中药的不良反应及其防治

1 中药的不良反应及其防治 概 述 长期以来，人们普遍认为纯中药制剂不会中毒，无副作用，无不良反应，其实这是对中医药认识上的一个误区。近年来中药不良反应时有报道，中药饮片和中成药均可引起不良反应。中药不良反应程度有轻度的，也有重度的，有速发型，也有迟发型，可发生在各个系统，其反应主要有副作用、毒性反应、过敏反应、药物间不良的相互作用、药物依赖性等。随着生活水平的升高，人们对健康也越来越关注，对疾病的治疗也越来越重视，作为“无毒”、“纯天然”、“绿色”的中药应用也越来越多。综合这些年有关中药不良反应的文献报道，不难发现中药引发的不良反应实例也在逐年升高。1960~1979年有545例，1980~1989年有2217例，1990~1997年有2546例；统计全国123种医学期刊，可见药品不良反应病例报告中与中药有关的病历数和死亡人数占5%。2010年国家药品不良反应监测中心共收到药品不良反应事件报告69万多份，其中，在不良反应事件和严重不良反应事件报告中，中药病例报告各占13.8%和12.2%。2012年相关报告显示化学药占81.6%、中药占17.1%、生物制品占1.3%。在中药病例报告中，中成药占99.7%，前五位的类别为理血剂中活血化瘀药、解表剂中辛凉解表药、清热剂中清热解毒药、开窍剂中的凉开药、补益剂中益气养阴药。报告数量前20位的品种中，中药注射剂有17个品种，前三位分别是双黄连注射剂、清开灵注射剂、参麦注射剂。 近年国家SDA通报严重ADR的中药注射液有清开灵注射液、双黄连注射剂、葛根素注射液、鱼腥草注射液、莪术油注射液等。 中药注射剂不良反应存在多发、普遍、临床表现的多样、不可预知、不良反应种类的不确定、批与批之间不良反应存在差异性等特点。其中主要不良反应成因有患者个体差异、剂型与给药途径、中药注射剂的质量。过敏性体质的患者出现过敏反应通常与药品质量及用药剂量无关，他们在正常剂量或小于正常剂量的情况下即可发生严重的过 2

敏反应。中药注射剂虽然具有起效快、便于临床急症应用的特点，但由于缺少了消化道及防御系统的处理，其引起过敏反应的可能性大大增加。 清开灵注射液是《温病条辨》中安宫牛黄丸的前半部分改良剂型，由人工牛黄、黄芩苷、胆酸、猪去氧胆酸、金银花、水牛角、珍珠母、栀子和板蓝根等经现代技术制成的注射制剂，具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍等功效，能保护肝细胞，促进损伤肝细胞的修复。临床上常用于治疗热病神昏、卒中偏瘫、神志不清，亦可用于急、慢性肝炎，乙型肝炎、上呼吸道感染、肺炎、高热等。 清开灵作用特点: ①抗病毒作用强，对抗病毒引起的上呼吸道感染极为有效。②具有好的抗菌作用。③退热作用显著，对于病毒或细菌感染引起的高热均有良好的退热作用，尤其对病毒感染引起的高热持续不退疗效更为突出。基于清开灵的以上优点，使得用药人数不断增加，其不良反应报道也日益增多。 从清开灵注射剂的不良反应类型及发生率可以看出，不良反应以变态反应( 过敏反应、过敏性休克、荨麻疹、皮疹) 最为常见，同时在一份123例清开灵注射液不良反应的分析中显示，发生皮肤反应和药物热的患者分别占到33.3%和21.1%，而过敏性休克是清开灵所致不良反应中危害最大的，所占比例为13%，患者均在滴注后数分钟至 30min内出现，临床表现为呼吸困难、口唇发给、面色苍白、血压下降甚至昏迷。另外还有胃肠道反应( 恶心、呕吐、腹痛、腹泻) 、发热、心脑血管反应( 胸闷、心悸) 、呼吸系统不良发应( 呼吸困难、哮喘、干咳、咳嗽) 、神经系统不良反应以及其他不良反应（血小板减少、白细胞减少）。 SDA建议：建议配伍后的PH值在6.8-7.5，4小时内；清开灵注射液不可与维生复方电解质MG3注射液（高糖维持液）、复方乳酸钠、维生素C、维生素B6、青霉素、乳糖酸红霉素、盐酸林可霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、庆大霉素、肾上腺素、重酒石酸间羟胺、多巴胺、盐酸洛贝林配伍使用。 3

双黄连粉针剂是注射用中药粉针剂，由金银花、黄芩、连翘 3 味中药按一定比例提取精制而成，具有清热解毒、疏风解表的功效，用于治疗外感风热所致的风热、咳嗽、咽痛等症，是具有抗病毒及抗细菌双重作用的药物，1992年12月被国家中医药管理局指定为全国中医院首批急诊必备中成药。但是双黄连注射液引起的临床不良反应病例日趋增多，因其含绿原酸、黄芩苷等易过敏物质，国家药品不良反应监测中心已在 2001 年和 2009 年两次通报了双黄连注射剂的超敏反应。2007年，《中国中药杂志》刊载中国中医科学院翁维良等医生的研究报告称，双黄连注射液的变态反应的发生率达8.6%。其中过敏性休克占严重病例报告总数的36%。 SDA建议： 1．建议医护人员充分了解双黄连注射剂的功能主治，严格掌握其适应症，权衡患者的治疗利弊，谨慎用药。除临床必须使用静脉输液外，尽量选择相对安全的口服双黄连制剂，或采用肌注方式给药。 2．医护人员在用药前仔细询问患者的过敏史，对使用该产品曾发生过不良反应的患者、过敏体质的患者（包括对其他药品易产生过敏反应的患者），不宜使用该产品治疗。有咳喘病、心肺功能疾病、血管神经性水肿、静脉炎的患者避免使用该产品。 3．建议双黄连注射剂单独使用，禁忌与其他药品混合配伍。谨慎联合用药，如确需联合其他药品时，医护人员应谨慎考虑与双黄连注射剂的时间间隔以及药物相互作用等因素。 4．严格按说明书规定的用法用量给药，不得超剂量、高浓度应用。用药期间密切观察，发现异常应及时停用双黄连注射剂，并及时采取救治措施。 5．对于无完善的急救药品和设备的医疗机构，慎用双黄连注射剂。 6．建议生产企业开展双黄连注射剂不良反应发生机制、配伍禁忌、相互作用等的深入研究，全面分析不良反应的发生原因。从原辅料、生产工艺、制剂质量检验等环节严把产品质量关。加强药品不良 4

反应监测工作，促进合理用药。 葛根素注射剂主要成分为葛根素,其化学名称为:8-β-D-葡萄吡喃糖-4,7-二羟基异黄酮。葛根素系从豆科植物野葛或甘葛藤根中提出的一种黄酮苷,为血管扩张药,有扩张冠状动脉、脑血管以及改善微循环和抗血小板聚集的作用。临床常用于辅助治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、视网膜动静脉阻塞、突发性耳聋等。葛根素在临床上应用较广,有关它的不良反应报告也日趋增多。2003年1月1日,国家药品不良反应监测中心对葛根素注射剂可引起急性血管内溶血等相关安全性问题进行了通报。2004年11月,国家食品药品监督管理局发布了《关于修订葛根素注射剂说明书的通知》。通报发布后,在国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中,有关葛根素注射剂的新发不良反应病例报告共1 006例(不良反应发生时间为2003年1月1日—2005年6月30日)。葛根素所致的可疑不良反应主要表现为各类过敏反应,如药物热、皮疹、过敏性哮喘、全身性过敏反应等。发生过敏反应的潜伏期从几分钟到13天不等,多数在连续用药过程中出现,经停药及抗过敏治疗后可恢复正常。葛根素注射液还可引起溶血性贫血,患者常出现腰痛、排尿困难和血尿,一般停药或对症药物治疗后可缓解,但也有因溶血性贫血致死的病例。此外,本品还可引起肝、肾损害,患者可出现四肢乏力、食欲不振、黄疸以及转氨酶、血钾、尿素氮等明显升高,经对症治疗后肝、肾功能可恢复正常。 SDA建议：不可与5%碳酸氢钠注射液配伍；修改药品说明书：增加“偶见急性血管内溶血” 鱼腥草注射液是鱼腥草以水蒸气蒸馏法制备的中药注射剂,有清热、解毒、利湿等功效,主要用于肺脓疡、痰热咳嗽、白带增多、尿路感染、痈疖等病症的治疗。由于鱼腥草注射液等7个注射剂在临床应用中出现了过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心急、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应,甚至有死亡病例报告,国家食品药品监督管理局于2006年6月发布了暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个品种的公告。 5

莪术油注射液是从姜科植物蓬莪术、温郁金、广西莪术中提取的挥发油，其主要成分为多种倍半萜类，含有莪术醇、莪术酮、莪术双酮、β-谷甾醇等多种成分，具有抗肿瘤、抗炎、抗病原体及免疫增强作用。该药最初只作为抗肿瘤药应用于临床，现在临床广泛用于呼吸道疾病、病毒性肺炎、病毒性脑炎、病毒性肠炎、流行性腮腺炎、甲型病毒性肝炎等疾病的治疗。随着临床应用范围的扩大，以及公众对中药不良反应重视程度的提高，近年来，有关莪术油注射液致不良反应（ADR）的报道日渐增多。2004 年 12 月国家药品不良反应监测中心通报了莪术油注射液 ADR 221 例，并将其列入第七期《药品不良反应信息通报》，病例报告中患者年龄主要集中在10岁以下儿童，占62.4%；用药原因以呼吸道感染为主；主要不良反应表现有过敏样反应64例次（占21%），皮疹45例次（占15%）。此外，呼吸困难17例次（占6%），过敏性休克12例次（占4%），死亡1例。 建议临床医师严格掌握适应症，用药过程中避免给药速度过快，加强临床用药监护。对此药过敏者禁用，过敏体质者慎用。禁忌与头孢曲松、头孢拉定、头孢哌酮、庆大霉素、速尿配伍使用。建议生产厂家加强对此产品的上市后监测，并进一步开展完善工艺和质量标准的研究。

毒理学基本概念 毒理学: 从生物医学角度研究外源性化合物对生物体的损害作用及其机制的学科。其分支学科有: 药物毒理学、食品毒理学、临床毒理学、分析毒理学、工业毒理学、环境毒理学、生态毒理学、管理毒理学。 药物毒性作用种类：按毒性反应分类可分为过敏（变态）反应、特异质反应、光敏感反应、局部毒性、全身毒性、可逆和（或）不可逆毒性损伤、即刻和（或）滞后毒性。按作用靶器官分类可分为造血系统毒性、呼吸系统毒性、心血管系统毒性、神经系统毒性、内分泌系统毒性、肝脏毒性、肾脏毒性、免疫毒性、生殖毒性。