一类用于治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂的.
巴瑞替尼的功效与作用
巴瑞替尼的功效与作用巴瑞替尼（Baricitinib），是一种用于治疗风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）的药物，属于小分子的Janus激酶抑制剂（Janus kinase inhibitors，简称JAK抑制剂）。
巴瑞替尼通过抑制特定的信号传导途径，调节免疫系统的功能，从而减轻风湿性关节炎患者的症状，改善他们的生活质量。
风湿性关节炎是一种慢性的自身免疫性疾病，主要表现为关节炎症状，包括关节肿胀、疼痛、僵硬和功能障碍。
这种疾病会导致关节的破坏和畸形，严重影响患者的日常生活和工作。
巴瑞替尼作为一种针对于风湿性关节炎的药物，具有许多重要的功效和作用。
首先，巴瑞替尼具有抗炎作用。
巴瑞替尼通过抑制JAK的活性，阻止多种细胞因子和生长因子的信号传导，从而减少炎症反应的发生和发展。
研究显示，巴瑞替尼可以降低炎症标志物如C-反应蛋白和白细胞介素-6（IL-6）的水平，减轻风湿性关节炎患者的关节炎症状。
其次，巴瑞替尼可以减轻风湿性关节炎患者的关节疼痛。
关节疼痛是风湿性关节炎最常见的症状之一，严重影响患者的生活质量。
巴瑞替尼通过抑制炎症反应和降低疼痛介质的释放，减轻患者的关节疼痛感。
此外，巴瑞替尼还可以改善风湿性关节炎患者的关节肿胀和晨僵。
关节肿胀和晨僵是风湿性关节炎的典型症状，严重影响患者的关节功能。
巴瑞替尼可以抑制炎症反应和细胞增殖，减少关节组织的水肿和炎症，从而改善关节肿胀和晨僵的症状。
此外，巴瑞替尼还具有改善患者生活质量的作用。
由于风湿性关节炎的病情严重，患者常常受到严重的疼痛和肢体畸形的困扰，导致社交交往和日常生活能力的下降。
巴瑞替尼的治疗可以显著减轻炎症和疼痛症状，改善关节功能，使患者能够更好地参与社交和工作活动，提高生活质量。
然而，巴瑞替尼也存在一些副作用和安全性问题。
常见的副作用包括感染、高血压、高血糖、头痛和恶心等。
此外，长期使用巴瑞替尼还可能增加患者患上血小板减少症（thrombocytopenia）和间质性肺病（interstitial lung disease）的风险。
巴瑞替尼治疗类风湿性关节炎效果如何？副作用严重吗？患者该如何选择？
巴瑞替尼治疗类风湿性关节炎效果如何？副作用严重吗？患者该如何选择？巴瑞克替尼不是激素药，是一个治疗类风湿性关节炎的靶向药，属于JAK抑制剂。
巴瑞克替尼\巴瑞替尼用于对现有标准疗法响应不佳的类风湿性关节炎（包括对关节结构损伤的预防）患者的治疗。
巴瑞克替尼治疗也表现出早期的症状缓解，在治疗的第1周就能观察到ACR20缓解；同时，巴瑞克替尼治疗在身体机能上也表现出显著改善，包括身体功能MJS、疼痛、疲劳和生活质量等。
因此，对现有标准疗法治疗不佳的患者，通过巴瑞克替尼治疗可获得疾病的有效缓解，同时能预防关节部位的结构性损伤，以避免疾病进一步发展和恶化。
巴瑞克替尼治疗期间，常见的副总用有上呼吸道感染(如感冒或鼻窦感染)、恶心、唇疱疹、带状疱疹。
此外，巴瑞替尼会降低患者的对抗感染能力，所以用药前，患者应进行结核病测试。
巴瑞克替尼导致的感染症状包括发热、咳嗽、皮肤发热、发红、疼痛或溃疡、发汗、呼吸急促、腹泻或胃痛、发冷、血痰、小便灼热或小便次数增多、肌肉酸痛、体重减轻、乏力等，所以有任何类型的感染，都不建议使用巴瑞克替尼。
巴瑞克替尼还会通过改变免疫系统的工作方式来增加罹患某些癌症的风险，如淋巴瘤、皮肤癌等。
还可能会引起患者出现腿部静脉血栓或肺部栓塞，这可能会危及生命并导致死亡。
在服用巴瑞克替尼时，如果你有任何血块的迹象和症状，包括肿胀、疼痛或腿部压痛、突然莫名其妙的胸痛或呼吸急促，立即告诉你的医生。
此外，巴瑞克替尼还会导致胃肠撕裂、肝功能和血常规的实验室数值变化。
所以如果有持续的发烧和胃痛，排便习惯发生了变化，应立即就医，用药期间定期复查肝功能和血常规。
据了解，孟加拉碧康制药生产的Baricinix是巴瑞克替尼在全球的首仿药，也是迄今为止唯一获得政府监管机构批准合法生产的仿制药，成份和效果与原研药不相上下。
JAK抑制剂（托法替布巴瑞替尼）治疗类风湿关节炎：您想知道的都在这里（建议收藏备用）
JAK抑制剂（托法替布巴瑞替尼）治疗类风湿关节炎：您想知道的都在这里（建议收藏备用）2002年，随着生物制剂应用于临床，类风湿关节炎的疗效得到跨越式提高。
但研究表明，仍有28%~41% 的患者疗效不佳。
2017年小分子靶向药物JAK抑制剂托法替布上市，进一步解决了部分难治性类风湿关节炎。
2019年另外一个JAK抑制剂巴瑞替尼上市，又为大家增添了新武器。
更可喜的是，近两年，这些药物价格断崖式下降，为广大患者减轻了很多经济负担，让更多的患者有能力使用这些创新药物。
今天和大家聊聊使用托法替布/巴瑞替尼需要注意的科普知识，帮助患者更好的用药。
何为JAK抑制剂？对于类风湿性关节炎患者来说，“JAK”这个名词应该不会陌生吧？但给非医学专业的患者解释清楚，还是有点难度。
JAK-STAT 通路是细胞外促炎症细胞因子通过膜受体向核内传导炎性信号的重要信号通路。
类风湿关节炎，最关键的“炎”是发病的核心。
因为JAK抑制剂能够抑制这条炎症通路，所以作为JAK抑制剂的托法替布、巴瑞替尼，能够通过很好的抑制炎症产生而对类风湿关节炎有非常好的疗效。
目前治疗类风湿关节炎的JAK抑制剂包括两类：i.托法替布：主要抑制JAK1和JAK3，商品名进口：尚杰，国产：泰妍，捷维、恒赛美、宁必妥、艾捷维等；ii.巴瑞替尼：一种选择性JAK2和JAK1抑制剂，商品名：艾乐明。
类风湿关节炎使用JAK抑制剂的指征患者对传统改善病情抗风湿药物应答不良或不能耐受时，可以使用生物制剂或JAK抑制剂治疗。
应答不良的定义为：标准剂量连续使用两种传统改善病情抗风湿药物治疗6个月后（至少应使用2个月，除非发生显著的不良反应，限制了治疗剂量和持续时间），关节肿胀数≥3且DAS28＞3.2。
备注：i.传统改善病情抗风湿药物指临床经常使用的甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特（LEF）、柳氮磺吡啶（SASP）、羟氯喹（HCQ）等药物。
ii.DAS28评分：临床中常用的是基于血沉的DSA28，根据肿胀关节数、压痛关节数、血沉和VAS评分（近1周疾病造成的疼痛和不适），计算出DAS28。
一类用于治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂的
3、治疗(zhìliáo)类风湿性关节炎的药物[1]
3.1环氧化酶-2 特异性抑制剂
环氧化酶-2(COX-2)特异性抑制剂属于(shǔyú)非甾体类抗炎药
(NSAIDs),该类药物能有效减轻急性关节炎的症状 ,主要通过抑制环氧
化酶(COX),以减少花生四烯酸转化成前列腺素(PG)等炎症介质, 从而
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5、已上市(shàng shì)新药Tofacitinib
Tofacitinib(CP690550，商品名为Xeljanz，1)是由辉 瑞制药公司研发、于2012年11月6日获美国 FDA批准 用于治疗RA的新型口服药物，为成人中度至重度活动 性RA患者在使用MTX标准治疗无效或不能耐受(nai shòu)时提供了一种新的治疗选择。
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谢谢(xiè xie)各位的聆 听
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N
H N
N
N
N
NC
N O
S O
Et
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4.1Baricitinib全合成(héchéng)
NH2
O
Ph C Ph
H
Cl
M eO H
N CH OH HCl 10% Na2CO3 CH 2Cl2
O CH3
N
CH OH HCl
BoC2O
H3C
O
N
H 2,Pd/C
CH3
TEM PO ,K Br,N aH CO 3 NaClO(有 效 氯 10-13% )
左边(zuǒ bian)为病变关节，右边为正常关节
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2、发病(fā bìng)机理
发病机理尚未完全明确 ,可能(kěnéng)是遗传、感 染、免疫调节和自身免疫等因素 ,导致滑膜增殖和炎症 反应,引起骨和软骨的破坏 ,或体液免疫失常产生类风 湿因子、免疫复合物造成透明软骨和纤维的破坏。
JAK3抑制剂托法替尼治疗类风湿关节炎研究进展
３ ２６ ・
国 际骨 科 学 杂 志
２ ０ １ ３ 年 ９月 第 ３ ４卷
第 ５期
Ｉ ｎ ｔ Ｊ Ｏｒ ｔ ｈ ｏ ｐ ，Ｓ ｅ ｐ ｔ ｅ ｍｂ ｅ ｒ ２ ５ ， ２ ０ １ ３ ，Ｖ ｏ １ ．３ ４ ，Ｎｏ ． ５
・
综述 ・
Ｊ
杨智
抑制剂托法替尼治疗类风湿关节炎研究进展
炎及对称性 、 破坏性关 节病变 为主要 特征 的 自身免疫 性 疾病 。Ｒ Ａ发病机制及治疗措 施 的研 究一直处 于不 断发 展中 ， 许多研究试 图从细胞 内信号转导通 路 、 细胞因子等 不 同途径 寻找治疗契 机 ， 并取 得一定 进展 。例 如 甲氨蝶 呤（ ＭＴ Ｘ ） 自１ ９ ８ ０年临床应用 以来 ， 在 Ｒ Ａ治疗 中取得 了 很好效果 ； 首个以肿瘤 坏死 因子 （ Ｔ Ｎ Ｆ ） 为靶标 的生 物制 剂（ Ｔ Ｎ Ｆ抑制剂 ， 主要干扰 Ｔ细胞 、 Ｂ细 胞等免疫 细胞受
Ｄ ０Ⅲ ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｒ ａ １ ６ ７ ３ — ７ ０ ８ ３ ． ２ ０ １ ３ ． ０ ５ ． ０ ０ ６
类 风湿关节炎 （ Ｒ Ａ ） 是一种慢性进行 性、 以关 节滑膜
有Ｊ Ａ Ｋ１ 、 Ｊ Ａ Ｋ２ 、 Ｊ Ａ Ｉ ＜ ３和 Ｔ Ｙ Ｋ ２等 ４个 成员 ， Ｓ １ Ａ 、 Ｔ家族 共有 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ１ 、 ２ 、 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ３ 、 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ４ 、 Ｓ １ Ａ 、 Ｔ５ Ａ、 Ｓ １ Ａ 、 Ｔ５ Ｂ 和Ｓ Ｔ Ａ Ｔ６等 ７ 个成员 。Ｊ Ａ Ｋ１ 、 Ｊ ＡＫ ２ 、 Ｔ Ｙ Ｋ ２广泛存在 于 人体各组织和细胞 中， Ｊ ＡＫ ３主要在造 血组 织 中高 表达 ，
巴瑞替尼 杂质谱
巴瑞替尼杂质谱
巴瑞替尼是一种JAK抑制剂，主要用于治疗类风湿性关节炎、严重斑、中重度特应性皮炎以及成人COVID-19重症患者。
其作用机制是通过可逆的选择性抑制JAK1和JAK2。
巴瑞替尼的杂质谱可能包括以下内容：
1. 杂质11：这是北京康派森医药科技有限公司生产的巴瑞克替尼的一种杂质。
该公司专门提供巴瑞克替尼杂质11的定制合成、制备分离、未知杂质鉴定、已知杂质标化等服务。
2. 其他杂质：巴瑞替尼的生产过程中可能产生其他杂质，包括合成过程中的副产物、未反应完全的起始物料、催化剂、溶剂、降解产物等。
为了确保巴瑞替尼的质量和安全性，需要对其进行严格的纯度和杂质分析。
这通常包括以下步骤：
1. 定性分析：使用高效液相色谱法（HPLC）、质谱（MS）、核磁共振（NMR）等技术确定巴瑞替尼及其杂质的化学结构。
2. 定量分析：通过HPLC、紫外可见光谱（UV）等方法测定巴瑞替尼及其杂质的含量。
3. 杂质控制：根据相关法规和指导原则，设定巴瑞替
尼及其杂质的限量标准，以确保药品的质量和安全性。
4. 稳定性研究：评估巴瑞替尼在储存和运输过程中的稳定性，以确定其保质期和储存条件。
以上信息是基于您提供的参考信息和我对巴瑞替尼及其杂质的了解。
如果您需要更详细的信息，建议您咨询专业的药学或分析化学专家。
国内首个治疗类风湿关节炎的口服JAK抑制剂获批上市
目前大 多数观 点认 为抗生 素是治疗 早产儿感 染必不
［ ２ ］ 刘文 军 ， 丁 国芳 ． 益生 菌与早产儿感染 ［ Ｊ ］ ． 中国新生 儿科
杂志 ， ２ ０ ０ ９ ， ２ ４ （ ５ ） ： ３ １ １ － ３ １ ４ ． ［ ３ 】 董琳 ． 双 歧杆 菌乳 杆 菌 三 联 活 菌 片 联 合 非 营 养 性 吸 吮 治 疗 新 生 儿 胃肠 功 能 障 碍 疗 效 观 察 Ⅲ ． 新 乡医 学 院学 报 ， ２ ０ １ ６ ，
菌感 染的发生 ，尤其是深部真 菌感染 ］ ，往往预后 较差，
甚至造 成监 护病房 局部爆发 流行 ，可增 加早产 儿 的病死
率 、 延 长 早 产 儿 住 院 时 间 及 增 加 住 院 费 用 。早 产 儿 长 时
［ ５ ］ 何焱 志 ， 黄梅 ． 双歧杆菌三联 菌 （ 益 生 菌 ）埘 感 染 性 腹 泻
［ ７ ］ 唐书庆 ， 陈超 ． 早 产 儿 口服 益 生 菌 预 防坏 死 性 小 肠 结 肠 炎 的研究进展 ［ Ｊ ］ ． 中华 医学 杂 志 ， ２ ０ １ ６ ， ９ ６ （ ２ ０ ） ： １ ６ ２ ８ １ ６ ３ ２ ．
［ ８ ］ 代玉静 ．口服益生菌预防早产 儿真菌感 染的疗 效 ［ Ｊ ］ ． 赤峰
低 真 菌感 染 的发生 率 ［ ８ … ，同样 的，本 研究 中，益生 菌
组真菌 感染 的发 生例数 明显少于 对照组 。考虑其机 制可 能为 ： ① 益生菌 含双歧杆 菌、乳 杆菌、肠球 菌等 ，其 均 为 人体肠道 中正常菌群成 员，经 口服后迅 速地达 到肠 道， 可 在人体肠 道 中生长繁殖 。如人体 与肠道 中存在 的益 生
新生 儿生理 的调 节机 制研 究 ［ Ｊ ］ ． 临 床 与病 理 杂 志 ， ２ ０ １ ６ ，
jaktinib结构
jaktinib结构
Jaktinib（也称为INCB039110或INCB39110）是一种新型的针对Janus激酶（JAK）的口服小分子抑制剂，是一种治疗类风湿性关节炎等自免疫病的有前景、突破性新药。
Jaktinib的分子式为C22H27N5O3，分子量为413.49。
其分子结构式如下：
Jaktinib的化学名称是（R）
-3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanen itrile，其中（R）-为左旋构型的指示符。
Jaktinib的化学结构含有大的杂环骨架，具有极强的生物活性。
它的选择性抑制剂作用针对的“JAKs”即JAK1和JAK2等是Janus激酶家族中最广泛的成员之一。
JAK1和JAK2是JAK家族中较为常见的两个亚型，作用于细胞信号转导的多种路径中。
Jaktinib的研究发现，它特异性的抑制JAK1/2可以有效抑制体内细胞因子介导的炎症反应，减轻部分自免疫疾病炎性紊乱的程度，能够有效抑制IL-6以及因IL-6降低引起的C反应蛋白的升高。
临床试验的研究表明，Jaktinib在治疗自炎性疾病方面可产生良好的临床疗效和耐受性，并且其分子结构中含有环肽结构，具有较好的口服吸收和组织分布特性，使其成为该领域的突破性新药，备受关注和研究。
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艾滋病
类风湿性关节炎(RA)是一种常见的以慢性多关节炎症为主要表 现的全身性自身免疫性疾病 。主要侵犯关节滑膜 ,同时心、肺、肾、 动脉、神经及眼等脏器也可能受到影响。 病理变化为滑膜细胞增生、扩张、充血,血管壁肥厚 ,炎细胞浸 润 , 纤维组织增生、透明、变性等。
左边为病变关节，右边为正常关节
2、发病机理
N
N
O
N N
B
N
N
O
3.44eq10%HCl THF-H2O
K2CO3,Pd(PPh3)4,丁醇-水
N N N NH Et N N N O SiMe3 O S O N CN N N O SiMe3
O S N O N CN
,80℃,过夜
CH3CN-H2O,10eqLiBF4
O S N O
N N N O SiMe3
发病机理尚未完全明确 ,可能是遗传、感染、免疫 调节和自身免疫等因素 ,导致滑膜增殖和炎症反应,引起 骨和软骨的破坏 ,或体液免疫失常产生类风湿因子、免疫 复合物造成透明软骨和纤维的破坏。
3、治疗类风湿性关节炎的药物[1] 3.1环氧化酶-2 特异性抑制剂
环氧化酶-2(COX-2)特异性抑制剂属于非甾体类抗炎药(NSAIDs), 该类药物能有效减轻急性关节炎的症状 ,主要通过抑制环氧化酶 (COX),以减少花生四烯酸转化成前列腺素(PG)等炎症介质, 从而改善 关节滑膜的充血 、渗出等炎症现象, 达到控制关节肿 、痛的目的。
CH3
O
H N
O S O CH3
OH
O
S
N H N S O O CH3
N
尼美舒利
美洛昔康
CH3
O
F3C N N
O
O S O CH3
O S O CH3
Celecoxib
O
Rofecoxib
O NH2 S
O H3C S
O
Cl
N
N O CH3
H3C N
Valdecoxib
Etoricoxib
该系列药物副作用越来越小，而且药物的半衰期逐渐延长，药效逐 渐增强。
OH
O CH3 H3C CH3 i-Pr Et N i-Pr O O O N
OEt
P
EtO CH3 CN H3C CH3 O
O
1.1eqTHF
N CN
t-BuOK,-10℃,3h
,0-5℃
Et S O N CN
1.5eq,EtSO2Cl
Cl SiMe3
Cl
N N H
Cl
O
N N O SiMe3
1.1eqNaH,Dபைடு நூலகம்AC
一类用于治疗类风湿性关节炎 的JAK抑制剂的新药研究进展
制作人：王伦 学号：2150420 班级：化学2015
目录
一、治疗类风湿性关节炎的药物
二、JAK抑制剂类药物（Baricitinib） 三、研究展望
一、治疗类风湿性关节炎的药物
1、类风湿性关节炎 美国FDI总结影响人体健康的五大类疾病：
心血管病 关节炎病 阿尔茨海默病 癌症
2、JAK抑制剂[3]
在JAK激酶水平下的阻断信号转导为炎性疾病、自身免疫病、 骨髓增殖性疾病和人类癌症（仅举几个例子）的治疗方法的开发提 供了前景。JAK激酶的抑制也预见到在患有皮肤免疫疾病如银屑病 和皮肤敏化的患者中具有治疗效益。
3、目前研究的JAK抑制剂类药物
4、Baricitinib
Baricitinib由Lilly公司与 Incyte 公司联合开发，是一种可 口服的小分子JAK 抑制剂，主要用于治疗RA、银屑病和糖尿病性肾 病，同时也有治疗癌症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、关节固定性脊 柱炎、银屑病性关节炎和反应性关节炎（莱特尔综合征）等疾病的 潜在功效。
N H N
N
N
N
NC N O S O Et
4.1Baricitinib全合成
NH2 O Cl Ph C H Ph N CH OH HCl
10%Na2CO3 CH2Cl2
MeOH
O CH3 N CH OH HCl
BoC2O H2,Pd/C
O
H3C CH3
O
N
TEMPO,KBr,NaHCO3 NaClO(有效氯10-13%)
1.3eqH3PO4
CH3CN-H2O,过夜搅拌
N
N
N CN
H3PO4
N N H
4.2Baricitinib的活性及临床研究
(1)活性测试
Baricitinib 能优先抑制JAK1(IC50=5.9 nmol· L-1)和JAK2(IC50=5.7 nmol· L-1)，对JAK1和JAK2的选择性较对TYK2高10倍及对JAK3高 70倍，且其能在全血中抑制IL-6刺激的Stat3磷酸化(IC50=128nmol· L1 ）.
Janus 激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，Janus激酶（JAK） 家族在牵涉免疫应答细胞增殖因子依赖性调节中起着一定的作用[3]. 目前，有四种已知的哺乳动物JAK家族成员：JAK1（亦称Janus 激酶-1），JAK2（亦称Janus激酶-2），JAK3（亦称Janus激酶，白 细胞；JAK：L-JAK和Janus激酶-3）和TYK2（亦称蛋白质-酪氨酸 激酶2）。该JAK蛋白质的尺寸范围为120-140kDa，包括其中保留性 JAK同源性（JH）结构域；其中之一是催化激酶结构域，另一个潜 在地发挥调节功能和/或用作STAT的停泊位点的假激酶结构域。
3.2乳清酸脱氢酶抑制剂
来氟米特还被认为是自90年代10余年来开发的第一种专用于治 疗类风湿性关节炎并能缓解病情的药物。
F3C O
N H O H3C
N
来氟米特
体外试验显示：它作用于细胞的二氢乳清酸去氢酶，使核内的 尿嘧啶核苷单磷酸(rUMP)的合成受抑,低水平的rUMP使细胞浆内 P53进入细胞核并造成核的损伤,使活化的T淋巴细胞生长受抑,降低 自身免疫反应,对RA有一定的疗效。
总结：
环氧化酶-2特异性抑制剂和乳清酸脱氢酶抑制 剂类药物需长期服用，而且可能会导致产生各类重 大的毒副作用，如严重感染、肥胖、高血压、心脏 病、性腺抑制等，且病人依从性差。 此外，对于国内制药行业和患者而言，生物制 品的生产成本和治疗费用是公认的不可承受之重。
二、JAK抑制剂类药物
1、JAK[2]
(2)动物实验
在佐剂性关节炎大鼠模型(AIA)中，Baricitinib(10mg· kg-1，po) 能抑制JAK1/2信号转导 (抑制率不低于50%)长达8h。 此外，本品(10 mg· kg-1，po) 可使胶原蛋白诱导的小鼠关节炎 模型(CIA)的关节损伤综合评分降低47%，还可使胶原抗体诱导的小 鼠关节炎模型(CAIA)的血管翳、骨损伤、软骨损伤和炎症信号分别 减少74%、78%、43%和33%，疾病综合评分降低53%，并对这2个 关节炎模型迟发型超敏反应的抑制率达48%。