神经生物学6

4,Slit/Robo蛋白 Slit/Robo蛋白
Slit蛋白是最近几年才发现的一种排斥性导向因子, Slit蛋白是最近几年才发现的一种排斥性导向因子,由中线 蛋白是最近几年才发现的一种排斥性导向因子 midline)胶质细胞分泌,属于细胞外基质蛋白的一种. (midline)胶质细胞分泌,属于细胞外基质蛋白的一种.Robo (Roundabout)是Slit相应的受体, Slit/Robo的认识最初来自对果蝇 (Roundabout)是Slit相应的受体,对Slit/Robo的认识最初来自对果蝇 相应的受体 中的研究发现.胚胎发育中,脊髓的commissural neuron的轴突且只穿 中的研究发现.胚胎发育中,脊髓的commissural neuron的轴突且只穿 过体内,Slit/Robo能阻止神经细胞穿越中线. neuron的 过体内,Slit/Robo能阻止神经细胞穿越中线.commissural neuron的 能阻止神经细胞穿越中线 轴突在穿过中线前很低水平表达Robo, Slit不起反应, 轴突在穿过中线前很低水平表达Robo,对Slit不起反应,因此可以顺利 Robo 不起反应 通过中线;穿过中线后表达Robo,由于Slit的排斥作用, 通过中线;穿过中线后表达Robo,由于Slit的排斥作用,不会再穿过中 Robo Slit的排斥作用 Slit基因突变导致 中线崩溃"表型, 基因突变导致" 线.Slit基因突变导致"中线崩溃"表型,轴突向中线生长但并不穿过 而是在中线处形成一个大的轴突束而使其崩溃. 它,而是在中线处形成一个大的轴突束而使其崩溃.Robo 基因突变则 表现出"多次穿越"的表型,即轴突可能两次甚至更多次穿过腹中线. 表现出"多次穿越"的表型,即轴突可能两次甚至更多次穿过腹中线.
生长锥(growth cone):一种高度 生长锥 : 能动的特化的细胞结构 特化的细胞结构, 能动的特化的细胞结构,呈薄扁 平膜状.包括三个结构区: 平膜状.包括三个结构区: filopodium, lamellipodium 和 domain. central domain.生长锥表面存 在各种导向因子的受体, 在各种导向因子的受体,能识别 环境中的各种因子, 环境中的各种因子,并向胞内传 递吸引(attractive) 递吸引(attractive)或是排斥 信号, (repulsive) 信号,通过调节生 长锥内的细胞骨架重组来引导轴 突沿特定路线生长. 突沿特定路线生长.
网蛋白(netrin) 3,网蛋白(netrin)对轴突生长的双重作用 网蛋白有两种类型:膜结合型和分泌型. 网蛋白有两种类型:膜结合型和分泌型.它对神经元的轴突生长既有 化学吸引作用,也可起化学排斥作用.Netrin化学吸引作用,也可起化学排斥作用.Netrin-1是从胚胎鸡脑中提取的 一种相对分子量为78 000的分泌型蛋白 胚胎期表达在脊髓, 的分泌型蛋白. 一种相对分子量为78 000的分泌型蛋白.胚胎期表达在脊髓,延脑及中 脑腹侧中线处底板细胞( plate), ),能诱导脊髓背侧的 脑腹侧中线处底板细胞(floor plate),能诱导脊髓背侧的 与痛温度觉相关)的生长轴突向腹侧生长; commissural neuron (与痛温度觉相关)的生长轴突向腹侧生长;但对 背侧投射性的滑车神经元的生长轴突有排斥作用. 的生长轴突有排斥作用 背侧投射性的滑车神经元的生长轴突有排斥作用.
究竟怎么走? 究竟怎么走?
Chemo-attraction and chemo-repulsion
Netrin spurs the axon growth 源自oward the midline
pull
Push
Slit chase the axon away the midline
Axon guidance and guidance cues
第九章 神经回路的形成
当神经元迁移到最终的位置后, 当神经元迁移到最终的位置后,必须发出 树突和轴突与其他神经元发生联系, 树突和轴突与其他神经元发生联系,以便 接受和传出信息. 接受和传出信息.通常神经元的突起必须 经过较长的生长才能到达靶区. 经过较长的生长才能到达靶区. 轴突长出是一很特别的现象,它涉及: 轴突长出是一很特别的现象,它涉及: 神经突起的形成及伸长, 1. 神经突起的形成及伸长, 2. 轴突生长的引导 包括长出的轴突 如何行进,如何结伴(形成神经束), 如何行进,如何结伴(形成神经束), 3. 局部地域有序投射的形成 到达目的地后如何在复杂的周围组织 环境中选择其靶细胞, 环境中选择其靶细胞, 4. 突触连接的构筑 最终如何与靶细胞 建立正确的突触连接. 建立正确的突触连接.
1,生长锥的整合素受体与细胞外基质相互作用
生长锥通过其细胞膜表面的受体 整合素(integrin) 整合素(integrin)对细胞外基质分 子(extracellular matrix )进行识 别和黏附, 别和黏附,目前以对层粘连蛋白 (laminin)和纤粘连蛋白 laminin) (fibronectin)的研究最为深入. (fibronectin)的研究最为深入.整合 的研究最为深入 素可以识别层粘连蛋白和纤粘连蛋白 分子上的Arg-Gly-Asp-Ser多肽序列, 分子上的Arg-Gly-Asp-Ser多肽序列, Arg 多肽序列 进而启动一连串导致促进和引导轴突 延伸的信号转导过程. 延伸的信号转导过程.
"highway"
Cell adhesion molecules (CAMs)
2,导向蛋白(semaphorins家族)提供排斥信号 导向蛋白(semaphorins家族) 家族 引导轴突生长
semaphorins/collapsins是一大家族分泌型或跨膜型糖蛋白. semaphorins/collapsins是一大家族分泌型或跨膜型糖蛋白.它们的 是一大家族分泌型或跨膜型糖蛋白 共同特点是氨基端都含有一个保守区— sema, 共同特点是氨基端都含有一个保守区 sema,这段保守序列被认为是 导致萎缩功能的关键部位.其中,研究最清楚的是semaⅢ semas 导致萎缩功能的关键部位.其中,研究最清楚的是semaⅢ / collapsincollapsin-1. 体外实验证明,semaⅢ/collapsin体外实验证明,semaⅢ/collapsin-1能特异性地抑制来自背根神经节 中的痛温度觉感觉神经元轴突的延伸,导致其生长锥的萎缩. 中的痛温度觉感觉神经元轴突的延伸,导致其生长锥的萎缩.有人在大 鼠胚胎12 17天期间发现 脊髓腹侧一些细胞能够表达semaⅢ 12- 天期间发现, semaⅢ, 鼠胚胎12-17天期间发现,脊髓腹侧一些细胞能够表达semaⅢ,排斥神经 生长因子(NGF)敏感的初级传入纤维向腹侧投射, 生长因子(NGF)敏感的初级传入纤维向腹侧投射,这些神经元只能投射 到脊髓背侧的I II板层 而对神经营养因子板层; NT敏感的Ia Ia类初级 到脊髓背侧的I,II板层;而对神经营养因子-3(NT-3)敏感的Ia类初级 传入纤维(牵张反射感受神经元)则可以投射到腹侧, 传入纤维(牵张反射感受神经元)则可以投射到腹侧,与运动神经元形 成突触.推测不同类型感觉神经元对semaⅢ 成突触.推测不同类型感觉神经元对semaⅢ 敏感性的不同取决于其细胞 膜上semaⅢ受体的表达. semaⅢ受体的表达 膜上semaⅢ受体的表达.
一,神经突起的发育
神经突起:包括轴突和树突,发育初期两者在形态学上很难区分. 神经突起:包括轴突和树突,发育初期两者在形态学上很难区分. 现在,还不知道突起的起始位点 突起的数目是怎样调节的 突起的起始位点及 是怎样调节的. 现在,还不知道突起的起始位点及突起的数目是怎样调节的. 正在生长的神经突起的最前缘是一特殊结构,称为"生长锥" . 正在生长的神经突起的最前缘是一特殊结构,称为"生长锥"
黏附分子与视网膜节细胞的 轴突成束作用
当轴突进入视神经后它们沿着 先驱神经纤维向脑生长. 先驱神经纤维向脑生长.体外研究 提示:细胞黏附分子— NCAM及 提示:细胞黏附分子 NCAM及 cadherin在轴突定向到视顶盖中起 cadherin在轴突定向到视顶盖中起 作用. 作用.神经细胞表面黏附分子对于 成束作用是至关重要的 是至关重要的, 成束作用是至关重要的,应用它们 的抗体后, 的抗体后,首先引起轴突以一种无 序的方式进入视神经, 序的方式进入视神经,并进一步引 起它们在顶盖区域的错误分布. 起它们在顶盖区域的错误分布.
Seconde messenger
Function changes of microbubules and actin flaments within growth cone
Membrane receptors Extracecular moleculars Guidance cues
Special binding
轴突生长的"探路者" 生长锥 --- 轴突生长的"探路者"
神经突起的生长
一些实验表明,生长锥纤状足和 一些实验表明, 片状足中的肌动蛋白微丝是处于 高度多聚体化和解聚状态的动态 变化之中的.在任何条件下, 变化之中的.在任何条件下,只 要肌动蛋白微丝在正端多聚体化 的速度超过负端解聚的速度, 的速度超过负端解聚的速度,都 会使生长锥向前延伸. 会使生长锥向前延伸. 体外培养发现,新生的细胞膜总 体外培养发现, 是被附加到生长突起的顶端, 是被附加到生长突起的顶端,而 细胞骨架成分则被附加到突起的 基部.而且, 基部.而且,只有当神经突起与 合适的细胞基质相接触时, 合适的细胞基质相接触时,才能 观察到生长锥的形成和移动.
轴突生长的引导( 二, 轴突生长的引导(Guidance for axon growth) )
在动物体内,轴突要经过长距离的生长,才能到达其分布区( 在动物体内,轴突要经过长距离的生长,才能到达其分布区(绕过其 它神经元,交叉穿越其它神经通道).这种精确的生长过程必然依靠 它神经元,交叉穿越其它神经通道).这种精确的生长过程必然依靠 ). 某些因素的引导.近年来, 某些因素的引导.近年来,相继发现了多种与轴突生长相关的信息分 吸引因子(atractants) 排斥因子(repellents) (atractants)和 (repellents). 子,吸引因子(atractants)和排斥因子(repellents).这些因子在神 经系统发育中,对轴突的正确寻路(path-finding)起着明显的导向作用, 经系统发育中,对轴突的正确寻路(path-finding)起着明显的导向作用, (path 起着明显的导向作用 统称为神经轴突诱向或导向因子(axon cues). 统称为神经轴突诱向或导向因子(axon guidance cues). 一类位于生 长锥行进道路上的其他细胞膜表面或细胞外基质中,short长锥行进道路上的其他细胞膜表面或细胞外基质中,short-range cues;另一类是一些可溶性蛋白分子,由远处扩散而来,longcues;另一类是一些可溶性蛋白分子,由远处扩散而来,long-range cues.目前,已经确认了多种重要的轴突导向因子, cues.目前,已经确认了多种重要的轴突导向因子, semaphorins, 如: netrins , semaphorins, ephrins 和 slits .
Controlling growth cone extending
Target cell
三,神经营养因子对轴突生长的引导作用
同样的神经营养因子对一种神经元起吸引作用, 注:同样的神经营养因子对一种神经元起吸引作用,很可能对另一种神经元 不起作用或起排斥作用. 不起作用或起排斥作用.
先驱神经纤维
定义:先驱神经纤维通常是指在发育期间形成较早,最早到达靶组织 定义:先驱神经纤维通常是指在发育期间形成较早, 的轴突,是轴突发育成束的引路向导. 的轴突,是轴突发育成束的引路向导.