李玉珍新型抗凝药物研究展望
新型口服抗凝药在房颤患者治疗中的研究进展
新型口服抗凝药在房颤患者治疗中的研究进展【摘要】房颤是一种心律失常，容易导致血栓形成和卒中等并发症。
口服抗凝药在预防血栓形成和减少卒中风险中起着至关重要的作用。
新型口服抗凝药因其快速、可逆的作用、无需定期监测和食物相互作用少的特点，成为房颤患者治疗的热点。
本文就新型口服抗凝药的特点、在房颤患者治疗中的应用、临床研究成果、不良反应及安全性以及与传统口服抗凝药的比较进行详细介绍。
结论指出新型口服抗凝药在房颤患者治疗中具有广阔的前景，但仍需进一步深入的研究和临床实践来验证其长期安全性和有效性，为房颤患者提供更加个性化和精准的治疗方案。
【关键词】房颤、口服抗凝药、新型、临床研究、不良反应、安全性、比较、前景、研究方向、治疗、进展1. 引言1.1 房颤的发病率和并发症房颤是一种常见的心律失常，其发生率随着人口老龄化和慢性疾病的增加而逐渐增加。
据统计数据显示，世界范围内房颤的发病率约为1-2%，而在65岁以上的人群中，这一比例可以高达10%以上。
房颤的发病率随着年龄的增加而逐渐增加，尤其是在80岁以上的老年人中更为常见。
房颤患者由于心脏搏动不规则，易造成血栓形成，从而增加了患者发生卒中的风险。
研究表明，房颤是造成卒中的主要原因之一，而且房颤患者患卒中的风险是非房颤患者的5倍以上。
房颤还会引起心力衰竭、心律失常和其他严重心血管事件，给患者的生活质量和生命安全带来极大威胁。
对于房颤患者来说，及时进行抗凝治疗至关重要。
口服抗凝药作为常见的治疗方式之一，可以有效预防血栓形成，降低卒中发生的风险，从而帮助患者控制病情，提高生活质量。
新型口服抗凝药的问世为房颤患者治疗带来了新的希望，更有效地改善患者的预后情况。
1.2 口服抗凝药的重要性口服抗凝药的重要性在房颤患者治疗中不可忽视。
房颤是一种常见的心律失常，容易导致血栓形成并增加中风的风险。
口服抗凝药可以有效防止血栓的形成，减少中风的发生率。
在房颤患者中，口服抗凝药的使用可以显著降低死亡率、中风率和心血管事件的发生率，提高患者的生活质量。
抗凝药物的研究进展及临床应用现状
抗凝药物的研究进展及临床应用现状在现代医学领域，抗凝治疗是预防和治疗血栓性疾病的重要手段。
随着医学研究的不断深入，抗凝药物也在不断发展和更新，为临床治疗提供了更多的选择。
本文将对抗凝药物的研究进展及临床应用现状进行详细阐述。
一、抗凝药物的作用机制抗凝药物的主要作用是抑制血液凝固过程，从而预防血栓的形成或阻止已形成血栓的进一步发展。
血液凝固是一个复杂的生理过程，涉及多个凝血因子的激活和级联反应。
抗凝药物通过不同的机制作用于这个过程中的关键环节。
传统的抗凝药物，如肝素和华法林，分别通过增强抗凝血酶Ⅲ的活性和抑制维生素 K 依赖的凝血因子合成来发挥抗凝作用。
肝素能够迅速起效，但需要注射给药，且使用过程中需要密切监测凝血指标。
华法林口服方便，但治疗窗窄，个体差异大，同样需要频繁监测凝血功能以调整剂量。
新型抗凝药物，如直接凝血酶抑制剂（达比加群酯）和直接 Xa 因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班等），则通过直接与凝血酶或 Xa 因子结合，发挥更精准、更稳定的抗凝效果。
这些药物具有起效快、使用方便、无需常规监测凝血指标等优点。
二、抗凝药物的研究进展近年来，抗凝药物的研究取得了显著进展。
一方面，新型抗凝药物不断涌现，为临床治疗提供了更多的选择。
另一方面，对于传统抗凝药物的改良和优化也在持续进行。
1、新型口服抗凝药物达比加群酯：是一种直接凝血酶抑制剂，口服后在体内迅速转化为活性成分，能够特异性地与凝血酶结合，抑制其活性。
达比加群酯具有起效快、生物利用度高、药物相互作用少等优点，已被广泛应用于非瓣膜性房颤患者的卒中预防和静脉血栓栓塞症的治疗。
利伐沙班和阿哌沙班：是直接 Xa 因子抑制剂，通过与 Xa 因子活性位点结合，阻断其参与凝血过程。
这两种药物具有口服方便、无需监测凝血指标、出血风险相对较低等优点，在骨科大手术术后的血栓预防、房颤患者的卒中预防等领域表现出良好的疗效和安全性。
2、传统抗凝药物的改良低分子肝素：是普通肝素经过酶解或化学降解得到的片段，与普通肝素相比，具有生物利用度高、半衰期长、出血风险低等优点，在临床应用中更为广泛。
新型抗凝药物的研究进展及临床应用
新型抗凝药物的研究进展及临床应用近年来，随着老龄化进程的不断推进，血管疾病逐渐成为全球人类面临的严重健康问题之一。
血栓形成是血管疾病的主要病理过程之一，而抗凝治疗是防治血栓形成的重要手段。
在抗凝治疗中，传统的华法林及其类似物质长期以来一直是临床应用的主体。
但是，由于其副作用大、使用复杂等因素，新型抗凝药物的研究和发展日趋成熟，并在临床应用中得到越来越广泛的推广。
一、新型抗凝药物的研究进展新型抗凝药物主要有以下几种：1. 直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂是一种新的血栓治疗药物，其主要作用是抑制血栓形成的关键酶凝血酶。
与传统治疗药物相比，直接凝血酶抑制剂不仅效果更佳，而且安全性较高，不易引起出血等副作用。
2. 奈替肝素奈替肝素是一种特殊类型的血管收缩素受体拮抗剂，通过抑制血管激肽的生成和释放，从而实现抗凝作用。
奈替肝素的优点在于抗凝效果稳定，出血风险较小。
3. 新型华法林类药物新型华法林类药物是近年来人类基因组研究的重要成果之一，在长期的研究实践中逐渐得以推广应用。
这些新型华法林类药物不仅抗凝效果强，而且安全性较高，对患者的生活质量影响较小。
二、新型抗凝药物的临床应用在实践中，新型抗凝药物已经得到广泛应用。
临床上，新型抗凝药物适用于以下几类人群：1. 血管疾病患者血管疾病患者是一类最需要抗凝治疗的人群，新型抗凝药物的应用可以有效预防血栓形成及其并发症。
2. 手术后患者手术后患者需要在术后进行抗凝治疗，以预防血栓形成。
传统医学中使用的华法林类药物在应用过程中存在很多问题，新型抗凝药物则可以解决这些问题，使得手术后患者的抗凝治疗更为安全和有效。
3. 老年人群体随着年龄的增长，老年人群体越来越容易出现血管疾病及其并发症。
对于这类人群，传统的抗凝药物所带来的不良反应风险更大，而新型抗凝药物则在抗凝效果、安全性及生活质量等方面更为优越。
三、新型抗凝药物的发展前景新型抗凝药物的发展前景非常广阔，主要体现在以下几个方面：1. 抗血栓药物研究领域的不断突破和进步，为新型抗凝药物研发提供了丰富的资源和条件。
新型口服抗凝药引领未来专家讲座
第3页
达比加群临床研究项目: REVOLUTION THR/TKR后VTE预防III期研究
手术前夜开始给药*或 术后12-24 小时#
依诺肝素 40 mg QD* OR 30 mg BID #
R
术后1-4小时* 或术后6-12 #开
始
达比加群酯 75 / 150 mg QD
达比加群酯 110 / 220 mg QD
10
10
5
18.9%
9.6%
5 24.2%
0
依诺肝素 40 mg 一日一次
166/878
利伐沙班 10 mg 一日一次
79/824
0
利伐沙班
依诺肝素
10 mg 一日一次
40 mg 一日一次
8/63
16/66
*相对危险度下降基于原始发生率计算; #绝对权重危险度差异 (with 95% CI); mITT population, total n=1,702, China n=129
主要疗效终点: 总VTE或全因死亡
Enoxaparin（依诺肝素） Rivaroxaban（利伐沙班）
RRR = 49%
ARD = –9.2% (–12.4, –5.9)
p<0.001
RRR = 31%
ARD = –3.19% (–5.67, –0.71)
p<0.012
RRR = 78%
ARD = –7.3% (–9.4, –5.2)
新型口服抗凝药引领未来
第5页
Wolowacz et al Thromb Haemost
RE-MODEL, RE-MOBILIZE和 RE-NOVATE荟萃分析: 重大VTE 和 VTE相关死亡
李玉珍-新型抗凝药物研究展望43页文档
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26、我们像鹰一样，生来就是自由的 ，但是 为了生 存，我 们不得 不为自 己编织 一个笼 子，然 后把自 己关在 里面。 ——博 莱索
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27、法律如果不讲道理，即使延续时 间再长 ，也还 是没有 制约力 的。— —爱·科 克
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28、好法律是由坏风俗创造出来的。 ——律支配的人类 的状态 中，哪 里没有 法律， 那里就 没有自 由。— —洛克
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30、风俗可以造就法律，也可以废除 法律。 ——塞·约翰逊
谢谢！
51、 天 下 之 事 常成 于困约 ，而败 于奢靡 。——陆 游 52、 生 命 不 等 于是呼 吸，生 命是活 动。——卢 梭
53、 伟 大 的 事 业，需 要决心 ，能力 ，组织 和责任 感。 ——易 卜 生 54、 唯 书 籍 不 朽。——乔 特
55、 为 中 华 之 崛起而 读书。 ——周 恩来
新型口服抗凝药物及拮抗剂的发展现状与上市研究
完成的临床研究
图 1 达比加群酯的临床研究热度Fig 1 The heat of clinical trials of Dabigatran 达比加群酯104项
43%利伐沙班
77项阿哌沙班40项16%依杜沙班24项10%贝曲沙班, 8, 3% 利伐沙班 阿哌沙班 依杜沙班已完成的临床研究Fig 2 Completed clinical trials of NOACs 19% 利伐沙班 阿哌沙班 依杜沙班正在招募的临床研究数量
Fig 3 The recruiting clinical trials of NOACs
于多个凝血因子，而是仅抑制某一个凝血因子，其中凝血瀑布中最重要的两个靶点分别为Ⅹa 和Ⅱa(直接凝血酶抑制剂)。
直接凝血酶抑制剂、直接Ⅹa 因子抑制剂获得了越来越多的临床研究证据[5]。
目前，这些药物先后在静脉血栓的预防和治疗[6]、心房颤动[7]和急性冠脉综合征[8](Acute Coronary Syndrome ，ACS)患图 5 NOACs 在中国适应证的获批情况
Tab 5 The approval of NOACs in China。
新型抗凝药的研究进展和临床应用-2009
新型抗凝药的研究进展和临床应用作者：wangyu 科研信息来源：文献资料点击数：66 更新时间：2009-12-14[关键词]：抗凝药,临床应用,凝血酶抑制剂,比伐卢定,阿加曲班传统抗凝药物主要有三类:维生素K阻滞剂、普通肝素和低分子量肝素。
维生素K阻滞剂华法林是最常用的口服抗凝药,已在临床使用超过50 年,但存在很多局限性:起效延缓、安全窗窄、受饮食影响、频繁的国际标准比值(INR)监测及剂量调节、与多种药物之间存在相互作用和大出血不少见等, 因此多年来人们一直在寻找一种安全有效方便的抗凝药物,由此加速了新型抗凝药研发的步伐。
近年来已涌现出许多以凝血过程中特定的凝血因子或凝血步骤为靶目标的新型抗凝剂(表1)。
传统抗凝药物(肝素和华法林)作用于多个凝血因子,而新型抗凝药主要特点是针对单个凝血因子的抑制作用,有良好的生物利用度,不存在与食物或药物的交叉反应,药物起效快,抗凝效果可预测,不良反应少。
1 直接凝血酶抑制剂凝血酶的形成是凝血过程的中心环节。
直接凝血酶抑制剂直接与凝血酶的活化位点结合而抑制凝血酶,从而抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白,同时抑制活化因子V(FVa)、活化因子Ⅷ (FNa)、活化因子Ⅸ(FIX a)、活化因子ⅩⅢ(FⅩⅢa)以及血小板激酶活化受体。
直接凝血酶抑制剂很少与血浆中的其他蛋白结合,因此其抗凝效果可以预测。
1.1 水蛭素水蛭素最初是从医用水蛭的唾液腺中分离出来的一种含有65个氨基酸的多肽,它与凝血酶的结合是不可逆的,无特异的阻滞剂,静脉注射后半衰期为60 min,皮下注射后为120 min。
主要由肾脏清除,肾功能不全患者应注意调整药物剂量。
水蛭素的抗凝作用可采用激活的部分凝血活酶时间 (AP TT)进行监测。
1.2 重组水蛭素(来匹卢定, 1ep irud in)重组水蛭素能与凝血酶以1∶1比例形成高亲和力、不可逆的复合物,从而使凝血酶失去凝血活性。
静脉注射给药血浆半衰期为0.5～1 h,通过肾脏清除,因此肾功能不全的患者需要调整用药剂量。
抗凝治疗的最新研究进展
抗凝治疗的最新研究进展抗凝治疗是一种常见的临床治疗方法，主要用于预防和治疗血栓性疾病。
随着医学科技的不断进步，抗凝治疗的研究也在不断取得新的进展。
本文将就抗凝治疗的最新研究进展进行详细探讨。
在过去的几年里，抗凝治疗领域涌现出了许多新的药物和疗法。
其中，最受关注的是直接口服抗凝剂（DOACs）。
DOACs相比传统的维生素K拮抗剂（如华法林）具有许多优势，包括快速起效、无需经常监测、副作用少等。
大量研究表明，DOACs在预防和治疗血栓性疾病方面具有与维生素K拮抗剂相媲美甚至更好的效果。
除了DOACs之外，一些新型抗凝药物也在不断涌现。
例如，选择性凝血因子抑制剂、抗凝酶等。
这些新型药物具有更好的靶向性和安全性，为抗凝治疗提供了更多的选择。
此外，近年来的研究还发现，个体化治疗在抗凝治疗中的作用越来越重要。
通过基因检测等方法，可以针对患者的遗传特征和代谢情况来选择最合适的抗凝药物和剂量，从而提高治疗效果，降低不良反应的发生率。
在抗凝治疗的实践中，也出现了一些新的治疗策略。
比如，联合应用多种抗凝药物进行治疗，可以发挥不同药物的优势，达到更好的抗凝效果。
另外，一些新型的治疗装置，如可穿戴设备和智能药盒等，也为抗凝治疗提供了便利。
总的来说，抗凝治疗在不断发展和完善，新的药物、治疗策略和技术的出现为患者提供了更好的治疗选择。
然而，也需要注意，抗凝治疗仍存在一些问题和挑战，如出血风险、药物相互作用等，需要在实践中不断总结经验，提高治疗的安全性和有效性。
未来，随着科学技术的不断进步，相信抗凝治疗领域会有更多的新突破，为预防和治疗血栓性疾病带来更多希望。
希望通过本文的介绍，读者对抗凝治疗的最新研究进展有所了解，为临床实践提供参考和启示。
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缺乏时引起类血友病甲（副血友 病）
Ⅵ 血清加速球蛋白
因子Ⅴ转变过程的中间产物，作用同因子Ⅴ
Ⅶ 前转变素
参与外源性凝血酶原激活物的形成
缺乏时引起类血友病乙
Ⅷ 抗血友病球蛋白 Ⅸ 血浆凝血活素成分
参与内源性凝血酶原激活物的形成 同上
缺乏时患血友病甲，即传统所谓 的血友病
缺乏时患血友病乙
Ⅹ 斯多特－拍劳因子
3.3
大出血, %
1.4
*Random effects analysis
Data from Wolowacz SE et al. Thromb Haemost 2009;101:77–85.
磺达肝癸钠
借助抗凝血酶间接抑制Xa因子 －只抑制游离的Xa因子
皮下注射 临床试验中,血小板减少症发生率与依诺肝素相当(2–4.9% vs. 3–5.3%) 无需进行凝血功能监测 与依诺肝素相比：
磺达肝癸钠预防骨科大手术后VTE的疗效优于依诺肝素或与依诺肝素相当 可能增加出血风险
– 在单个研究中，磺达肝癸钠组的出血事件发生率有增加趋势，但未达 到统计学显著性差异
25
2004年希美加群进入临床
2006年因为肝脏毒性而撤市
1930s
普通肝素
1940s
华法林
1980s
低分子量肝素
1990s
静脉直接 凝血酶抑制剂
2002
静脉间接 Xa抑制剂
2004
口服直接 凝血酶抑制剂
2008
口服直接 Xa抑制剂
ATIII + Xa
IIa
IIa
ATIII + Xa + IIa
II, VII, IX, X
(Xa > IIa)
(Protein C,S)
ATIII + Xa + IIa
(1:1 ratio)
Xa
26
2008年达比加群 -- 直接IIa抑制剂
TF/VIIa
X
IX
VIIIa IXa Va
Xa
II
达比加群
IIa
Dabigatran
纤维蛋白原
纤维蛋白
27
达比加群与依诺肝素相比 预防VTE的疗效及安全性均相似
循环淤滞
房颤 左心室功能障碍 活动受限或瘫痪 静脉机能不全或静脉曲张
肿瘤、肥胖或妊娠造成的 静脉闭塞
维柯氏三角，显示了血流异常（循环淤滞）、血管壁异常（血管壁损伤）以及凝血因子异常（高凝状态） 在静脉血栓栓塞症发生中的作用
3
骨科大手术成人患者中VTE的发生率
手术操作破坏血管壁 手术造成血流阻断 术后限制活动引起患者静脉血流淤滞 大面积损伤造成凝血系统应激性改变
Ⅲ 组织因子；组织凝血活素 只存在于组织中，与钙离子及某些血浆凝血因子 （Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ）形成凝血酶原激活物
Ⅳ 钙离子
参与内源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促进 血液浓度降低后，凝血时间延长 凝血酶原形成凝血酶及纤维蛋白原形成纤维蛋白
Ⅴ 易变因子；血浆加速球蛋 参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成 白
国际上相关指南已将预防VTE列为降低住院患者死亡 率最重要的策略之一
2
VTE发生的危险因素
高凝状态
恶性肿瘤 妊娠和围产期 雌激素治疗 创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术 炎性肠道疾病 肾病综合征 脓毒血症 易栓症
血管壁损伤
创伤或手术 静脉穿刺术 化学刺激 心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术 动脉粥样硬化症 留置导管
1930s
普通肝素
1940s
华法林
1980s
低分子量肝素
1990s
静脉直接 凝血酶抑制剂
2002
静脉间接 Xa抑制剂
2004
口服直接 凝血酶抑制剂
2008
口服直接 Xa抑制剂
IIa
ATIII + Xa
IIa
ATIII + Xa + IIa
II, VII, IX, X (Xa > IIa)
(Protein C,S)
VIIa 组织因子
IIa
纤维蛋白原
Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426
纤维蛋白
19
Xa因子－理想的作用靶点
Xa因子抑制剂只是减少凝血酶（IIa 因子）的产生，而不会影响已经生成 的凝血酶，因此不会影响正常的止血 功能。
一分子Xa因子会催化产生1000分子 的凝血酶。理论上讲，抑制Xa因子 比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。
促进纤维蛋白原的聚合，参与纤维蛋白凝块的形成
5
血液凝固过程
内在凝血途径
Ⅻ Ⅻa Ⅺ Ⅺa
外在凝血途径
Ⅲ
Ⅸ
Ⅸa
Ⅶa
Ⅶ
Ca2+ Ⅷ
Ⅹ
Ⅹa
Ⅴ Ca2+
Ⅱ
Ⅱa
(凝血酶原) (凝血酶)
纤维蛋白原
纤维蛋白
6
抗凝物质
抗凝血酶Ⅲ（AntithrombinⅢ,ATⅢ） 蛋白质C (Protein C ,抗凝蛋白C) ➢ ATⅢ 由肝细胞合成，为丝氨酸蛋白酶抑制剂.结
4
各种凝血因子的生理作用及病理表现
凝血 因子
同义名称
生理作用
病理表现
Ⅰ 纤维蛋白原
血浆蛋白的一种主要成分。纤维蛋白原活性的前体， 严重肝功能障碍时，合成减少，
受凝血酶的催化作用形成纤维蛋白
凝血时间延长，纤维蛋白原缺乏
症时明显减少
Ⅱ 凝血酶原
在凝血酶原激活物和钙离子的催化下形成凝血酶
严重肝功能障碍时，合成减少， 凝血时间延长
新型抗凝药物研究展望
北京大学人民医院 李玉珍
静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓（DVT）、 肺栓塞（PE），是继缺血性心脏病和卒中之后位列第 三位的心血管疾病。
在医院所有死亡病例中，VTE约占10%，欧盟6国，每 年症状性VTE发生总数100万，死亡病例数超过艾滋 病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的总和。 美国死亡病例超过29.6万/年，致死性PE在死亡前确诊 不到50%。
IIa ATIII + Xa IIa
Xa
9
普通肝素抗凝机制
内源性凝血途径
XIIa
XIa
肝素
抗凝血酶III
IXa Xa
外源性凝血途径
VIIa 组织因子
IIa
纤维蛋白原
Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426
纤维蛋白
10
普通肝素并非临床的最佳选择
11
11
40年代华法林进入临床
参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成
Ⅺ 血浆凝血活素前质 Ⅻ 接触因子 ⅩⅢ 纤维蛋白稳定因子
参与内源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因 缺乏时患血友病丙 子Ⅸ
血液与粗糙表面接触后被激活，从而在钙离子及血 缺乏时凝血时间延长 小板第3因子作用下与某些血浆凝血因子（Ⅺ、Ⅸ、 Ⅷ、Ⅹ、Ⅴ）作用形成内源性凝血酶原激活物
ATIII + Xa
IБайду номын сангаасa
ATIII + Xa + IIa
II, VII, IX, X (Xa > IIa)
(Protein C,S)
ATIII + Xa + IIa
(1:1 ratio)
Xa
14
低分子肝素抗凝机制
内源性凝血途径
XIIa
XIa
肝素/LMWH
抗凝血酶III
IXa Xa
外源性凝血途径
VIIa 组织因子
酶稀释（Enzyme dilution）
Ieko et al. J Thromb Haemost 2004;2:612
McCart. Ann Pharmacotherap 2002;36:1042–57 Esmon, ISTH 2005
20
80年代磺达肝癸钠发现
1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点
构中含精氨酸残基，作用于以丝氨酸为活性中心的凝血 因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa和Ⅻa，与活性中心的丝氨酸 残基以1:1形式结合为复合物，使其失活，产生抗凝
7
抗凝药物的发展简史
有效、安全、方便
现在
直接Xa因子抑制剂 单个靶点，口服
2000s
间接Xa因子抑制剂: 双靶点，注射
1990s 直接凝血酶抑制剂: 单个靶点，口服和注射
纤维蛋白
23
磺达肝癸钠作用机制示意图
普通肝素 平均分子量15000d 有相似的抗Xa与抗IIa活性
低分子肝素 平均分子量4000-5000d
抗Xa大于抗IIa活性
戊糖 分子量1728d 只有抗Xa活性
ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175 24
1940s
华法林
1980s
低分子量肝素
1990s
静脉直接 凝血酶抑制剂
2002
静脉间接 Xa抑制剂
2004
口服直接 凝血酶抑制剂
2008
口服直接 Xa抑制剂
II, VII, IX, X ATIII + Xa + IIa (Protein C,S)
(1:1 ratio)
ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa)