HIF-1在肿瘤细胞中的研究进展
HIF-1α的研究进展及与乳腺癌的关系
的扩散 距离 的增 加 （ 由于肿 瘤 无节 制 的生 长 ， 氧气 需
要 到 达更远 的距 离来 营养 肿瘤 细 胞 ） 、 肿 瘤 及 治疗 相
关性 贫血 （ 由携 氧能力 低 所 造成 ） 。采 用 免疫 组 化 的 方法 对 Ｈ Ｉ Ｆ一１ 进行标记 ， 结 果证实 Ｈ Ｉ Ｆ—ｌ 仪 表 达 于大 多数恶 性肿 瘤细 胞 中 ， 而肿 瘤组织 内的基质 细 胞 以及 邻近 的正 常组织 则未见 表 达 ， 且在 肿瘤 大 面积 坏
关， 并 且增 加 了转移 的风 险 ， 影 响预 后 。在 缺 氧诱 导
于胸 腺 、 小脑及 脑 膜 ， 主 要作 用 是 作 为 显性 失 活 突 变 来 抑制 Ｈ Ｉ Ｆ一１ 、 ＨＩ Ｆ一２ 的作 用 。Ｈ Ｉ Ｆ一１活 性 主
要 由 仅亚基 控 制 ， 其 稳 定 性 和 转 录 活 性 调 节 可 发 生
细胞 中 ， Ｏ Ｌ 亚基 很稳 定 ， 它可 以转运 至 细胞 核 中 ， 并 与
独 立 于肿 瘤 分 期 、 大小 、 组织 学 类 型 的 因素 。缺 氧是 由多种 因素 引起 的 ： 血管 形 成不 足 （ 改 变 血 流灌 注 的
异 常 血管是 肿瘤 血管 形 成 的特 点 ） 、 与肿 瘤 侵 袭有 关
在 多个水 平 ， 包括 蛋 白间相 互 作 用 调节 ， 翻译 后 修 饰 调 节如 泛素 化 、 乙酰化 、 羟化 、 磷酸 化等 。 当氧 浓 度下 降 时 ， Ｈ Ｉ Ｆ—ｌ ０ Ｌ 表达增加 ， 并 且 其 表 达增加 表现 在多个 水平 上 ， 包 括基 因转 录和蛋 白表达 上， 特别 是 蛋 白水 平 的 表 达 改 变 。Ｈ Ｉ Ｆ一１表达 上 调 能增加 供血 、 供氧 及供 能 。Ｈ Ｉ Ｆ一１ 可 以通过 细 胞周
HIF-1和VEGF在肿瘤血管形成中的研究进展
Ｅ Ｏ， Ｐ 当机 体 缺氧时 ， 通 过 Ｈ Ｆ一１的 作 用 产生 大 量 会 Ｉ
２１ Ｖ Ｇ ． Ｅ Ｆ的结构 特 点
１８ ９ ３年 ， ｅｆｒ 在 肿 瘤 细 Ｓ ｎｅ 等
持不 变 的。而 Ｈ Ｆ一１表 达量 增 加 的 主要 的原 因是 ： Ｉ
１２ ＨＦ一１的靶 基 因 ． Ｉ
ＨＦ一１是 机 体 细胞 在 缺 氧 Ｉ
环境 下 能够产生 特异性 应答 的一 个 中介 物质 。在 缺氧
在正 常 的氧分压 下 ， Ｆ一１的蛋 白质 可 以很快 被 蛋 白 ＨＩ 酶降解 破坏 进 而 不 起作 用 ； 在 缺 氧条 件 下 ， Ｉ 而 ＨＦ一１ 蛋 白质 不易 被破坏 ， 而导致 其浓 度相 对增高 。 从
中 ， Ｉ 是 唯一 的 氧 调节 亚 单 位 ， 决定 ＨＩ Ｈ Ｆ一１ 它 Ｆ一１ 的 活性 ， 氧对 Ｈ Ｆ一】活 性 调节 主 要 通过 Ｈ Ｆ一】 亚 Ｉ Ｉ 基 。但 只有 亚基 和 １ 基 聚 合 ， Ｉ ３亚 Ｈ Ｆ一１才 有 Ｄ Ａ Ｎ 结 合活性 。
时 ， Ｉ 一１ 白质水平 明显升高 ， 且在 ０ ５ 时， ＨＦ 蛋 并 ．％ Ｈ Ｆ一１表达 量达 到 了顶 峰 。最 近在 对 动 物 （ 鼠 ） Ｉ 小 的低 氧实验 亦 表 明 ： 动物 体 内 ＨＩ Ｆ一１的表 达 量 在 一 定 程 度上 与氧浓 度降低 量 以及 降 低 的时 间均呈 现正相 关 系 。
HIF—1α因子标记在卵巢恶性生殖细胞肿瘤组织中的表达及意义
HIF—1α因子标记在卵巢恶性生殖细胞肿瘤组织中的表达及意义目的：探讨缺氧诱导因子1α（HIF-1α）在卵巢恶性生殖细胞肿瘤中的表达及与临床病理特征的关系。
方法：采用免疫组织化学技术检测56例卵巢恶性生殖细胞肿瘤组织和38例正常卵巢组织中HIF-1α的表达因子。
结果：HIF-1α在卵巢恶性生殖细胞肿瘤组织中表达率为64.3%，明显高于正常卵巢组织的23.7%，比较差异有统计学意义（字2=4.224，P＜0.01）。
结论：HIF-1α在缺氧环境下可促使肿瘤发生与发展，维持肿瘤生长，可作为临床监控卵巢恶性生殖细胞肿瘤发生、发展的一个生物学标志和基因治疗靶点。
卵巢恶性生殖细胞肿瘤是一种复杂而高度恶性的肿瘤，发展快，易复发，预后差，死亡率高。
缺氧诱导因子-1（HIF-1）是在缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子，由α和β两个亚基组成，对维持肿瘤细胞能量代谢、细胞增殖和血管生成具有很重要的作用，其中HIF-1α是决定HIF-1活性的缺氧调控亚基，可特异性的作用于氧反应通路，活性受氧浓度调节[1-2]。
本研究采用免疫组化SP法，测定卵巢恶性生殖细胞肿瘤组织和正常卵巢组织中HIF-1α的表达，旨在探讨卵巢恶性生殖细胞肿瘤的HIF-1α表达及其与临床病理分型及分期之间的关系。
1 资料与方法1.1 一般资料选择本院2012年1月-2015年7月手术治疗并经病理证实的卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者组织标本56例和正常受试者卵巢组织标本38例，卵巢恶性生殖细胞肿瘤中包括卵巢内胚窦瘤16例，无性细胞瘤20例，未成熟畸胎瘤17例，胚胎癌3例；患者年龄12～36岁，平均23岁；按照2000年FIGO临床病理分期标准，Ⅰ期20例，Ⅱ期20例，Ⅲ期14例，Ⅳ期2例，Ⅰ、Ⅱ为早期，Ⅲ、Ⅳ期为晚期。
正常卵巢组织受试者年龄15～35岁，平均24岁，均来自不孕症腹腔镜探查行卵巢活检手术，病理证实卵巢组织无异常者。
两组年龄比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
HIF-1α在光动力治疗肿瘤中的研究进展
HIF-1α在光动力治疗肿瘤中的研究进展蒋彩玲;白玉贤;李燕京;谢蕊【期刊名称】《临床肿瘤学杂志》【年(卷),期】2014(000)012【摘要】Malignant tumors have become the leading cause of human death. Conventional anticancer treatment modalities, such as surgery, radiation and chemotherapy, are often deleterious to the patient due tothe numerous associated side effects. Photody⁃namic therapy( PDT) as a new approach available to cancer therapy, with its unique targeting and non⁃drug resistance, caused more and more attention of scholars. Previous studies have shown that PDT destructed tumor by a variety of mechanisms. In addition to the known mechanism of necrosis and apoptosis, inflammatory reaction after PDT can also indirectly help the removal of tumor cells. Hy⁃poxia⁃inducible factor⁃1alpha( HIF⁃1α) is a nucleo protein with transcriptional activity, possessing a wide spectrum of targetgenes( such as hypoxia adaptation, inflammation development and tumor growth) , which include vascular endothelial growth factor( VEGF) , one of the most important genes in promoting vascularization. In this review, we discuss the role of HIF⁃1α in the PDT of tumor cells.%全球恶性肿瘤的发病率和死亡率在不断升高，危害愈来愈大，引起全社会的广泛重视。
HIF-1α和VEGF在胃癌中的研究进展
刺激 血 管 内皮 细 胞 增 殖 和 促 进 血 管 生 成 的 因 子 。
ＨＩ Ｆ 一 １ ａ是缺 氧状 态下 血 管形成 的核心 调 控 因子 ， 通 过 影 响其 他 因 子 的 表 达 或 直 接 参 与 血 管 形 成 的 全 过 程 ］ 。现 就 ＨＩ Ｆ 一 １ ｄ 、 Ｖ Ｅ ＧＦ在 胃癌 中的研 究 进 展 综 述如 下 。
重要 的靶 基 因。近 年 来大 量研 究表 明 ， ＨＩ Ｆ 一 １ ａ和 ＶＥ Ｇ Ｆ在 多种 肿 瘤组 织 中 高表 达 ， 且 两者 之 间呈 正 相 关 ，
与 胃癌 治 疗的靶 点 。
关键 词 ： 缺 氧诱 导 因子一 １ ａ ； 血 管 内皮 生长 因子 ； 胃癌
ＨＲ Ｅ使 ＨＩ Ｆ １ ａ和 ＨＩ Ｆ 一 １ ８形 成 异 二 聚 体 ， 被 活 化 后可 作用 于一 系列 靶 基 因 ， 这 些 靶 基 因 结构 上 都 含
于缺 氧状 态 ， 如果没有新 生血管生 成， 实 体 肿 瘤 的
生长 直 径不超 过 ２ ｍｍ～ ３ ｍｍ ， 肿 瘤 中 心 就 会 因 缺
恶 性肿 瘤 最 重 要 的生 物 学 行 为 是 肿 瘤 细 胞 的失 控 性生长， 在 其 生 长 过 程 中肿 瘤 体 积 迅 速 增 大 ， 由 于 肿 瘤体 积 的 增 大 速 度 远 远 超 过 肿 瘤 内部 血 管 的增
长速 度 ， 肿 瘤 内部 得 不 到 充 足 的血 液 供 应 ， 局 部 处
一
有 ＨＩ Ｆ 一 １的结 合 位 点 ， 促进靶基因的转录及表达 ，
系列 特异性 的与血 管 生 成 、 缺 氧代 谢 等 密 切 相 关 中缺 氧 诱 导 因 子一 １ ａ （ ＨＩ Ｆ 一 １ ） 起 着 非 常 重 要 的 作
《HIF-1α介导DNA甲基化调控S100B转录促进肝癌细胞生长和转移机制研究》范文
《HIF-1α介导DNA甲基化调控S100B转录促进肝癌细胞生长和转移机制研究》篇一一、引言肝癌是全球范围内高发的恶性肿瘤之一，其发病机制复杂且尚未完全明确。
近年来，越来越多的研究表明，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）在肝癌的发生、发展过程中起着关键作用。
本文旨在探讨HIF-1α如何通过介导DNA甲基化调控S100B转录，进而促进肝癌细胞生长和转移的机制。
二、HIF-1α与肝癌HIF-1α是一种在缺氧环境下表达的蛋白质，能够调节细胞对缺氧环境的适应。
在肝癌组织中，HIF-1α的表达往往升高，与肿瘤的恶性程度和患者的预后密切相关。
HIF-1α通过调控多种基因的表达，参与肝癌细胞的增殖、侵袭和转移等过程。
三、DNA甲基化与基因表达DNA甲基化是一种重要的表观遗传学修饰方式，能够影响基因的表达。
在肝癌中，DNA甲基化的变化与肿瘤的发生、发展密切相关。
甲基化程度的变化能够调控肿瘤相关基因的转录活性，进而影响肿瘤细胞的生物学行为。
四、HIF-1α介导的DNA甲基化调控S100B转录S100B是一种钙结合蛋白，在多种肿瘤中表达异常。
研究发现，HIF-1α能够通过介导DNA甲基化来调控S100B的转录。
具体来说，HIF-1α与DNA甲基转移酶相互作用，导致S100B基因启动子区域的甲基化程度增加，从而抑制S100B的转录。
这一过程可能进一步促进了肝癌细胞的生长和转移。
五、S100B与肝癌细胞生长和转移S100B在肝癌组织中的表达与肝癌细胞的生长和转移密切相关。
一方面，S100B能够促进肝癌细胞的增殖和侵袭；另一方面，S100B还能够影响肿瘤微环境，促进肿瘤血管生成和免疫逃逸。
因此，S100B的异常表达可能加速肝癌的进展。
六、HIF-1α调控S100B转录促进肝癌细胞生长和转移的机制HIF-1α通过介导DNA甲基化调控S100B的转录，进一步促进肝癌细胞生长和转移的机制如下：首先，HIF-1α在缺氧环境下表达增加，并与DNA甲基转移酶相互作用；其次，这种相互作用导致S100B基因启动子区域甲基化程度增加，从而抑制S100B 的转录；最后，S100B的表达降低进一步促进了肝癌细胞的生长和转移。
hif-1α蛋白定位
hif-1α蛋白定位HIF-1α蛋白是一种重要的转录因子，它在细胞中起着关键的调控作用。
HIF-1α的定位对于细胞的适应性和生存能力具有重要意义。
本文将探讨HIF-1α蛋白的定位以及其在细胞中的功能。
HIF-1α（Hypoxia-inducible factor 1 alpha）是一种与缺氧适应有关的转录因子，在正常氧气浓度下会被降解。
然而，在低氧气条件下，HIF-1α会稳定并进入细胞核，与HIF-1β亚单位结合形成活性的HIF-1复合物。
HIF-1复合物能够结合到DNA上的HRE （hypoxia response element），从而调控多个基因的转录。
HIF-1α的定位过程涉及多个环节。
首先，在正常氧气条件下，HIF-1α会被氧气依赖性蛋白质酶体降解系统（oxygen-dependent proteasomal degradation system）降解。
这个降解过程主要依赖于HIF-1α蛋白上的氧气识别域（oxygen recognition domain）。
当氧气浓度降低时，氧气识别域无法正常结合氧分子，从而避免了HIF-1α的降解。
接下来，HIF-1α蛋白稳定后会进入细胞核。
这一过程受到多个因素的调控，包括细胞质和核内的蛋白质互作以及核内的转运机制。
一些研究表明，HIF-1α蛋白在细胞质中与分子伴侣蛋白结合，如热休克蛋白90（HSP90）和Prolyl hydroxylases（PHDs），以及其他一些转运蛋白一起形成复合物。
这些复合物能够保护HIF-1α蛋白免受降解，并促进其进入细胞核。
在进入细胞核后，HIF-1α蛋白与HIF-1β亚单位结合形成活性的HIF-1复合物。
这个复合物能够结合到DNA上的HRE，从而调控多个基因的转录。
HIF-1复合物的形成是HIF-1α定位的关键步骤，它使HIF-1α蛋白能够发挥其转录调控的功能。
HIF-1α蛋白的定位对于细胞的适应性和生存能力至关重要。
低氧诱导因子-1调控肿瘤代谢的研究进展
低氧诱导因子-1调控肿瘤代谢的研究进展摘要：低氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor 1，HIF-1）是一种对氧敏感的核转录因子，其表达与肿瘤的生长密切相关，尤其在调控肿瘤细胞能量代谢重编程中发挥着重要的作用，它通过激活编码葡萄糖转运体，糖酵解酶类以及丙酮酸脱氢酶激酶等基因，在低氧条件下实现由氧化磷酸化代谢方式向糖酵解方式的转变，维持了肿瘤细胞内氧化还原的稳态和能量供给。
因此，靶向HIF-1及其编码的与代谢相关的酶系将成为肿瘤治疗的新策略。
关键词：低氧诱导因子；代谢重编程；糖酵解；靶向治疗恶性肿瘤为了满足快速生长的需求，会发生代谢的重编程。
在常氧条件下，正常组织细胞摄取葡萄糖进入糖酵解途径生成丙酮酸，经过三羧酸循环由线粒体氧化磷酸化产生三磷酸腺苷（ATP）。
在缺氧条件下，丙酮酸在乳酸脱氢酶的作用下生成乳酸产生ATP。
而肿瘤细胞无论氧气是否充足都以生成乳酸的糖酵解代谢方式产生能量，这种特殊的代谢方式称为有氧糖酵解[1]。
随着肿瘤研究的不断深入，肿瘤细胞调控代谢重编程的重要信号通路及转录因子已初步阐明。
本文将重点对低氧诱导因子-1（HIF-1）调控肿瘤细胞代谢重编程的分子机制及靶向HIF-1治疗策略的研究进行综述。
1 HIF-1的调节机制转录因子HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成的异源二聚体蛋白[2]。
在常氧条件下，HIF-1α蛋白的第402位和第564位脯氨酸残基在羟基化酶的作用下发生羟基化，然后被泛素化降解，这个过程需要氧气、α-酮戊二酸和二价铁离子作为底物参与其中[3]。
在低氧条件下，羟基化酶的活性被抑制，HIF-1α蛋白迅速积累，并与HIF-1β形成二聚体结合于靶基因的低氧反应元件上，并招募共激活分子P300/CBP，激活靶基因的转录[4]。
研究发现HIF-1能调控1000多个靶基因，其中大多数基因都是促进肿瘤细胞存活，包括代谢重编程，血管新生和迁移等相关的基因[5]。
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HIF-1在肿瘤细胞中的研究进展肿瘤最主要的特征是肿瘤细胞的失控性生长，不断增加的细胞数及高代谢状态将导致绝大多数肿瘤耗氧量的增加，造成肿瘤内缺氧微环境的形成，且在实体瘤中表现更明显。
肿瘤细胞适应缺氧的策略，一是提高糖酵解的速率，二是形成多血管体系，在肿瘤发生发展过程中，肿瘤增殖速度超过血管生成速度就会造成局部组织缺氧，肿瘤组织内血管结构及功能的异常，肿瘤细胞血供减少以及快速增殖导致肿瘤细胞耗氧量增加。
肿瘤组织的缺氧在肿瘤病理过程中异常重要，缺氧与肿瘤细胞的生长、分化、浸润、转移等生物学行为都有关系，而且导致肿瘤细胞对放疗、化疗耐受抵抗及治疗的失败[1]。
诱导因子-1（ hypoxia-inducible factor-1，hif-1）hif-1是在缺氧条件下存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子，是由semeza和wang于1992年在低氧的肝癌细胞株hep3b细胞的核提取物中发现的一种蛋白特异性结合于红细胞生成素基因增强子的寡核苷酸序列。
缺氧诱导因子-1作为细胞平衡和缺氧诱导基因表达的中心调节因子，可调控一系列靶基因（如vegf，glut1，glut3）的转录，在肿瘤的增殖、转移以及发生、发展中起着重要作用。
它不仅在肿瘤细胞及其转移细胞中过度表达，而且能诱导肿瘤组织中异常基因的表达，同时对肿瘤细胞的生长、肿瘤新生血管形成密切相关。
1 hif-1a功能1.1 促进红细胞生成。
肿瘤乏氧条件下hif-1表达增加，诱导促红细胞生成素(erythropoiesis,epo)受体表达增加。
epo在许多组织及细胞包括红细胞、肿瘤细胞等存在，是促红细胞生成的刺激因子。
hif-1诱导epo表达增加可促进红细胞生成，增加血液氧的运输，减轻肿瘤组织缺氧，增强肿瘤细胞的适应性[2]。
1.2 促进肿瘤血管形成及能量代谢。
hif-1的目的基因中包含有许多与葡萄糖代谢和糖酵解相关的酶，缺氧状态下，肿瘤细胞通过hif-1上调这些酶的表达，使细胞适应缺氧状态。
缺氧对vegf表达是在多个水平上的调节，这种调节依赖于vegf基因5’和3’的调节序列。
1.3 细胞周期的调控。
研究结果显示，乏氧细胞可生存但是不增殖，处于休眠状态，这与hif-1调节细胞周期有关。
hif-1a能延缓细胞进人s期，阻止细胞周期中g1/s期的转换，这是通过诱导p21和p27升高来实现的。
p21和p27是细胞周期素依赖激酶抑制因子，可抑制细胞周期素-细胞周期素依赖性激酶复合物的激酶活性，使一些细胞增殖所需的蛋白磷酸化受阻，抑制细胞周期中g1期向s期的转换，使细胞停滞在g1期[3]1.4 hif-1a与肿瘤细胞凋亡。
缺氧可以诱导hif-1a正常表达的肿瘤细胞凋亡，而在hif-1a表达缺失的肿瘤不可以[4]，说明缺氧诱导的肿瘤细胞凋亡是通过hif-1a介导的。
hif-1a可以促进p53依赖的细胞凋亡，hif-1a能否与p53相作用依赖于hif-1a的磷酸化状态[5]。
在缺氧状态下，肿瘤细胞有许多逃避hif-1a诱导细胞凋亡的机制。
2 hif-1a在肿瘤中的表达及意义通常来说，将肿瘤组织中蛋白的表达量和周围正常组织进行比较，促进肿瘤生长的蛋白（致癌基因的产物）高于正常表达状态，而抑肿瘤蛋白（肿瘤抑制基因的产物）低于正常表达状态或是产生错义突变而导致蛋白功能缺失（如p53）。
对人类肿瘤标本的免疫组化分析显示，在大多数肿瘤中hif-1a都是过度表达的[6]，这是由细胞内缺氧和遗传变异共同作用的结果。
在脑瘤、乳腺癌、子宫颈癌、咽喉部肿瘤、卵巢癌及子宫内膜癌中，发现hif-1a的过表达和患者死亡率有明显关系。
hif-1a的过表达效应取决于癌症的类型以及细胞凋亡因子的影响。
在脑肿瘤、卵巢癌及乳腺原位导管癌中，hif-1a的过度表达同血管密度有关，提示hif-1的活性使血管生成的开关。
在一些不同种类的肿瘤中，hif-1a的过度表达也是高度侵袭性疾病的一个生物标志。
在早期宫颈癌和淋巴结转移阳性的乳腺癌，hif-1a的表达同较高的死亡率相关联。
因此，在乳腺癌和宫颈癌中，即使肿瘤的病理分级较低，如免疫组化hif-1a阳性，病人仍会面临着较高的治疗无效率和死亡率。
2.1 hif-1a在不同肿瘤中的表达。
免疫组织化学研究结果表明许多恶性肿瘤组织表达hif-1a，包括胃癌、鼻咽癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、食管癌、骨肿瘤、胰腺癌、卵巢癌、肾癌等。
冯跃庆等[7]的研究结果显示，正常乳腺组织、不典型乳腺增生组织、非浸润性乳腺癌、浸润性乳腺癌中hif-1a的阳性率为0、0、50.0%、58.0%，其表达在不同的乳腺组织间有显著性差异（ p < 0.01）。
hif-1a的表达与乳腺癌淋巴结转移和组织学分级密切相关（ p < 0.01）。
hif-1a蛋白的过表达同较短的总生存期及无病生存期相关联，是进展期乳腺癌的一个独立预后因素。
有学者观察89例非小细胞肺癌，发现其中66.7%的鳞癌和20.5%的腺癌中有hif-la的表达，提示hif-la的表达与肿瘤组织分型也有一定关系[8]。
2.2 hif-1a与肿瘤临床病理特征。
人们在多种hif-1表达阳性肿瘤中，对其与肿瘤临床病理特征的关系进行了研究。
在对结肠癌的研究中，按照dukes分级，c、d级结肠癌hif-1a的表达与a、b 级有明显差异，提示hif-1i与肿瘤的侵袭性和转移有关[9]。
在宫颈癌中，hif-1 a表达与淋巴结转移、组织分化、肿瘤大小均无明显相关性[10]。
在脑肿瘤中,有研究认为高分化肿瘤hif-1a表达高于低分化肿瘤[11]。
在食管癌中，hif-1a与肿瘤分期、肿瘤浸润深度、淋巴结转移均有相关性。
3 hif-1a在诊治中的意义3.1 hif-1a与化学药物治疗、放射治疗。
肿瘤缺氧的微环境是肿瘤治疗效果差、易产生放化疗耐受性的重要原因，wartenberg[12]等研究发现，缺氧环境下多抗药性运输体p-糖蛋白和hif-1a均上调,提示hif-1a与肿瘤耐受放、化疗机制有关。
机制可能是与hif-1a 诱导dna双链断裂修复酶表达有关。
因此通过抑制hif-1a的活性，有可能提高肿瘤放疗和化疗的临床疗效。
3.2 hif-1a与基因治疗。
人类恶性肿瘤中及其转移病灶中，hif-1a的表达上升虽与低氧有关，但也与细胞基因突变有关。
hsp90可以调节vhl依赖性的hif-1a的降解，geldanamycin作为hsp90的一种阻断剂，在常氧及缺氧状态下，均可诱导hif-1a的降解、抑制hif-1a的活性，从而抑制肿瘤的生长、发挥细胞毒性作用[13]。
在肿瘤发展的过程中，对具有关键癌基因或抑癌基因突变细胞的克隆性选择，是导致hif-1a显著增高的主要原因。
hif-1a水平增高可能导致肿瘤向恶性发展表型。
抑制hif-1a的表达及转录活性有望成为一种新的恶性肿瘤治疗途径。
参考文献[1] maxwell ph，dachs gu，gleadle jm etal.hypoxia-inducible factor-1 modulares gene expression in soild tumors and influences both angiogenesis and tumorgrowth. proc nall acad sci usa，1997;94(15)：8104-8109[2] leyland-jones b. evidence for erythropoietin as a molecular targeting agent.semin oncol, 2002;29(11):145-154[3] goda n，ryan he, khadivi b, et al. hypoxia-inducible factor 1 alpha is essential for cell cycle arrest duringhypoxia. mol cell biol, 2003;23(1):359-369[4] hopfl g, wenger rh, ziegler u, et al. rescue of hypoxia-inducible factor-1alpha deficient tumor growth by wild-type cells is independent of vascular endothelial growthfactor. cancer res,2002;62 (10): 2962- 2970[5] suzuki h,tomida a,tsuruo t.dephosphorylated hypoxia-inducible factor la as a mediator of p53-dependent apoptosis during hypoxia. oncogene, 2001;20(41):5779-5788[6] talks kl,helen t,kevin cg,et al.the expression and distribution of the hypoxia-inducible factors hif-1 alpha and hif-2 alpha in normal human tissues,cancers andtumor-associated macrophages.am j pathol,2000;157(2):411-21[7] 冯跃庆，王钟富，谷元廷，等. hif-1a和bak 在乳腺癌中的表达及其临床意义.journal of basic and clinicaloncology,2006;19(2):96-98[8] lee ch,lee mk,kang cd,et al.differential expressionof hypoxiauible factor-1 alpha and tumor cell proliferation between squamous cell carcinomas and adenocarcinomas among operable non-small cell lung carcinomas. j korean medsci,2003;18 (2):196-203[9] jiang ya, fan lf, jiang cq, et al. expression and significance of pten,hypoxia-inducible factor-1 alpha in colorectal adenoma and adenocarcinoma world j gastroenterol,2003;9 (3):491-494.[10] birner p,pchindle m,obermair a, et al. overexpression of hypoxia indubible factor 1 alpha is a marker for an unfavorable prognosis in early-stage invasive cervicalcancer. cancer res, 2000; 60(17):4693-4696[11] zagzag d,zhong h,scalzitti jm，et al. expression of hypoxia-inducible factor i alpha in brain tumors: association with angiogenesis,invasion, and progression. cancer, 2000,88(ii):2606-2618.〕[12] unruh a,ressel a,mohamed hg,et al.thehypoxia-indulcible factor-1 alpha is a negative factor fortumor therapy.oncogene 2003; 2(21): 213- 220[13] mabjeesh nj,post de,wilfard mt,et al. geldanamycin induces degrada- tion of hypoxia-inducible factor 1 alphaprotein via the proteosome pathway in prostate cancer.cancerres,2002;62:2478-2482作者单位：150000 哈尔滨市胸科医院。