手性药物拆分及分析技术PowerPoint演示文稿
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手性药物制备技术36页PPT
2.氨基酸类：
L-谷氨酸、L-天冬氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、L-氨 酰胺、L-亮氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-半胱氨酸
3.化合物
（+）-樟脑、（+）-胡薄荷酮、（+）-蒎烯、（-）-香芹 酮、（+）-樟脑酸、（+）-樟脑磺酸、 （-）-薄荷醇
4.生物碱类： （-）- 番木鳖碱、（-）- 马钱子碱、（-）- 辛可宁碱、
• 含有手性特征的药物称作手性药物。
• 对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同； 但在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对 偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体 相互作用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映 体的识别方向和结合位点不同，导致生物活性的差 异。
• 非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以 物理化学和生物学性质均不相同。
• 我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须 研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性 质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋 体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内 药品法规的要求。
• 近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称 有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的 产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离 方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为 可能。
（+）- 辛可宁碱（-）- 咖啡碱 ； 5.有机酸类：
（+）-酒石酸、（+）-乳酸、（-）-苹果酸、（+）-抗 坏血酸
天然提取的优点：A、方法相对简单；B、产品纯度高，多 为光学醇；
天然提取的缺点：A、天然手性物质含量低；B、天然手性 种类较少；
二、外消旋体及其拆分
1.外消旋体的一般性质 等量的对映异构体的“混合物”叫做外消旋体，用
L-谷氨酸、L-天冬氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、L-氨 酰胺、L-亮氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-半胱氨酸
3.化合物
（+）-樟脑、（+）-胡薄荷酮、（+）-蒎烯、（-）-香芹 酮、（+）-樟脑酸、（+）-樟脑磺酸、 （-）-薄荷醇
4.生物碱类： （-）- 番木鳖碱、（-）- 马钱子碱、（-）- 辛可宁碱、
• 含有手性特征的药物称作手性药物。
• 对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同； 但在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对 偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体 相互作用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映 体的识别方向和结合位点不同，导致生物活性的差 异。
• 非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以 物理化学和生物学性质均不相同。
• 我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须 研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性 质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋 体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内 药品法规的要求。
• 近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称 有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的 产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离 方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为 可能。
（+）- 辛可宁碱（-）- 咖啡碱 ； 5.有机酸类：
（+）-酒石酸、（+）-乳酸、（-）-苹果酸、（+）-抗 坏血酸
天然提取的优点：A、方法相对简单；B、产品纯度高，多 为光学醇；
天然提取的缺点：A、天然手性物质含量低；B、天然手性 种类较少；
二、外消旋体及其拆分
1.外消旋体的一般性质 等量的对映异构体的“混合物”叫做外消旋体，用
体内药物分析 手性药物HPLC法共50页PPT
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
42、只有在人群中间，才能认识自 己。——德国
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
45、自己的饭量自己知道。——苏联
体内药物分析 手性药物 HPLC法
31、别人笑我太疯癫，我笑他人看不 穿。(名 言网) 32、我不想听失意者的哭泣，抱怨者 的牢骚 ，这是 羊群中 的瘟疫 ，我不 能被它 传染。 我要尽 量避免 绝望， 辛勤耕 耘，忍 受苦楚 。我一 试再试 ，争取 每天的 成功， 避免以 失败收 常在别 人停滞 不前时 ，我继 续拼搏 。
33、如果惧怕前面跌宕的山岩，生命 就永远 只能是 死水一 潭。 34、当你眼泪忍不住要流出来的时候 ，睁大 眼睛， 千万别 眨眼!你会看到 世界由 清晰变 模糊的 全过程 ，心会 在你泪 水落下 的那一 刻变得 清澈明 晰。盐 。注定 要融化 的，也 许是用 眼泪的 方式。
35、不要以为自己成功一次就可以了 ，也不 要以为 过去的 光荣可 以被永 远肯定 。
手性药物拆分技术及分析
毛细管电色谱（CEC）
是HPCE和HPLC的杂化体，可以灵活地将 手性固定相引入方式、流动相添加剂和 驱动方式几种因素相互组合出多种分离、 操作模式；和HPLC相比所需固定相和样 品量也大大减少、克服了电泳模式的不 足，兼具HPLC分配机理和HPCE电迁移特 征。
分子印迹技术(molecular imprinting)
手性试剂衍生化法（CDR）
具体方法： 胺基手性药物 ：衍生化为酰胺、氨基甲酸酯、
脲、硫脲和磺酰胺 。 氨基手性药物 ：衍生化成酯、碳酸酯、氨基甲
酸酯 。 羧基手性药物 ：衍生化为酯和酰胺 。 环氧化物手性药物 ：衍生化成异硫氰酸酯 。 烯类手性药物 ：衍生化成水性铂复合物 。
手性试剂衍生化法（CDR）
原理：
一种新的、很有发展潜力的分离技术。利 用分子印迹技术，能够制备具有特异识别 功能的色谱介质。
分子印记聚合物(MIP)是通过模板分子、 功能单体和交联剂的作用产生有化学选择 性的键合位点的一种技术。待测底物通过 与模板分子聚合物在形状、大小和功能基 团的定位方面吻合而被识别。
分子印迹技术(molecular imprinting)
优点： 可使用已有的非手性固定相，花费较
少。 选用具强烈发色团或荧光的手性试剂，
可提高检测能力 。
手性试剂衍生化法（CDR）
局限性 ： 手性试剂需有高的光学纯度 各对映体的衍生化速率和平衡常数应一
致 衍生化和色谱过程应不发生消旋化 药物需有可衍生化的基团
手性流动相添加法 （CMPA）
手性固定相法（CSP）
原理：将手性试剂化学键合到固定相上 与药物对映体反应形成非对映体对复合 物，这种固定相称作CSP。在CSP表面所 形成的非对映体对，可根据其稳定常数 不同而获得分离。
HPLC手性固定相法在体内药物分析中的应用PPT优秀课件
CH3 OH
4
2021/6/3
5
手性药物药效学差异
两种对映体具有相同或相近的药理活性 异丙嗪：抗组胺；普罗帕酮：抗心律失常。
一种对映体具有药理活性，另一种活性弱或无活性 非甾体抗炎药物的α-芳基丙酸类化合物，如萘普生、布洛芬等。
两种对映体药理活性相似，但反应强度不同 代表药物：抗癌药环磷酰胺， S-对映体活性是R-对映体的2倍。
2
2021/6/3
Mirror Image
Mirror Image
3
手性分子：组成相同但空间结构上互成镜像 的分子，称之为对映异构体。
分子结构中含有不对称碳原子是最常见的手 性结构。 根据对偏振光的作用不同可分为R、S体 两者的等量混合物称之为消旋体。
COOH
COOH
HH
2021/6/3
OH CH3
王晓琳 液相色谱法对注射及口服布洛芬精氨酸之后布洛芬对映体进行 分离。
房晶等测定了苯磺酸左旋氨氯地平血药浓度。
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ห้องสมุดไป่ตู้
手性柱的分类和应用举例
含肽或蛋白质键合相
CHIROBIOTIC V 手性柱
糖肽类抗生素（万古霉素）键合在硅胶上，由于万古霉素 结构特点使柱子具有手性的氢键结合部位、肽键结合部 位和碳水化合物结合部位，可与被分离物质发生静电作 用、包合作用、偶极叠加作用、电荷转移作用、形成氢 键和立体排斥等作用，可采取正相、反相和新极性有机 相分离，对胺类、中性酰胺、脂类有很好的立体选择性
2021/6/3
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手性药物拆分方法
利用物理性质——溶解度、吸附力等的差异，如：结晶 法、色谱法等；
利用反应速度差异的动力学拆分法； 利用酶的高度特异性的催化反应的酶拆分法
手性药物的生物合成技术研究精品PPT课件
● 不对称合成：采用手性辅助基、手性配体、
手性催化剂对前手性底物进行选择性反应
● 外消旋体拆分：常规合成方法得到外消旋体
产物，如何将它们进一步分离
2 外消旋体拆分方法
等量对映体的混合物，其旋光性相互抵消，没有 旋光能力，称为外消旋体。将外消旋体分为对映体 的过程，叫做对映体拆分（resolution）。广义地 讲，对不等量对映体混合物进行分离，也属于对映 体拆分的范畴。
接种晶体拆分法
在一个外消旋混合物的热饱和溶液中加入其中的一个纯对 映体的晶种，然后冷却，则同种的对映体将附在晶体上析出；
滤去晶体后，母液重新加热，并补加外消旋体使之达到饱 和，冷却使另一对映体析出。
这样交替进行，可方便地获得大量纯对映体结晶。 在没有纯对映体晶种的情况下，有时用结构相似的其它手 性化合物（有时甚至非手性化合物）作晶种，也能获得成功。 （为什么？）
晶体形成时的有规律的定向排列，可能自然形成一手性环境。
D,L氯霉素的母体氨基醇的结晶拆分示意图
D,L-氨基醇水溶液
D-氨基醇，80℃
冷至20℃
D-氨基醇晶体
80℃浓缩 冷至20℃ 母液
L-氨基醇晶体 母液
2.2 生物拆分法
生物酶、微生物、细菌等生物源具有非常专一的 反应特性。利用酶可以选择性地使外消旋体中的一 个对映体发生反应，如降解，从而达到拆分的目的。 因此，这一方法也称为“生物化学拆分法”。
用酶拆分外消旋体氨基酸特别重要。因为多数合成氨 基酸消旋体不易用化学方法拆分，而酶法拆分却非常有效， 可用于制备旋光性氨基酸。
2.3 化学拆分法
化学分离的原理：利用合适的分离性质 差异来进行分离。
常见的化学分离方法： ● 沉淀与结晶：溶解度 ● 蒸馏：蒸气压 ● 萃取：分配系数 ● 色谱：分配系数
手性催化剂对前手性底物进行选择性反应
● 外消旋体拆分：常规合成方法得到外消旋体
产物，如何将它们进一步分离
2 外消旋体拆分方法
等量对映体的混合物，其旋光性相互抵消，没有 旋光能力，称为外消旋体。将外消旋体分为对映体 的过程，叫做对映体拆分（resolution）。广义地 讲，对不等量对映体混合物进行分离，也属于对映 体拆分的范畴。
接种晶体拆分法
在一个外消旋混合物的热饱和溶液中加入其中的一个纯对 映体的晶种，然后冷却，则同种的对映体将附在晶体上析出；
滤去晶体后，母液重新加热，并补加外消旋体使之达到饱 和，冷却使另一对映体析出。
这样交替进行，可方便地获得大量纯对映体结晶。 在没有纯对映体晶种的情况下，有时用结构相似的其它手 性化合物（有时甚至非手性化合物）作晶种，也能获得成功。 （为什么？）
晶体形成时的有规律的定向排列，可能自然形成一手性环境。
D,L氯霉素的母体氨基醇的结晶拆分示意图
D,L-氨基醇水溶液
D-氨基醇，80℃
冷至20℃
D-氨基醇晶体
80℃浓缩 冷至20℃ 母液
L-氨基醇晶体 母液
2.2 生物拆分法
生物酶、微生物、细菌等生物源具有非常专一的 反应特性。利用酶可以选择性地使外消旋体中的一 个对映体发生反应，如降解，从而达到拆分的目的。 因此，这一方法也称为“生物化学拆分法”。
用酶拆分外消旋体氨基酸特别重要。因为多数合成氨 基酸消旋体不易用化学方法拆分，而酶法拆分却非常有效， 可用于制备旋光性氨基酸。
2.3 化学拆分法
化学分离的原理：利用合适的分离性质 差异来进行分离。
常见的化学分离方法： ● 沉淀与结晶：溶解度 ● 蒸馏：蒸气压 ● 萃取：分配系数 ● 色谱：分配系数
2010手性药物ppt
H OH
CH2
H
H 3C
N
O
CH3 N
H
HN CH3
S(+)-O xaprotiline 羟 丙 替 林 （ 抗 抑 郁 ） S (+ )/R (-)= 1 0 0 0
N H (+)-Lysergide 麦 角 二 乙 胺 （ 致 幻 剂 ） R (+ )/S (-)= 2 4 0 0 0
N
H
HS
C OH CH
C H 2O H
1 S ,2 S (+ )
NO 2
合霉素
H C OH
HO C H
H C N H C O C H C l2 C l2C H C O H N C H
C H 2O H
C H 2O H
1 S ,2 R (+ )
1R ,2 S (-)
CHO H OH HO H H OH H OH
氯霉素的立体异构体中只有一个是抗菌的。 (+) -葡
萄糖在动物代谢中起重要作用，有营养价值，但其左旋 体(-)不能被动物代谢也不能被酵母发酵。
NO2
NO 2
HO C H H C N H C O C H C l2 C H2O H 1R ,2R (-) 氯 霉 素
NO2
H C l2C H C O H N
CH2OH
D-葡萄糖
HOH
HO HO
HO
H H OH OH
H
β−D-吡喃葡萄糖
1.1 药物的手性：立体化学术语－2
分子的手性是由于分子中含有手性中心（chiral center）、手性轴（chiral axis）或手性面（chiral plane） 所致。