药物.
２．５HBV感染原代培养的肝细胞模型主要包括人原代肝细胞(primaryhumanhepatocytes,PHH)和树鼩原代肝细胞(primarytupaiahepatocytes,PTH),是在原代正常肝细胞培养时加入含HBV颗粒的血清而建立.利用腺病毒介导HBV 基因转移,感染人原代肝细胞、树鼩肝细胞,主要用于研究HBV 附着、早期感染过程、HBV 外膜蛋白抗体的抗感染作用以及新型抗病毒药物的筛选等.２．６HepaRG细胞HepaRG细胞是终末分化肝细胞,来源于人肝祖细胞系,保留了许多原代肝细胞的特征,包括关键代谢酶、药物转运蛋白、核受体的表达.HepaRG细胞对HBV易感,而且可以支持HBV 的完整生活周期的研究,Narayan等应用蛋白质组学技术,发现HepaRG细胞和HBV 之间的相互作用差异蛋白共有１９个.适合于HBV 自然感染,并能有效进行病毒复制的细胞模型,为研究HBV感染宿主细胞的早期机制,以及完整的病毒复制过程提供了一个有用的研究工具.３展望本文综述了HBV 感染模型的新进展,迄今为止,尚缺乏与人类感染HBV相同肝脏病理改变的细胞模型,也缺乏对HBV易感的理想的小动物模型,目前构建的多株细胞内基因整合的HBV复制模型均是V 基因D型.在中国,HBV感染率很高,但至今未见报道B、C基因型的HBV细胞模型,这一现状严重阻碍了HBV的相关研究.参考文献[１] 冯广义,张养生．乙型肝炎病毒感染模型研究进展[J]．中华实验和临床感染病杂志(电子版),２００９,３(３):３２９－３３３．[２] 冯昀熠,梁光义,张永萍等．鸭乙型肝炎病毒感染模型研究进展[J]．贵阳中医学院学报,２００８,３０(２):５８－６１．[３] 向维,张薛磊,丁馨等．乙型肝炎病毒感染基因转染模型研究进展[J]．国际病毒学杂志,２０１２,１９(２):８０－８３．[４] 王选举,黄正明,宋建国等．乙型肝炎病毒感染模型的研究进展[J]．传染病信
息,２００９,２２(３):１８９－１９２．DOI:１０．３９６９/j．issn．１００７－８１３４．２００９．０３．０２４．[５] 卢渝,张君．乙型肝炎病毒感染模型的研究进展[J]．中外医疗,２００９,２８(２７):１７２－１７４．[６] 刘晔,陈炜,徐庆等．慢性肝病患者肝功能评估方法的研究进展[J]．诊断学理论与实践,２０１０,０９(６):６０６－６１０．。