2017版NCCN结直肠癌指南解读

2017版NCCN结直肠癌指南 解读
肿瘤科
2018年6月24日
2016年11月23日，美国国立综合癌症网络（NCCN）在 线发布了2017版结肠癌和直肠癌临床实践指南，与2016年 V2版对比，出现了很多可能改变临床实践的更新，尤其是 关于“左右半”的问题。由于这是第一次以指南推荐的形 式将原发瘤部位纳入转移性结直肠癌（mCRC）一线治疗中 靶向药物的选择参考依据，因此必将成为里程碑式的更新， 相信也会是引起轩然大波的更新。 以下是对2017版NCCN结直肠癌指南中可能改变临床实 践的主要更新进行解读。
RAS野生型mCRC的一线靶向治疗：EGFR单抗 仅限于左侧结肠癌患者
2017版NCCN指南更新了RAS野生型mCRC一线靶向治疗的推荐， 将抗EGFR靶向治疗（Cet和帕尼单抗）在一线治疗中的使用“仅限 于原发瘤位于左侧结肠者”，并在指南最后的“讨论”部分专门增 加了“原发肿瘤部位的价值”章节来阐述此事（详见本部分文末）。 这是今年来一个很重大的更新。
可切除肝/肺转移瘤的新辅助化疗方案中删 除靶向药物
mCRC的肝/肺转移若为初始可切除，则可以有两种治疗策略： 新辅助治疗＋手术切除＋术后辅助化疗，或直接手术切除＋术后辅 助化疗。 关于术前新辅助治疗方案，NCCN指南一直以来都推荐“化疗＋ 靶向治疗”。2005年NCCN指南便开始推荐FOLFOX/FOLFIRI＋Bev用 于初始可切除mCRC的新辅助治疗；2009年NCCN指南也推荐西妥昔 单抗用于该领域KAS野生型患者的治疗。 至2016年，NCCN指南对于初始可切除mCRC的术前新辅助治疗 推荐均维持在同样的状态——两药化疗±Bev，FOLFOX/FOLFIRI±Cet （KRAS/RAS野生型）。
首次推荐PD-1单抗免疫治疗用于dMMR/MSIH的mCRC之末线治疗
2017版NCCN指南中首次将免疫检查点抑制剂程序性死亡受体 （PD-1）单抗pembrolizumab和nivolumab推荐用于具有dMMR/MSI-H 分子表型的mCRC的末线治疗。
NCT01876511
EORTC 40983
NEW EPOC研究
可切除肝/肺转移瘤的新辅助化疗方案中删 除靶向药物
可切除肝/肺转移瘤的新辅助化疗方案中删 除靶向药物
可切除肝/肺转移瘤的新辅助化疗方案中删 除靶向药物
可切除肝/肺转移瘤的新辅助化疗方案中删 除靶向药物
复发风险评 分（CRS）的 5个参数：转 移瘤数目、 大小、转移 瘤出现的时 间、原发瘤 区域淋巴结 是否转移及 血癌胚抗原 （CEA）水平。
可切除肝/肺转移瘤的新辅助化疗方案中删 除靶向药物
事实上对于初始可切除mCRC的新辅助治疗，一直没有很好的前 瞻性循证医学证据，尤其是靶向治疗，而NCCN既往的“化疗±靶向 治疗”的推荐，相信更多是基于把初始可切除转移性疾病当做“晚 期疾病”中的一种特殊情况来看待，而不是基于循证医学的推荐。 因此，2017版NCCN指南中将该章节的推荐直接更新为 “FOLFOX/CAPEOX（2A类证据，首选）或FOLFIRI（2B类证据）”， 删除了靶向药物的推荐。从表面上看，这是向循证医学回归，但事 实上这是合理的吗？
RAS野生型mCRC的一线靶向治疗：EGFR单抗 仅限于左侧结肠癌患者
原发瘤部位在mCRC治疗决策中的作用，即业界统称的“左右半 之争”是2015-2016年度CRC领域最热门的话题之一。 首先明确的一个观点是，肿瘤部位是Ⅲ/Ⅳ期CRC独立的预后因 素，右半结肠癌预后显著差于左半结肠和直肠，与治疗手段无关。 其次，原发瘤部位是EGFR靶向治疗的负性疗效预测指标——这一点 才是NCCN指南2017版更新的主要原因。
早期结直肠癌根治术后建议服用低剂量阿司 匹林作为“癌症二级预防”措施
2017版指南在“结肠癌长期随访保健计划”章节的“生活方式 和健康咨询”条目下更新了推荐，“考虑低剂量阿司匹林”，并在 指南最后的“讨论”文字稿部分专门增加了“结直肠癌术后生存患 者的二级化学预防”章节，来阐述早期结直肠癌患者根治术后推荐 口服低剂量阿司匹林的相关内容。 阿司匹林在结直肠癌（CRC）化学预防方面的两大作用——一是 降低健康人群中CRC的发生率（一级预防），二是减少CRC患者根治 术后的肿瘤复发（二级预防）； 阿司匹林在CRC二级预防的价值，最有名的证据来自哈佛大学麻 省总医院（MGH）著名学者陈志辉领导的研究小组的发现，他们在 2012年发现阿司匹林对结肠癌术后复发的预防可能与PIK3CA基因突 变有关，该研究结果发表于当年的《新英格兰医学杂志》。
RAS野生型mCRC的一线靶向治疗：EGFR单抗 仅限于左侧结肠癌患者
这些现象提示，即使RAS野生型的右半结肠癌也不能从抗EGFR 治疗中获益或获益明显减少，这肯定与背后的分子事件有关。从前 面的阐述中我们已经知道，右半结肠癌富集的BRAF突变、过甲基化、 HER2过表达等分子事件，均代表着对EGFR单抗耐药，但在排除这些 目前已知的分子事件后，仍不能完全解释肿瘤部位对疗效的影响。 因此，我们是否可以假设在原发瘤部位背后还隐藏着一条或多条目 前尚未发现的、独立于RAS/RAF通路的对EGFR靶向治疗耐药的分子 通道？在没有完全明确以前，也许可以把原发瘤部位作为抗EGFR单 抗的替代负性疗效预测标志物。
RAS野生型mCRC的一线靶向治疗：EGFR单抗 仅限于左侧结肠癌患者
2017版NCCN指南的更新，正是主要基于上述发现及假说，认为 即使是RAS野生型，右侧mCRC不能从抗EGFR靶向治疗中获益或生存 获益很微弱。在近两年的全球主流会议如ASCO、ESMO年会上，原 发瘤部位的问题都是备受关注的话题，尤其是2016年10月刚刚结束 的ESMO年会更是专门举办了一个专场来对此进行讨论，可以说已 经向业界传递出了足够的信息——是时候根据原发瘤部位来选择 mCRC的靶向治疗了。所以，此时NCCN首次以指南形式来回应这个 问题，就在情理之中了，即“左右半之争”终于写进了指南。
RAS野生型mCRC的一线靶向治疗：EGFR单抗 仅限于左侧结肠癌患者
表-1所列为mCRC接受目前主要两类靶向治疗抗EGFR单抗或抗VEGF 单抗治疗的患者中，原发瘤部位与疗效的回顾性分析数据。
RAS野生型mCRC的一线靶向治疗：EGFR单抗 仅限于左侧结肠癌患者
从这些数据显示，抗血管生成制剂在mCRC的疗效也许与原发肿 瘤部位没有关系；在另外几项抗EGFR和抗VEGF的头对头比较研究中， 还可以看到Bev在左、右半肿瘤中的获益均是稳定的。 然而，抗EGFR靶向治疗的疗效与部位之间存在很明显的关系。 在左半结肠中，无论是帕尼单抗还是Cet，与单纯化疗或化疗联合 Bev的治疗对比，抗EGFR均能带来显著获益；而在右半结肠，与单 纯化疗相比，抗EGFR靶向治疗的获益则明显减少或不能获益；Bev 在右半结肠的获益显著高于抗EGFR靶向治疗。
RAS野生型mCRC的一线靶向治疗：EGFR单抗 仅限于左侧结肠癌患者
原发瘤部位在mCRC治疗决策中的作用，即业界统称的“左右半 之争”是2015-2016年度CRC领域最热门的话题之一。
RAS野生型mCRC的一线靶向治疗：EGFR单抗 仅限于左侧结肠癌患者
原发瘤部位在mCRC治疗决策中的作用，即业界统称的“左右半 之争”是2015-2016年度CRC领域最热门的话题之一。 目前的研究结论显示，两种基因突变通路与结肠肿瘤发生的部位明 显相关——左半结肠癌与抑癌基因（例如APC、P53、SMAD4）的失 活和KRAS基因突变等相关；而右半结肠癌则与癌基因的激活、BRAF 基因突变、CpG岛甲基化表型（CIMP+）、MLH1基因的甲基化失活 和MSI阳性表达等相关。CRC分子特征共识分型（CMS）中，右半结 肠癌主要是预后差的CMS 1和CMS 3型，约占70%，这种隐藏在解剖 部位表象下的分子特征差异会否对治疗效果产生影响呢？
早防”措施
2015年荷兰莱登大学医学院在欧洲癌症大会（ECC）上报道的最 新研究结果显示：癌症确诊后常规服用阿司匹林能显著改善来源于 整个消化道的癌症。结果表明，癌症确诊后服用阿司匹林的患者对 比未服用阿司匹林患者，其5年总生存（OS）率为75%对42%，生存 提高了近一倍；按瘤种分组分析发现，除胰腺癌外，其他消化道癌 瘤患者均从阿司匹林中获益，其中CRC获益最大。 基于这一研究发现，荷兰已于2015年1月启动了一项RCT研究， 对比阿司匹林在Ⅱ/Ⅲ期结肠癌辅助治疗中的价值。而由新加坡国立 癌症中心牵头的ASCOLT研究是该领域中最受关注RCT之一，研究针 对接受至少4个月氟尿嘧啶（FU）为基础辅助化疗（放疗不限）的 Ⅱ/Ⅲ期CRC患者，在标准治疗结束后，随机给予阿司匹林（200 mg/d）或安慰剂治疗，共3年。该研究拟入组超过1000例患者，期 待这项研究能进一步回答阿司匹林在CRC防治中的价值问题，若真 能得到证实，那将会是里程碑式的进展。