药物化学外周神经系统药物
药物化学-外周神经系统药物
乙酰胆碱的生物合成途径
一、胆碱受体激动剂
• M受体：位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜 上存在胆碱受体，对毒蕈碱（muscarine）较为敏感。
• N受体：位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体， 对烟碱（nicotine）比较敏感。
毒蕈碱 muscarine tine
• 乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。这 最后一步称为酶的复活，对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义。
3. 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
• 生物碱类：毒扁豆碱
• 季铵类：溴新斯的明
代表药物：溴新斯的明
• 可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服； • 甲硫酸新斯的明供注射用； • 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。 • 大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可
氯贝胆碱 Bethanechol
结构式
临床应用
—
口腔黏膜干燥症； 支气管哮喘诊断剂
青光眼；缩瞳
腹气胀；尿潴留
乙酰胆碱结构改造
O
CH3
O
N+(CH3)3
• ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生 副作用。
• ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利 用度极低。
• ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液 中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。
合成M受体拮抗剂的构效关系
• R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时， 可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以 大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。
盐酸苯海索 丙环定
合成M受体拮抗剂的构效关系
• X是酯键-COO-， 氨基醇酯类
药物化学作业笔记整理
作用于受体的药物：1：外周神经系统药物：① M胆碱受体激动剂：氯贝胆碱 bethanechol chloride 毛果芸香碱 pilocarpine② M胆碱受体拮抗剂：硫酸阿托品 atropin sulphate 溴丙胺太林 propantheline bromide 派仑平 prirenzepine③ N胆碱受体：苯磺阿曲库铵 atracurium besylate 泮库溴铵 pancuronium bromide④肾上腺素受体：a.B 受体激动剂：肾上腺素：epinephrine 盐酸麻黄碱 ephedrine hydrochlorideB2受体激动剂：沙丁胺醇： salbutamol⑤组胺受体拮抗剂：作用于H1受体：马来酸氯苯那敏 chlorphenamine maleate 氯雷他定 loratadine 盐酸西替立嗪 cetirizine hydrochloride 咪唑斯汀 mizolastine2：作用于循环系统的药物：①肾上腺素受体：作用于：B1，B2受体：盐酸普萘洛尔 proprannolol hydrochloride②血管紧张素II受体拮抗剂：氯沙坦 losartan3：作用于消化系统的药物:① H2受体拮抗剂：西咪替丁 cimetidine 盐酸雷尼替丁 ranitidine hrdrochloride③5羟色胺受体拮抗剂：5-HT3受体拮抗剂：昂丹司琼 ondansetron④AchE受体：盐酸地芬尼多 difenidol hydrochloride⑤作用于多巴胺D2受体：马来酸硫乙拉嗪 thiethylperazine maltate 甲氧氯普胺metoclopramide 多潘立酮 dopaerridone作用于酶的药物：1：外周神经系统药物：①胆碱酯酶抑制剂: 溴新斯的明neostigmine bromide 盐酸多奈哌齐donepezilhydrochride2：作用于循环系统的药物①血管紧张素酶抑制剂(ACEI抑制剂)：卡托普利 catopril②羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（HMG-COA抑制剂）：洛伐他汀 lovastain3：消化系统药物：①质子泵抑制剂（H+/K+ - ATP 酶抑制剂）：奥美拉唑 omeprazole4：解热镇痛药与非甾体抗炎药①花生四烯酸环氧酶抑制剂：阿司匹林 asprin②环氧酶2抑制剂（cox-2）：吡罗昔康 piroxican 塞来昔布 celecoxib:5：抗肿瘤药物：①胸腺嘧啶合成酶抑制剂（TS）：氟尿嘧啶（fluorouracil）其作用机制为：在体内转变为fudrp 与TS结合，在于5,10-次甲基四氢叶酸酶作用。
药物化学练习题--外周神经系统药物
第三章外周神经系统药物一、单项选择题1)下列哪种叙述与胆碱受体激动剂不符A. 乙酰胆碱的乙酰基部分为芳环或较大分子量的基团时，转变为胆碱受体拮抗剂B. 乙酰胆碱的亚乙基桥上β位甲基取代，M样作用大大增强，成为选择性M受体激动剂C. Carbachol作用较乙酰胆碱强而持久D. Bethanechol Chloride的S构型异构体的活性大大高于R构型异构体E. 中枢M胆碱受体激动剂是潜在的抗老年痴呆药物2)下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是A. Neostigmine Bromide是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与AChE结合后形成的二甲氨基甲酰化的酶结合物，水解释出原酶需要几分钟B. Neostigmine Bromide结构中N, N-二甲氨基甲酸酯较Physostigmine结构中N-甲基氨基甲酸酯稳定C. 中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆D. 经典的乙酰胆碱酯酶抑制剂结构中含有季铵碱阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分E. 有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂3)下列叙述哪个不正确A. Scopolamine分子中有三元氧环结构，使分子的亲脂性增强B. 托品酸结构中有一个手性碳原子，S构型者具有左旋光性C. Atropine水解产生托品和消旋托品酸D. 莨菪醇结构中有三个手性碳原子C1、C3和C5，具有旋光性E. 山莨菪醇结构中有四个手性碳原子C1、C3、C5和C6，具有旋光性4)关于硫酸阿托品,下列说法不正确的是A.现可采用合成法制备B.水溶液呈中性C.在碱性溶液较稳定D.可用V itali反应鉴别E.制注射液时用适量氯化钠作稳定剂5)临床应用的阿托品是莨菪碱的A.右旋体B.左旋体C.外消旋体D.内消旋体E.都在使用6)阿托品的特征定性鉴别反应是A.与AgNO3溶液反应B.与香草醛试液反应C.与CuSO4试液反应D.Vitali反应E.紫脲酸胺反应7)下列合成M胆碱受体拮抗剂分子中，具有9-呫吨基的是A. Glycopyrronium BromideB. OrphenadrineC. Propantheline BromideD. BenactyzineE. Pirenzepine8)下列与Adrenaline不符的叙述是A. 可激动α和β受体B. 饱和水溶液呈弱碱性C. 含邻苯二酚结构，易氧化变质D. β-碳以R构型为活性体，具右旋光性E. 直接受到单胺氧化酶和儿茶酚氧位甲基转移酶的代谢9)临床药用(－)- Ephedrine的结构是A.(1S2R)H NOH B.NC.D.E. 上述四种的混合物10)Diphenhydramine属于组胺H1受体拮抗剂的哪种结构类型A. 乙二胺类B. 哌嗪类C. 丙胺类D. 三环类E. 氨基醚类11) 下列何者具有明显中枢镇静作用A. ChlorphenamineB. ClemastineC. AcrivastineD. LoratadineE. Cetirizine12) 若以下图代表局麻药的基本结构，则局麻作用最强的X 为 X Ar O Cn NA. －O －B. －NH －C. －S －D. －CH 2－E. －NHNH －13) Lidocaine 比Procaine 作用时间长的主要原因是A. Procaine 有芳香第一胺结构B. Procaine 有酯基C. Lidocaine 有酰胺结构D. Lidocaine 的中间部分较Procaine 短E. 酰胺键比酯键不易水解14) 盐酸普鲁卡因最易溶于哪种试剂A.水B.酒精C.氯仿D.乙醚E.丙酮15) 盐酸鲁卡因因具有（ ）,故重氮化后与碱性β萘酚偶合后生成猩红色偶氮染料A.苯环B.伯氨基C.酯基D.芳伯氨基E.叔氨基16) 盐酸利多卡因的乙醇溶液加氯化钴试液即生成A.结晶性沉淀B.蓝绿色沉淀C.黄色沉淀D.紫色沉淀E.红色沉淀二、配比选择题1) A. 溴化N -甲基-N -（1-甲基乙基）-N -[2-（9H -呫吨-9-甲酰氧基）乙基]-2-丙铵B. 溴化N ，N ，N -三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯铵C. (R )-4-[2-（甲氨基）-1-羟基乙基]-1，2-苯二酚D. N ，N -二甲基- -（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐E. 4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐1. Adrenaline2. Chlorphenamine Maleate3. Propantheline Bromide4. Procaine Hydrochloride5. Neostigmine Bromide2) A. O NH 2O N +. Cl - B. OH H N HO HOC. ND. 2HCl O OOH ClN N E. H N N O ·HCl·H 2O1. Salbutamol2. Cetirizine Hydrochloride3. Atropine4. Lidocaine Hydrochloride5. Bethanechol Chloride3) A.- B. 2ClC.HBrN D. HClN E. N HN N O N NF 1. Cyproheptadine Hydrochloride 2. Anisodamine Hydrobromide3. Mizolastine4. d-Tubocurarine Chloride5. Pancuronium Bromide4) A. 加氢氧化钠溶液，加热后，加入重氮苯磺酸试液，显红色B. 用发烟硝酸加热处理，再加入氢氧化钾醇液和一小粒固体氢氧化钾，初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失C. 其水溶液加氢氧化钠溶液，析出油状物，放置后形成结晶。
章外周神经药物
O OH
1. SOCl2 2. AlCl3
ClMg
N
O
THF
OH N
1. Ac2O, ACOH 2. HCl, H2O
HCl 1.5 H2O
格氏反应
N
25
其它药物
Cl
S
N N
氯丙嗪
S N
N
异丙嗪 抗组胺药 抗精神病药
O Cl
S N
N
酮替芬
N
OO
氯雷他定
赛庚啶的生物电子等排体；地氯雷 他定抗组胺作用强、起效快，持久。
组
氨烷基醚类
胺
H1
丙胺类
受
体 拮
三环类
抗
剂
哌嗪类
苯苯海海拉拉明明 氯氯苯苯那那敏敏 赛赛庚庚啶啶
氯马斯汀 阿代斯汀 氯雷他定
西西替替利利嗪嗪
哌啶类
大都为生物电子等排
咪咪唑唑斯斯汀汀
非镇静性（1980’S后）第二代
20
一、氨烷基醚类（苯海拉明）
O N
上世纪40年代初，抗组胺药物苯海拉明发现，
揭开了过敏性性疾病的治疗新篇章。
外周神经 系统药物
乙酰胆碱受体 肾上腺素受体
拟胆碱药 抗胆碱药 拟肾上腺素药 抗肾上腺素药 组胺H1受体拮抗剂 局部麻醉药
乙酰胆碱 肾上腺素
组胺
毒覃碱乙酰胆碱受体（M受体）——对毒覃碱敏感 烟碱乙酰胆碱受体 （N受体）——对尼古丁敏感
a型肾上腺素受体（ a 受体） b型肾上腺素受体（ b 受体）
1
乙酰胆碱缺乏——产生包括早老性痴呆、青光眼、重症肌无力、术后 腹气胀等疾病
b. 特异反应（Vitali反应）
OH
RO
HNO3
药物化学-外周神经系统药物
传
出 植物神经系统
神
（自主神经）
经
系 运动神经系统
统
交感神经 副交感神经
支配骨骼肌
二、 传出神经系统递质及受体
1、传出神经系统的递质
1）去甲肾上腺素(noradrenaline, NA) 2）乙酰胆碱 (acetylcholine, Ach) 3） 多巴胺（dopamine,DA）
a、传出神经递质的合成、贮存与释放
N OO
Br
O
M胆碱受体拮抗基本结构
氨基部分为季铵时,少中枢作用
N
(CH2)
r1
x
c
r2
r3
溴丙胺太林
较强的外周抗M胆碱作用 对胃肠道平滑肌有选择性
SPIRIVA（tiotropium)
噻托溴铵 长效 COPD维持 24小时以上 M1与M3 2012年28亿美元 TOP200的15位
Combivent
樟柳碱
N HO
O
OH
O
山莨菪碱
N
O
O
OH
O
东莨菪碱
构效关系
6，7-位氧桥，中枢作用增加 α位羟基，中枢作用减小。
中枢作用
东莨菪碱>阿托品>樟柳碱>山莨菪碱
临床应用
解除平滑肌痉挛 制止腺体分泌 扩瞳 缓慢型心律失常 抗体克
解除血管痉挛,舒张外周血管
人工合成M胆碱受体拮抗剂 ---溴丙胺太林
来自阿托品的改造 氨基醇酯类
阿托品
天然生物碱为左旋莨菪碱（不稳定）
提取过程中得到消旋莨菪碱— 阿托品
N O
莨菪烷骨架
莨菪醇
H2SO4 H2O +
OH
莨菪酸
药物化学课件第三章外周神经系统药物
钙通道阻滞剂
钙通道是细胞膜上的一种跨膜离子通 道，负责传导钙离子。钙通道阻滞剂 可以抑制钙离子的内流，从而抑制神 经冲动的传导。
常见的钙通道阻滞剂包括维拉帕米、 地尔硫䓬等，这些药物在临床上广泛 应用于治疗心血管疾病，疗效显著。
外周神经系统药物的未来展望
01
创新药物研究
未来外周神经系统药物的研发将更加注重创新药物的探索，包括新型靶
点发现、药物作用机制研究以及针对特定疾病的个性化治疗药物。
02
药物安全性与有效性
随着临床试验和药物评价技术的进步，外周神经系统药物的安全性和有
效性将得到更好的保障，为患者提供更加安全有效的治疗方案。
酰胺类局部麻醉药
总结词
具有较好的稳定性和较长的麻醉时间。
详细描述
酰胺类局部麻醉药是一类具有较好稳定性的药物，其麻醉作用间较长。与酯类局部麻 醉药相比，酰胺类局部麻醉药的作用机制相似，也是通过抑制钠离子的流入而阻止神经 冲动的传导。然而，酰胺类局部麻醉药的化学结构使其具有更好的稳定性，因此其麻醉
作用时间更长。酰胺类局部麻醉药主要用于需要长时间手术或治疗的情况。
常见的乙酰胆碱酯酶抑制剂包括多奈哌齐、卡巴拉汀 、加兰他敏等，这些药物在临床上广泛应用，对改善 患者生活质量具有重要意义。
钠通道阻滞剂
钠通道是细胞膜上的一种跨膜离子通道，负责传导神经冲动。钠通道阻滞剂可以抑 制钠离子的内流，从而抑制神经冲动的传导。
钠通道阻滞剂主要用于治疗某些疼痛和癫痫发作，通过抑制神经冲动的传导，缓解 疼痛和癫痫症状。
05
CATALOGUE
外周神经系统药物的研发与进展
药物化学 第三章 外周神经系统药物 第四节 组胺H1受体拮抗剂
Cl O
γ
N
α
.
OH
N
OH
O
光学活性
S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍 急性毒性也较小
R-构型（左旋）为消旋体的1/90 扑尔敏为消旋的Chlorphenamine Maleate
Cl
N H N
S(+) -Chlorphenamine
理化性质
O OH OH
O
KMnO 4 H2SO4
O
用于过敏性疾病 鼻炎，皮肤粘膜的过敏， 荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热 接触性皮炎 药物和食物引起的过敏性疾病
副作用
嗜睡 口渴 多尿 等
马来酸氯苯那敏的合成
盐酸赛庚啶
Cyproheptadine Hydrochloride
HCl 112 H2O N
作用
具较强的H1受体拮抗作用 并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗
引起毛细血管舒张 导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感
参与变态反应
组胺H2和H3受体兴奋时的效应
H2受体 引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加 与消化性溃疡的形成 密切相关
H3受体 已在中枢神经和一些外周组织中发现 作用尚不明确
பைடு நூலகம்
抗组胺药按作用环节物分类
组胺酸脱羧酶抑制剂
间接作用
阻断组胺释放的抗组胺药
受体拮抗剂
组胺H1受体拮抗剂 组胺H2受体拮抗剂（抗溃疡药）
抗组胺药的历史
1933年在研究抗疟作用时，发现哌 罗克生
对支气管痉挛 有保护作用
开始了H1受体拮抗剂的研究
至今，未间断
O N
O
H1受体拮抗剂按结构分类
Ar X
Ar'
N R
药物化学第5章 外周神经系统药物题库
第5章外周神经系统药物选择题每题1分氨基甲酸酯三部分。
下面是局部麻醉药物从先导化合物可卡因到普鲁卡因的发展过程，在这个结构变化过程中使用了药物修饰改造的_________方法(a)生物电子等排体；(b)前药原理；(c)软药原理；(d)找出基本药效团，进行结构简化。
局部麻醉药物盐酸普鲁卡因和盐酸利多卡因相比，利多卡因麻醉作用要比普鲁卡因强2倍，主要原因是__________(a)盐酸普鲁卡因含有氨基，与受体结合时，因为氢键而作用更强(b)盐酸利多卡因含有酰胺键而盐酸普鲁卡因含有酯键(c)盐酸利多卡因除了含有酰胺键而比盐酸普鲁卡因的酯键难水解外，且含有距离酰胺键很近两个邻位甲基空间位阻障碍，加大酰胺键水解难度。
(d)盐酸普鲁卡因分子量没有盐酸利多卡因大氯贝胆碱是M受体激动剂，与乙酰胆碱结构上主要差异是________(d)-S->-O->-NH->-CH2-局部麻醉药Ar-CO-X-(C)n-N<的基本骨架中，X为以下哪种电子等排体时局部麻醉作用最强_______(a) -NH- (b) -CH2- (c) -S- (d) -O-(a) 1-2个 (b) 2-3个 (c) 3-4个 (d) 4-5个Ropivacaine的化学结构是_______。
沙丁胺醇的化学结构为_______下列叙述中与Dobutamine不符合的是_______甲基多巴的化学结构为_______下列药物中，属α2-受体激动剂的是_______苯海拉明属于_______化学结构类型药物。
(c) 顺式几何异构体 (d) 反式几何异构体根据H1受体拮抗剂的构效关系判断下列_______药物是用于临床治疗的抗过敏药物。
下列______化合物具有明显中枢镇静作用。
第5章外周神经系统药物填空题1 每空1分填空题2 每空1分填空题2 每空1分第5章外周神经系统药物概念题每题2分第5章外周神经系统药物问答与讨论题每题4分The pharmacophore（药效团）of cocaine is shown below. Explaining why acyclic analogueswhich are simpler than cocaine to be expected to retain activity 可卡因是非常刚性的结构，而非环状分子普鲁卡因是带有几个可旋转键的柔性链的开环化合物（1分）。