外周神经系统药物

毛果芸香碱遇光易变质。 结构中的内酯环在碱性条件下可被水解开环，失效。
C H 2 C H 3 O
C H 3
C H 2 C H 3
N H 2 O /N a O H O
C H 3 N
O
N
O N a O HN
加热或在碱性溶液中温热可发生差向异构3 C H 3
O
N
O N
C H 2C H 3 C H 3
O
N
O N
毛果芸香碱能选择性地激动M胆碱受体，对汗腺、唾液腺 的作用特别强，有缩小瞳孔、降低眼内压的作用。 临床上用于治疗原发性青光眼。
一、药物的分类与发展
分类：胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂 （一）胆碱受体激动剂
1.乙酰胆碱
乙酰胆碱为胆碱能神经递质。药用的乙酰胆碱为人工合成品。
乙酰胆碱脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进 入胃肠道的乙酰胆碱易在乙酰胆碱酶的作用下迅速水解失 效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。
第三章 外周神经系统药物
中枢神经系统包括位于椎管内的脊髓和位于颅腔内的脑，是反射活动的 中心部位。
传入神经系统
交感神经
外周神经系统
传出神经系统
植物神经系统 （自主神经系统）
节前纤维：胆碱能神经 节后纤维：肾上腺素能神经
副交感神经
节前纤维：胆碱能神经
运动神经系统
节后纤维：胆碱能神经
胆碱能神经
外周神经系统由 12对脑神经，31对脊神经和内脏周围神经系统组成。
3. 硝酸毛果芸香碱
4-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-乙基 -二氢-2-(3H)-呋喃酮硝酸盐
CH3 N
CH3
H O
N HO
HNO3
结构特点：具有咪唑环和呋喃内酯环，两个手性碳原子，呈顺式构型
是一种从毛果芸香属植物中提取的生物碱，为叔胺类化合物，水溶液稳 定，现已能人工合成。
无色结晶或白色结晶性粉末，无臭， 味略苦，在水中易溶，在乙醇中略溶 ，在三氯甲烷或乙醚中不溶。
抗过敏药即H1受体阻断剂 抗溃疡药即H2受体阻断剂
抗肾上腺素药属于循环系统药物；抗溃疡药属于消化系统药物。
第一节 拟胆碱药
拟胆碱药：是一类与乙酰胆碱作用相似的药物，能激动胆碱 能神经支配的效应器、神经节、神经肌肉接头等部位的胆碱 受体，产生拟胆碱作用。
胆碱受体按对其天然生物碱毒蕈碱(Muscarine)或烟碱 (Nicotine)的敏感性不同，分为两类： 毒蕈碱型胆碱受体，简称M胆碱受体 烟碱型胆碱受体，简称N胆碱受体
M胆碱受体主要分布在节后副交感神经支配的外周效应器组 织处和少数释放乙酰胆碱的交感神经节后纤维。也可分为 M1~3三种亚型。 M1受体：胃壁细胞、神经节和中枢神经系统 M2受体：心脏、脑、自主神经节和平滑肌 M3受体：外分泌腺、平滑肌、血管内壁、脑和自主神经节
N胆碱受体主要分布在神经节细胞和骨骼肌细胞处，释放乙 酰胆碱。又可分为N1和N2两种亚型。 N1：神经节，肾上腺髓质 N2：骨骼肌
乙酰胆碱的分子中氨甲酰基取 代乙酰氧基，得到卡巴胆碱
（二） 乙酰胆碱酯酶抑制剂抗胆碱酯酶药
乙酰胆碱酯酶存在于胆碱能神经突触后膜上、红细胞和肌肉组织中，水解 乙酰胆碱速度最快。
乙酰胆碱酯酶抑制剂，能抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性，使胆碱 能神经末梢释放的乙酰胆碱不致被AChE水解，导致乙酰胆碱浓度增 高，使乙酰胆碱的作用延长并增强。因此是间接的拟胆碱药。
乙酰胆碱酯酶抑制剂一般为酯类，与酯酶的亲和力比乙酰胆碱强，从而 使酶失去水解能力。
作为药物，必须是可逆性的抑制剂，如为不可逆抑制剂，会导致乙酰胆 碱在体内的长期大量聚积，引起中毒。eg:有机磷农药
主要治疗青光眼、重症肌无力、老年痴呆。
分类： 1. 经典抗胆碱酯酶药，药物本身为胆碱酯酶催化反应
的底物，如溴新斯的明 2. 非经典抗胆碱酯酶药，药物本身不是胆碱酯酶催化
内脏周围神经系统包括交感神经和副交感神经。
Ach:乙酰胆碱
NA:去甲肾腺素
乙酰胆碱和去甲肾腺素是传出神经系统的神经递质
外周神经系统药物按作用分为：
拟胆碱药（胆碱受体激动剂） 抗胆碱药（胆碱受体拮抗剂） 拟肾上腺素药（肾上腺素能激动剂） 抗肾上腺素药（多用于治疗心血管疾病） 抗组胺药（包括抗过敏药和抗溃疡药） 局部麻醉药（作用于传入神经）
(2)亚乙基桥部分
五原子规则：N原子与乙酰基末端H原子之间不超过5个原 子的距离，主链延长，活性降低 亚乙基桥链上的H原子若被烷基取代，活性降低；被一个甲 基取代，空间位阻增加，不易水解，作用时间延长；甲基取 代在α位，对N受体作用大于M受体，取代在β位，转变为M受 体激动剂
(3)乙酰氧基部分 乙酰氧基被丙酰基、丁酰基取代，活性降低 H原子被芳环或大分子量基团取代，转为抗胆碱活性 以不易水解的基团取代乙酰氧基，活性增强，可以口服，如 卡巴胆碱
由于乙酰胆碱在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。 乙酰胆碱主要作为药理学研究的工具药。
2. 对乙酰胆碱进行化学结构修饰：
(1)季氨基部分
N原子被P、As、S、Se原子取代后所成的正离子衍生物，活性均降低 N原子被C原子取代后活性消失 N原子上取代基以甲基为最好，3个甲基逐次被H原子取代形成的叔胺、 仲胺、伯胺活性依次降低 对于高度柔性的分子，N原子上取代基越大，活性越低，3个甲基均被 乙基取代后转为抗胆碱活性；对于刚性分子（如吡咯，哌啶等取代）则相 反，叔胺活性大于季铵盐。
反应的底物，只是在一段时间内占据酶的活性中心， 使其不能水解乙酰胆碱
二、代表药物
1.卡巴胆碱
氯化氨甲酰基胆碱
卡巴胆碱是完全拟胆碱药，无选择性，既作用于M受体，又 作用于N受体。作用强且较持久，对乙酰胆碱酯酶较乙酰胆 碱稳定，可以口服，选择性差，毒副反应较大，临床仅用于 治疗青光眼。
青光眼是指眼内压力或间断或持续升高的一种眼病。持续的高眼压可给眼 球各部分组织和视功能带来损害，造成视力下降和视野缩小。如不及时治 疗，视野可全部丧失甚至失明。
2.氯醋甲胆碱、氯贝胆碱
结构特点：为季 铵盐阳离子，符 号五原子规则
氯醋甲胆碱和氯贝胆碱，由于甲基的空间位阻作用，体内被胆 碱酯酶水解速率慢，作用时间延长，其S-(+)对映体M胆碱作用 与乙酰胆碱相当，N胆碱作用大大减弱，为选择性M胆碱受体 激动剂。 氯醋甲胆碱临床上主要用于房性心动过速。 氯贝胆碱临床用于治疗术后尿潴留和腹气胀。