药理学专题肿瘤细胞的代谢改变与抗肿瘤药物靶点的发现邢美春 副本
抗肿瘤药—抗代谢药物(药物化学课件)
三、 叶酸拮抗物
叶酸是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育 的重要因子，临床上常用于抗贫血。叶酸缺乏时白细 胞减少，因此叶酸拮抗物可用于治疗急性白血病。目 前用于临床的，例如甲氨喋呤，主要用于银屑病的治 疗。
OH
N
N
N
H
H2N
N
N
O OH
N H
OH O
替加氟、双呋氟尿嘧啶、卡莫氟 • 胞嘧啶衍生物：盐酸阿糖胞苷
环胞苷
氟尿嘧啶 5-FU
• 化学结构：
• 5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮 • 物理性质：白色，略溶于水，可溶解于稀盐酸或
氢氧化钠溶液中，熔点281～284℃。
氟尿嘧啶 5-FU
• 化学性质 ①不饱和双键：遇溴试液可发生加成反应，使溴试液褪色。 ②含氟：显有机氟化物的鉴别反应。 ③在空气及水溶液中非常稳定，但遇强酸或亚硫酸钠，酰亚胺
OH
甲氨喋呤（MTX）
橙黄色结晶性粉末，几不溶于水。 具酸、碱两性，可溶于稀盐酸，易溶于稀碱。
甲氨喋呤（MTX）
本品在强酸性溶液中不稳定，酰胺基易水解，生成蝶 呤酸和谷氨酸而失去活性。
甲氨喋呤为二氢叶酸还原酶抑制剂。临床用于治疗急 性白血病、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等。为联合化疗方 案中常用的周期特异性药物。
小结
1.嘧啶类抗代谢物主要有尿嘧啶和胞嘧啶的衍生物。 尿嘧啶衍生物：氟尿嘧啶（活性最好，实体瘤首选）
替加氟、双呋氟尿嘧啶、卡莫氟 胞嘧啶衍生物：盐酸阿糖胞苷、环胞苷 2.嘌呤类抗代谢物：巯嘌呤 3.叶酸拮抗物：甲氨蝶呤
鸟嘌呤
次黄嘌呤
黄嘌呤
巯嘌呤 6醇一水合物 • 物理性质： • 黄色，味微甜，在水或乙醇中极微溶解。 • 结构：巯基，遇光易变色
抗肿瘤药物的药物代谢与个体差异
抗肿瘤药物的药物代谢与个体差异背景介绍：肿瘤是一种威胁人类健康的严重疾病，为了治愈或控制肿瘤，科学家们开发了许多抗肿瘤药物。
然而，由于个体的生理差异，这些抗肿瘤药物在每个人身上的代谢和效应可能存在差异。
因此，了解抗肿瘤药物的药物代谢与个体差异对于个性化治疗和提高治疗效果至关重要。
一、药物代谢与抗肿瘤药物a. 药物代谢的定义与作用抗肿瘤药物在人体内经过一系列化学反应进行代谢并最终被排出机体。
药物代谢主要通过两种途径：利用酶系统（例如细胞色素P450）将药物转化为无活性代谢产物，并利用排泄器官（例如肝脏、肾脏）将代谢产物排出。
b. 影响抗肿瘤药物代谢的因素1. 遗传因素：每个人的基因组都存在差异，这种差异可以导致药物代谢酶的活性或表达水平上的变化，从而影响抗肿瘤药物的代谢速度。
2. 年龄和性别：年龄和性别可能会影响肝脏和肾脏功能，从而改变抗肿瘤药物在体内的代谢。
3. 肝脏疾病：如果患者有肝脏疾病，例如肝硬化或乙型肝炎等，药物代谢可能会受到影响，从而导致药物在体内积累或被过早清除。
4. 药物相互作用：某些药物可以干扰细胞色素P450酶系统的活性，并影响其他药物的代谢。
c. 个体差异对临床治疗的影响抗肿瘤药物的个体差异可能导致不同患者之间对相同剂量的药物有不同效果。
一些人可能对标准剂量无法耐受或无效，而其他人则可能出现过敏反应。
因此，在临床实践中，了解个体差异对抗肿瘤药物的反应至关重要。
二、个体化治疗和抗肿瘤药物a. 个体化治疗的概念与意义个体化治疗是根据患者的基因、生活方式和环境等因素定制的一种精确医学方法。
它可以提供更好的治疗效果，减少副作用，并减轻患者的负担和痛苦。
b. 基因检测与个体化治疗随着科技的进步，基因检测可以在临床实践中广泛应用。
通过检测患者的遗传变异，我们可以了解特定基因是否与抗肿瘤药物代谢相关，并预测患者对某些药物的反应。
c. 药物代谢酶基因多态性的影响药物代谢酶基因中存在许多常见单核苷酸多态性（SNPs），它们与相应酶的活性和表达水平之间存在关联。
药物化学 第七章 抗肿瘤药 第二节 抗代谢药物
抗代谢药物特点
在肿瘤的化学治疗上占较大的比重
40%左右
未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，
抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常 细胞
对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈 现一定的毒性
临床应用
抗代谢药物的抗瘤谱比较窄
相对于烷化剂
用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某 些实体瘤也有效
基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸
NH2
N
N
N
H2N
N
N
O OH
N H
OH O
OH
OH N
N
H2N N N
叶酸
O O H OH
O
N
N
H
OH
H
叶酸（Folic Acid）
核酸生物合成的代谢物 红细胞发育生长的重要因子 叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病
OH
N
N
N
H
H2N N N
O OH
N H
OH O
OH
体内代谢及应用
体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄 嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），才有活 性。
可用于各种急性白血病的治疗，对绒毛 膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。
三、叶酸类Folic Acid
O OH
OH
N
N
H
N
N
H
H2N N N
Folic Acid (二氢叶酸）
OH O
OH
NH2 5
4
N6
N
N
TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸
抗瘤谱
显效
绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎
有效
结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌 等
药理学 抗肿瘤药物
第一节 概述 恶性肿瘤是目前世界上死亡率较 高,危害性较大的一种常见病.虽然它 的病因,发病原理尚未完全清楚,但采 用手术,放射,药物,免疫疗法,它们或 多或少能够起到缓解和延长生命的作 用.
一.细胞增殖周期的基本概念 (一)根据细胞生长繁殖的特点,肿瘤细 胞可分为二类细胞群 1.增殖细胞群：增殖周期的各期细胞 能够周而复始地进行增生繁殖,使肿 瘤不断增大,称为增殖细胞群. 增长迅速的肿瘤：GF值较大
此外,MTX还可阻止嘌呤核苷 酸的生物合成,从而干扰蛋白质的 合成，使肿瘤生长繁殖受抑。
[应用] 主要用于儿童急性白血病和绒毛膜
上皮癌.对肝癌、头颈部癌、肢体癌亦 有一定疗效. [不良反应]
胃肠粘膜损害 骨髓抑制：最突出 肝肾损害 致畸 脱发,皮炎
由于大量甲酰四氢叶酸能扭转甲 氨喋呤的作用和毒性,对机体可产生 “援救”作用.因此,对肢体瘤,如骨肉 瘤可以采用动脉插管给药或增加剂量, 并加用甲酰四氢叶酸,“援救”则可提 高化疗指数,减少毒性。
药物 口腔 恶 呕
炎 心吐
环磷酰胺 + +
噻替哌
马利兰
甲氨喋呤 ++
+
巯基嘌呤 + + +
氟尿嘧啶 ++ + +
阿糖胞苷 ++ ++ ++
羟基脲
++
放线菌素 + + +
博来霉素 + +
丝裂霉素 + + ++
长春碱
+
长春新碱 +
喜树碱 ++ + +
药理学第四十章抗恶性肿瘤药ppt课件
巯嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP）
➢腺嘌呤6位-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。 ➢体内在HGPRT作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸
转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。 ➢儿童急性淋巴细胞白血病缓解期的维持治疗。 ➢大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。 ➢不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现
抗恶性肿瘤药应用中的常见问题
化疗的两大障碍 • 毒性反应 • 耐药性
增殖期细胞
包括四个时期，DNA合成前期（G1期） DNA合成期（S期） DNA合成后期（G2期） 有丝分裂期（M期）
细胞增殖周期分为四期
肿瘤细胞的增殖动力学
S DNA合成期
G2 分裂前期
G1 DNA合成前期
G0 静止期
M 分裂期
无增殖 力细胞
非增殖期细胞
1.G0期细胞（静止期细胞） 具有增殖能力，暂时不进行分裂，当增殖 细胞群被药物杀灭后，静止期的细胞进入增 殖状态。静止期细胞对药物不太敏感，是肿 瘤复发根源。
临床应用及不良反应：
➢主要用于治疗实体瘤，特别是对消化道 癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫 颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。
➢不良反应主要为胃肠道反应，重者血性 腹泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调 等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。 偶见肝、肾功能损害。
其他抗代谢药
阿糖胞苷 抑制DNA多聚酶 用于成人急性粒细胞白血病，单核细胞白血病
抗肿瘤药的分类
根据药物化学结构和来源分
1. 烷化剂：氮芥，环磷酰胺 2. 抗代谢药：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，
羟基脲，阿糖胞苷 1. 抗肿瘤抗生素：阿霉素，丝裂霉素 2. 抗肿瘤植物成分药：长春新碱，喜树碱 3. 激素类药：地塞米松，他莫昔芬 4. 其它药物：顺铂，门冬酰胺酶，干扰素
药理学--抗恶性肿瘤药 ppt课件
三、耐药性机制
天然耐药性 获得耐药性 多药耐药性 （MDR）
药物外排泵P-糖蛋白（P-gp）
谷胱甘肽及谷胱甘肽-S-转移酶 蛋白激酶C（PKC） 拓扑异构酶Ⅱ
是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、 作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。
基因突变 肿瘤细胞分裂次数越多，耐药瘤株出现的机会越大
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氮芥 是最早应用的烷化剂，选择性低，局部刺激性强，必 须静脉注射。目前主要利用其速效的特点，作为纵隔压 迫症状明显的恶性淋巴瘤的化学治疗。可有恶心、呕吐、 昡晕、视力减退、脱发、黄疸、月经失调和皮疹等不良 反应。 环磷酰胺（CTX） 为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物。 【药理作用】环磷酰胺在体外无活性，在体内经肝细胞色素 P-450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺，它在肿瘤细 胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥而发挥作用。 【临床应用】抗瘤谱较广，应用广泛。对恶性淋巴瘤疗效显 著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、 乳腺癌等也有效。 【不良反应】常见骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发等，大剂量 可引起出血性膀胱炎。
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2、胸苷酸合成酶抑制药 氟尿嘧啶 （5-FU）
【药理作用】在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸而抑制脱 氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸 苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成。此外，5-FU在体 内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA 中干扰蛋白质 合成，故对其他各期细胞也有作用。 【体内过程】口服吸收不规则，常静脉给药。分布于全身体液， 肿瘤组织中的浓度较高，易进入脑脊液内。由肝代谢灭活， 变为CO2和尿素分别由肺和尿排出。 【临床应用】对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫 颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。 【不良反应】骨髓抑制和消化道毒性较大，重者血性腹泻而死； 可引起脱发、皮肤色素沉着；偶见肝、肾功能损害。
药理学总论-抗恶性肿瘤药
两大障碍
1. 毒性反应： 现今临床使用的细胞毒类抗肿瘤药物对肿瘤细 胞的选择性不强，在杀伤肿瘤细胞的同时，对 正常的组织细胞也有不同程度的损伤。 毒性反应是化疗时药物用量受限的关键因素。
解决方法：（分子）靶向治疗
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2. 耐药性：化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿 瘤药物产生不敏感的现象。 肿瘤化疗失败的重要原因。 解决方法：逆转肿瘤耐药（多药耐药）
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遗传学基础：肿瘤细胞在增殖过程中有固定的 突变率，每次突变都可导致耐药性瘤珠的出现。 肿瘤干细胞- 耐药
耐药生化机制：
① 肿瘤细胞内活性药物减少 （P-糖蛋白）
② 受体或靶酶改变 ③ 利用替代代谢途径 ④ 肿瘤细胞DNA修复增加
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多药耐药肿瘤细胞膜上的P-gp P-gp胞外区部分有糖基化修饰， 胞内区含有两个ATP结合位点。 P-gp可将多种化学结构不同、 作用机制各异的化疗药物如依 托泊苷、柔红霉素、紫杉醇、 长春碱和阿霉素等外排至细胞 外，降低细胞内化疗药物的浓 度，形成多药耐药。
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第一节 抗肿瘤药的药理学基础
一、抗肿瘤药的分类 细胞毒类：影响肿瘤细胞的核酸和蛋白质结 构与功能，抑制增殖或诱导凋亡。 非直接细胞毒类：以肿瘤分子病理过程中的 关键调控分子为靶点。
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二、抗肿瘤药的药理作用和耐药机制
（一）细胞毒类抗肿瘤药的作用机制
肿瘤细胞特点：与细胞增殖有关的基因被开 启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭 或抑制，肿瘤细胞表现为不受机体约束的无 限增殖状态。
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（三）耐药性产生的机制
1. 天然耐药（natural resistance）：G0 2. 获得性耐药（acquired resistance) 多药耐药（multidrug resistance）：肿瘤细胞在 接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不 同、作用机制各异的其他药物产生交叉耐药性 （天然来源的抗肿瘤药物）。
肿瘤细胞的代谢重编程与治疗机制
肿瘤细胞的代谢重编程与治疗机制肿瘤是一种常见的疾病，它不但对患者的身体健康造成威胁，而且给患者精神上带来很大的打击。
为了治疗肿瘤，医学界多年来一直在探索各种治疗方式。
现在，代谢治疗是一种备受关注的治疗方式，在肿瘤治疗中已经开始得到广泛应用。
代谢重编程是肿瘤细胞生命活动的重要方面，即在肿瘤细胞内部发生的代谢网络重构，使得细胞能够适应其生长和繁殖需要。
代谢重编程广泛涉及葡萄糖、氨基酸、脂质、核苷酸等生物分子代谢和能量代谢等方面。
肿瘤细胞代谢重编程是肿瘤细胞恶性转化及生长的重要因素之一，因此，了解代谢重编程的机制及其与肿瘤病理生理的关系，对肿瘤治疗策略的制定和优化具有重要意义。
1. 代谢重编程的基本原理代谢重编程是肿瘤细胞在生长过程中调整其内部代谢网络，以适应能量、物质需要的重构过程。
生命的代谢过程需要大量能量的参与和调控，肿瘤细胞代谢重编程的中心原理就是通过调整内部代谢通路的运作，从而实现肿瘤细胞所需物质和能量的供给。
主要表现为：①糖酵解通路增加；②三羧酸循环转化减少；③葡萄糖异生通路增加；④酮体生产增加等等。
2. 代谢治疗的基本原理代谢治疗是以干扰肿瘤细胞代谢为目标，通过调整肿瘤细胞的代谢通路、影响代谢产物的合成和代谢、干扰代谢缺陷的修复而实现肿瘤治疗的一种方法。
代谢治疗的具体方法包括三方面：①通过调整患者的饮食，改善身体的免疫状态；②采用代谢制剂，干扰肿瘤细胞的代谢通路；③对肿瘤细胞使用光动力、热疗等治疗方法，以达到杀死肿瘤细胞的作用。
3. 代谢重编程与肿瘤治疗的关系代谢重编程是新型肿瘤治疗的重要领域之一。
肿瘤细胞的代谢重编程使其具有了快速增殖、无限制增殖、侵袭性、易于逃避免疫治疗等特性。
因此，代谢治疗针对肿瘤细胞的这些特性提出了一系列有效的治疗策略。
例如，在糖异生和脂肪代谢的控制方面，目前已经进行了很多研究。
同时，针对其他代谢通路的干扰、代谢产物的影响等治疗方式，也成为了代谢治疗的研究重点之一。