Z05第五章—外周神经系统药物
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外周神经系统药物
-OH -OH -OH
-OH
-OH -OH -CH2OH
-OH
-OH - H -OH
-H
-H -H -H
-H
-CH(CH3)2 -H -C(CH3)3
去甲肾上腺素
异丙肾上腺素 多巴胺 沙丁胺醇
-H
-H
-OH
-CH3
-CH3
麻黄碱
分类
按化学结构分类：苯乙胺类 苯异丙胺类
OH HO
OH
HO HO
OH H N
（2）多α -CH3 OH 作用降低 NHCH3 脂溶性增加，可进入中枢神经系统，产生中枢兴奋作用 不易被MAO代谢，可口服
所以，麻黄碱的作用比肾上腺素低，但可口服，又产生中枢兴奋作用
CH3
◆从麻黄中分离提取得到；
◆对α -和β-受体都有激动作用； 临床应用 ◆极性降低，亲脂性增加，易透过血脑屏障进入CNS，具有较强的中枢
沙丁胺醇 Salbutamol
OH HO HO 沙丁胺醇
丁
OH Cl H2N Cl
H N
CH3 CH3 CH3
• 选择性β2受体激动剂。对心脏β1受体激动作用弱。 • 口服有效，作用时间较长。
克仑特
• 临床上用于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管 痉挛。 • 疗效肯定，安全可靠，剂型齐全，属于重镑炸弹药物。
1.非选择性β-受体拮抗剂
对β1、β2-受体无 选择性 在治疗心血管疾病 时（心律失常，缓 O 解心绞痛，降低血 压等） 同时阻断β2-受体 而可引起支气管痉 挛和哮喘等副作用 芳氧基丙醇胺类基本结构
OH
H N
R
非选择性β-受体拮抗剂
OH R O H N
R'
-OH
-OH -OH -CH2OH
-OH
-OH - H -OH
-H
-H -H -H
-H
-CH(CH3)2 -H -C(CH3)3
去甲肾上腺素
异丙肾上腺素 多巴胺 沙丁胺醇
-H
-H
-OH
-CH3
-CH3
麻黄碱
分类
按化学结构分类：苯乙胺类 苯异丙胺类
OH HO
OH
HO HO
OH H N
（2）多α -CH3 OH 作用降低 NHCH3 脂溶性增加，可进入中枢神经系统，产生中枢兴奋作用 不易被MAO代谢，可口服
所以，麻黄碱的作用比肾上腺素低，但可口服，又产生中枢兴奋作用
CH3
◆从麻黄中分离提取得到；
◆对α -和β-受体都有激动作用； 临床应用 ◆极性降低，亲脂性增加，易透过血脑屏障进入CNS，具有较强的中枢
沙丁胺醇 Salbutamol
OH HO HO 沙丁胺醇
丁
OH Cl H2N Cl
H N
CH3 CH3 CH3
• 选择性β2受体激动剂。对心脏β1受体激动作用弱。 • 口服有效，作用时间较长。
克仑特
• 临床上用于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管 痉挛。 • 疗效肯定，安全可靠，剂型齐全，属于重镑炸弹药物。
1.非选择性β-受体拮抗剂
对β1、β2-受体无 选择性 在治疗心血管疾病 时（心律失常，缓 O 解心绞痛，降低血 压等） 同时阻断β2-受体 而可引起支气管痉 挛和哮喘等副作用 芳氧基丙醇胺类基本结构
OH
H N
R
非选择性β-受体拮抗剂
OH R O H N
R'
Z05第五章—外周神经系统药物_PPT幻灯片
21
溴新斯的明
• 溴化3-[(二甲氨基)甲酰氧基]-N, N, N-三甲基苯铵 • 可逆性胆碱酯酶抑制剂 • 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。 • 大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎
等，可用阿托品对抗。
22
溴新斯的明结构特点
• 化学结构由三部分组成 – 季铵碱阳离子 – 芳环 – 氨基甲酸酯
11
胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
12
氯贝胆碱
➢ 选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体 的活性大大高于R构型异构体。
➢ 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管 系统的作用几无影响。
➢ 不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。 ➢ 临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原
因所致的胃肠道或膀胱功能异常。
• 临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原 发性青光眼。
15
③选择性M受体亚型激动剂
• 西维美林 Cevimeline (M1/M3) 2000年上市，治疗口腔干燥症
• 占诺美林 Xanomeline (M1) 治疗阿尔茨海默病
16
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
• 胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结 合于受体上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶 (acetylcholinesterase，AChE)迅速催化水解，终 结神经冲动的传递。
阿托品 Atropine
东莨菪碱 Scopolamine
山莨菪碱 Anisodamine
樟柳碱 Anisodine
28
托品Tropine的立体化学
8
N
➢ 托烷(莨菪烷) Tropane 有两个手性碳原 子
7 1 2 C1和C5，但由于内消旋而无旋光性。
外周神经系统药理课件共16页文档
胆碱能神经
全部交感神经和副交感神经节前纤维
运动神经 全部副交感神经的节后纤维 支配汗腺分泌神经和骨骼肌的血管舒张神经
N M
二、受体
❖ 胆碱受体 M（毒蕈碱）
N（烟碱）
心血管抑制、平滑肌松弛、缩瞳、腺体分泌↑ N1 神经节细胞膜 全部植物神经节兴奋
N2 骨骼肌细胞
收缩
❖ 肾上腺素受体
α1 皮肤、粘膜、内脏、骨骼肌血管收缩
➢ 解救：迅速消除毒物以免继续吸收（清洗、导泻）
应用解毒药：阿托品、胆碱酯酶复活剂
碘解磷定：与磷酰化胆碱酯酶结合 酶复活
与体内游离的有机磷结合
对N－M结合处最明显
迅速制止肌颤
不能直接对抗Ach ，与阿托品合用
61、奢侈是舒适的，否则就不是奢侈 。—— CocoChanel 62、少而好学，如日出之阳；壮而好学 ，如日 中之光 ；志而 好学， 如炳烛 之光。 ——刘 向 63、三军可夺帅也，匹夫不可夺志也。 ——孔 丘 64、人生就是学校。在那里，与其说好 的教师 是幸福 ，不如 说好的 教师是 不幸。 ——海 贝尔 65、接受挑战，就可以享受胜利的喜悦 。—— 杰纳勒 尔·乔治 ·S·巴 顿
有机磷酸酯
➢ 脂溶性高 胃肠道、呼吸、皮肤、粘膜 全身 肝内浓度高，肾排
➢ 中毒症状 : 轻 M 中 M、N 重 M、N、CNS
➢ M样症状：眼 缩瞳
腺体 分泌 出汗、流涎
胃肠道 恶心、腹痛 呼吸 呼吸困难 肺水肿
泌尿 尿失禁
心血管 心率↓、血压↓
➢ N样症状：N1
神经节
N2
运动终板 肌束颤动
➢ CNS症状：Ach↑ 先兴奋、后抑制 昏迷
谢谢！
抗胆碱酯酶药
外周神经系统药物讲义
THANKS
感谢观看
口服给药是最常用的 给药方式，适用于大 多数药物。
口服给药需要经过消 化道的吸收，药物的 生物利用度较高。
口服给药方便、安全 ，患者容易接受。
注射给药
注射给药是将药物直接注入体内 ，包括肌肉注射、皮下注射、静
脉注射等。
注射给药起效快，适用于需要快 速起效的药物。
注射给药需要专业的医护人员操 作，有一定的风险和不适感。
救措施。
05 外周神经系统药 物的研发和未来 展望
外周神经系统药物的研发进展
药物靶点发现
随着生物技术的不断发展，越来 越多的外周神经系统药物靶点被 发现，为新药研发提供了更多可
能性。
创新药物研发
针对外周神经系统疾病，科研人员 正在开发一系列创新药物，旨在更 有效地治疗这些疾病。
临床试验进展
目前已有一些外周神经系统药物进 入临床试验阶段，这些药物在初步 试验中表现出良好的疗效和安全性 。
详细描述
长期使用外周神经系统药物可能导致身体对其产生依赖，一旦停药可能会出现头痛、恶心、焦虑等症 状。在使用此类药物时应遵循医生的指导，避免长期使用或滥用。
药物过量和中毒
总结词
药物过量和中毒是指使用超过推荐剂量的药 物或误服药物，导致身体出现不良反应。
详细描述
外周神经系统药物的过量和中毒可能导致一 系列不良反应，如恶心、呕吐、嗜睡、呼吸 抑制、心率失常等。在出现过量或中毒症状 时，应立即寻求医疗救助，并采取适当的急
功能
外周神经系统控制身体的运动、 感觉以及自主功能，如心跳、呼 吸和消化。
外周神经系统的药物作用机制
药物与受体结合
外周神经系统药物通过与神经递质受体结合，影响神经信号 的传递。
外周神经系统药物药理
•2. N样作用
• 激动N1—R：
•平滑肌收缩，腺体分泌增加
•心脏收缩力增强，小血管收缩，血压上升
•植物神经 节
•交感神经节 •副交感神经节
•节后纤维 •节后纤维
•肾上腺髓质嗜铬细胞
•Adr
• 激动N2—R： 骨骼肌收缩
•NA •Ach
外周神经系统药物药理
•（二）生物碱类
•毛果芸香碱（匹鲁卡品 pilocarpine）
•
促进运动神经末梢释放 Ach
• 2)平滑肌：
•
胃肠道、膀胱平滑肌兴奋作用较强
•
支气管、心血管、眼、腺体作用较弱
外周神经系统药物药理
•［临床应用］
• １)重症肌无力 myasthenia gravis
•
病因： 患者血清中有抗胆碱受体的抗体
•
患者Ｎ２受体数目大幅度下调
•
症状：骨骼肌进行性肌无力，运动易疲劳
••2. 作用于递质 ( 合成、储存、释放、消除） •3. 作用于受体+递质
外周神经系统药物药理
外周神经系统药物药理
•七、传出神经系统药物的分类
•P46 表5-2
外周神经系统药物药理
•第二节 作用于胆碱受体的药 物
•*M胆碱受体激动药 •* N胆碱受体激动药 •*抗胆碱酶药和胆碱酯酶复活药 •* M胆碱受体阻断药 •* N胆碱受体阻断药
外周神经系统药物药理
•Otto Loewi examined the autonomic innervation of two isolated, beating frog hearts in a simple but decisive experiment. In his own words:
外周神经系统药物PPT课件
27
氨基醇酯类全合成抗胆碱药
28
氨基酰胺类全合成抗胆碱药
氨基醇类全合成抗胆碱药
盐酸苯海索：抗胆碱药。为中枢M胆碱受体拮抗 剂。临床用作抗震颤麻痹药，为老年人帕金森症 的常用药。
29
氨基醚类全合成抗胆碱药
30
4. M受体拮抗剂的构效关系 基本结构
(Ⅰ)氨基部位通常为季铵或叔胺结构，季铵活性较大，中枢副 作用较小。在生理pH条件下，N上均带有正电荷，可与M受体 的负离子部位结合，对形成药物受体复合物起重要作用。N上 取代基通常为甲基、乙基、丙基或异丙基，也可以形成杂环。
15
毛果芸香碱遇光易变质。 结构中的内酯环在碱性条件下可被水解开环，失效。
C H 2 C H 3 O
C H 3
C H 2 C H 3
N H 2 O /N a O H O
C H 3 N
O
N
O N a O HN
加热或在碱性溶液中温热可发生差向异构化，得到无活性的异毛果 芸香碱。
C H 2C H 3 C H 3
乙酰胆碱的分子中氨甲酰基取 代乙酰氧基，得到卡巴胆碱
10
（二） 乙酰胆碱酯酶抑制剂抗胆碱酯酶药
乙酰胆碱酯酶存在于胆碱能神经突触后膜上、红细胞和肌肉组织中，水 解乙酰胆碱速度最快。
乙酰胆碱酯酶抑制剂，能抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性，使胆碱 能神经末梢释放的乙酰胆碱不致被AChE水解，导致乙酰胆碱浓度增 高，使乙酰胆碱的作用延长并增强。因此是间接的拟胆碱药。
13
2.氯醋甲胆碱、氯贝胆碱
结构特点：为季 铵盐阳离子，符 号五原子规则
氯醋甲胆碱和氯贝胆碱，由于甲基的空间位阻作用，体内被胆 碱酯酶水解速率慢，作用时间延长，其S-(+)对映体M胆碱作用 与乙酰胆碱相当，N胆碱作用大大减弱，为选择性M胆碱受体 激动剂。 氯醋甲胆碱临床上主要用于房性心动过速。 氯贝胆碱临床用于治疗术后尿潴留和腹气胀。
氨基醇酯类全合成抗胆碱药
28
氨基酰胺类全合成抗胆碱药
氨基醇类全合成抗胆碱药
盐酸苯海索：抗胆碱药。为中枢M胆碱受体拮抗 剂。临床用作抗震颤麻痹药，为老年人帕金森症 的常用药。
29
氨基醚类全合成抗胆碱药
30
4. M受体拮抗剂的构效关系 基本结构
(Ⅰ)氨基部位通常为季铵或叔胺结构，季铵活性较大，中枢副 作用较小。在生理pH条件下，N上均带有正电荷，可与M受体 的负离子部位结合，对形成药物受体复合物起重要作用。N上 取代基通常为甲基、乙基、丙基或异丙基，也可以形成杂环。
15
毛果芸香碱遇光易变质。 结构中的内酯环在碱性条件下可被水解开环，失效。
C H 2 C H 3 O
C H 3
C H 2 C H 3
N H 2 O /N a O H O
C H 3 N
O
N
O N a O HN
加热或在碱性溶液中温热可发生差向异构化，得到无活性的异毛果 芸香碱。
C H 2C H 3 C H 3
乙酰胆碱的分子中氨甲酰基取 代乙酰氧基，得到卡巴胆碱
10
（二） 乙酰胆碱酯酶抑制剂抗胆碱酯酶药
乙酰胆碱酯酶存在于胆碱能神经突触后膜上、红细胞和肌肉组织中，水 解乙酰胆碱速度最快。
乙酰胆碱酯酶抑制剂，能抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性，使胆碱 能神经末梢释放的乙酰胆碱不致被AChE水解，导致乙酰胆碱浓度增 高，使乙酰胆碱的作用延长并增强。因此是间接的拟胆碱药。
13
2.氯醋甲胆碱、氯贝胆碱
结构特点：为季 铵盐阳离子，符 号五原子规则
氯醋甲胆碱和氯贝胆碱，由于甲基的空间位阻作用，体内被胆 碱酯酶水解速率慢，作用时间延长，其S-(+)对映体M胆碱作用 与乙酰胆碱相当，N胆碱作用大大减弱，为选择性M胆碱受体 激动剂。 氯醋甲胆碱临床上主要用于房性心动过速。 氯贝胆碱临床用于治疗术后尿潴留和腹气胀。
03第五章 外周神经系统药物
第五章 外周神经系统药物 peripheral nervous system drugs
人民卫生出版社
第五章 外周神经系统药物
拟胆碱药 cholinergic drugs 抗胆碱药 anticholinergic drugs 肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists 组胺H1受体拮抗剂 histamine H1 receptor antagonists
+
P.86和 P.85最下边
季铵部分
CH2 CH2 N
β α
• • •
1.氮原子可以是质子化的叔氮原子，但以 季铵盐最佳。 2.氮原子上所连烃基为甲基。如以乙基取 代则拟胆碱活性降低。 3.氮原子与酯的氧原子有间隔2个碳原子 的合适的距离，即氮原子与酰基末端的烃 基上氢原子之间相距5个原子会产生最大 的活性。这一规律称为“5原子规则”。
结构特点：
• 氨基甲酸酯基团对酶抑制作用的重要性，因而合成 了大量酚类的氨基甲酸酯类化合物。 • 季铵盐的作用更为明显。 • N,N-二甲基氨基甲酸酯不易水 -
OCON(CH 3 )2
第二节
抗胆碱药
抗胆碱药
• 胆碱受体拮抗剂。从而干扰由胆碱能神 经传递引起的生理功能。
毛果云香碱（Pilocarpine）
•是从芸香科植物毛果芸香 (Pilocarpus Jaborandi)的叶子中 分离出的一种生物碱，也可用合 成法制得。 • 结构中有两个手性碳原子，具有 CH 2CH 3 旋光性。 CH
O
3
N O N
.HNO3
CH 2CH 3 O O CH3 N N
.HNO3
HO HO
NHCH3
去甲肾上腺素
肾上腺素
人民卫生出版社
第五章 外周神经系统药物
拟胆碱药 cholinergic drugs 抗胆碱药 anticholinergic drugs 肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists 组胺H1受体拮抗剂 histamine H1 receptor antagonists
+
P.86和 P.85最下边
季铵部分
CH2 CH2 N
β α
• • •
1.氮原子可以是质子化的叔氮原子，但以 季铵盐最佳。 2.氮原子上所连烃基为甲基。如以乙基取 代则拟胆碱活性降低。 3.氮原子与酯的氧原子有间隔2个碳原子 的合适的距离，即氮原子与酰基末端的烃 基上氢原子之间相距5个原子会产生最大 的活性。这一规律称为“5原子规则”。
结构特点：
• 氨基甲酸酯基团对酶抑制作用的重要性，因而合成 了大量酚类的氨基甲酸酯类化合物。 • 季铵盐的作用更为明显。 • N,N-二甲基氨基甲酸酯不易水 -
OCON(CH 3 )2
第二节
抗胆碱药
抗胆碱药
• 胆碱受体拮抗剂。从而干扰由胆碱能神 经传递引起的生理功能。
毛果云香碱（Pilocarpine）
•是从芸香科植物毛果芸香 (Pilocarpus Jaborandi)的叶子中 分离出的一种生物碱，也可用合 成法制得。 • 结构中有两个手性碳原子，具有 CH 2CH 3 旋光性。 CH
O
3
N O N
.HNO3
CH 2CH 3 O O CH3 N N
.HNO3
HO HO
NHCH3
去甲肾上腺素
肾上腺素
外周神经系药物课件
学习目标
1．写出阿托品、肾上腺素、麻黄碱、普鲁卡因的化学结构 式及化学名，并讲出它们的结构特点、理化性质、作用特 点和用途。
2．识别毛果芸香碱、毒扁豆碱、溴新斯的明、碘解磷定、 氢溴酸山莨菪碱、溴丙胺太林、异丙肾上腺素、去甲肾上 腺素、盐酸苯海索、哌唑嗪、普萘洛尔、利多卡因等常用 药物的化学结构，并说出各自的作用特点和用途。
依色林红，再继续氧化，则生成依色林蓝及
依色林腙。刺激性增加，疗效减弱或丧失，
不宜再用。
CH3
HO
O
CH3
依色林红
N
N
CH3
CH3
O
依色林腙
N CH3
N CH3
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
O
H33
CH3
为白色结晶性粉末，无臭、味苦，极易溶于水，易溶于 乙醇或氯仿，几乎不溶于乙醚。熔点171~176°C，熔融 时同时分解。
第二节 抗拟胆碱药
• 抗胆碱药用于治疗胆碱能神经过度兴奋所 引起的病症，能抑制乙酰胆碱的生物合成 或释放，阻止乙酰胆碱同受体的结合而产 生抗胆碱作用。按照其作用部位，抗胆碱 药物分为平滑肌解痉药、中枢性抗胆碱药、 骨骼肌松弛药和神经节阻断药四类。
一、平滑肌解痉药
• 本类药物能够阻断乙酰胆碱与M受体的结合，从而 竞争性拮抗乙酰胆碱及各种拟胆碱药的M样作用， 具有松弛内脏平滑肌，解除痉挛，抑制腺体分泌， 扩大瞳孔，加快心率等作用，适用于胃肠道痉挛， 如胃痛、肠绞痛和肾绞痛等。
“迷走神经物质”（乙酰胆碱）发现 者：奥托·洛伊
• 奥托·洛伊：奥地利-美国药理学家， 1921年洛伊将二只青蛙的心脏交叉 灌流，他发现一只青蛙被剌激迷走 神经，而被灌流的另一只青蛙可因 灌流液中的游离物质而心脏停止活 动，他把这种物质称为“迷走神经 物质”。1930年英国亨利·戴尔定此 物质为乙酰胆碱，因此二人共获 1936年的诺贝尔生理学和医学奖。 奥地利1973年6月4日发行《药学家 奥托·洛伊誔辰100周年》邮票一枚， 以示纪念。
1．写出阿托品、肾上腺素、麻黄碱、普鲁卡因的化学结构 式及化学名，并讲出它们的结构特点、理化性质、作用特 点和用途。
2．识别毛果芸香碱、毒扁豆碱、溴新斯的明、碘解磷定、 氢溴酸山莨菪碱、溴丙胺太林、异丙肾上腺素、去甲肾上 腺素、盐酸苯海索、哌唑嗪、普萘洛尔、利多卡因等常用 药物的化学结构，并说出各自的作用特点和用途。
依色林红，再继续氧化，则生成依色林蓝及
依色林腙。刺激性增加，疗效减弱或丧失，
不宜再用。
CH3
HO
O
CH3
依色林红
N
N
CH3
CH3
O
依色林腙
N CH3
N CH3
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
O
H33
CH3
为白色结晶性粉末，无臭、味苦，极易溶于水，易溶于 乙醇或氯仿，几乎不溶于乙醚。熔点171~176°C，熔融 时同时分解。
第二节 抗拟胆碱药
• 抗胆碱药用于治疗胆碱能神经过度兴奋所 引起的病症，能抑制乙酰胆碱的生物合成 或释放，阻止乙酰胆碱同受体的结合而产 生抗胆碱作用。按照其作用部位，抗胆碱 药物分为平滑肌解痉药、中枢性抗胆碱药、 骨骼肌松弛药和神经节阻断药四类。
一、平滑肌解痉药
• 本类药物能够阻断乙酰胆碱与M受体的结合，从而 竞争性拮抗乙酰胆碱及各种拟胆碱药的M样作用， 具有松弛内脏平滑肌，解除痉挛，抑制腺体分泌， 扩大瞳孔，加快心率等作用，适用于胃肠道痉挛， 如胃痛、肠绞痛和肾绞痛等。
“迷走神经物质”（乙酰胆碱）发现 者：奥托·洛伊
• 奥托·洛伊：奥地利-美国药理学家， 1921年洛伊将二只青蛙的心脏交叉 灌流，他发现一只青蛙被剌激迷走 神经，而被灌流的另一只青蛙可因 灌流液中的游离物质而心脏停止活 动，他把这种物质称为“迷走神经 物质”。1930年英国亨利·戴尔定此 物质为乙酰胆碱，因此二人共获 1936年的诺贝尔生理学和医学奖。 奥地利1973年6月4日发行《药学家 奥托·洛伊誔辰100周年》邮票一枚， 以示纪念。
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山莨菪碱 Anisodamine
35
②合成M受体拮抗剂
A B C D
阿托品
药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能 合成M受体拮抗剂 结构通式
A
B C
D
36
合成M受体拮抗剂的构效关系
• R1和R2部分为较大基团，通过 疏水性力或范德华力与M受体结 合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近 和结合。 • 当R1和R2为碳环或杂环时，可 产生强的拮抗活性，两个环不一 样时活性更好。 • R1和R2也可以稠合成三元氧蒽 环。但环状基团不能过大，如 R1和R2为萘基时则无活性。
N H OH H OH
N
椅式构象
船式构象
30
阿托品 Atropine
天然的阿托品为S-(-)-莨菪碱，碱 性条件水解为莨菪醇和消旋莨菪酸。 莨菪酸在分离提取过程中极易发生 消旋， 故Atropine为外消旋体。 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2 倍。 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强 8~50倍，毒性更大。 所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体。
• X是酯键-COO-， 氨基醇酯类 X是-O-， 氨基醚类 将X去掉且R3为OH， 氨基醇类 将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 氨基酚类 X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类
39
合成M受体拮抗剂的构效关系
• 氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以 甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代 基也可形成杂环。 • 环取代基到氨基氮原子之间的距离，以 n=2为最好， 碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则 活性降低或消失。
32
阿托品的理化性质和鉴别反应
理化性质： • 阿托品碱性较强，水溶液能使酚酞显红色。 • 碱性条件下易水解，药用硫酸盐。 鉴别反应： Vitali反应：加入发烟硝酸加热，发生硝化反应； 加入氢氧化钾醇溶液和固体氢氧化钾，初显显深 紫色，后转暗红色，最后颜色消失。 阿托品与硫酸和重铬酸钾加热，水解成莨菪酸被 氧化为苯甲醛，具有苦杏仁味。 能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。
40
溴丙胺太林
• 季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小； • 外周抗M胆碱作用较强，神经节阻断作用弱。 • 特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道 痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。
41
二、N受体拮抗剂
N1 NE
传 出 神 经
N1 N2
M
42
根据受体亚型分类—N1/N2
神经节N1阻断剂 在交感和副交感神经节选择
18
AChE催化ACh水解机制
ACh-AChE 可逆复合物
乙酰化胆碱酯酶
广义碱催化乙 酰化酶的水解
游离酶
19
AChE催化ACh水解机制
20
可逆性AChE抑制剂
生物碱类：毒扁豆碱
季铵类：溴新斯的明
21
溴新斯的明的发现
用芳香胺代 替三环结构 引入季铵离子， 增强与酶的结合， 降低中枢作用
第五章 外周神经系统药物
Peripheral Nervous System Drugs
拟胆碱药 抗胆碱药
肾上腺素受体激动剂 组胺H1受体拮抗剂
局部麻醉药
1
反射弧
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神经系统药物概述
中枢神经抑制药：镇静催眠药等 中枢神经
中枢兴奋药：咖啡因等
神经系统 传入神经：局部麻醉药 外周神经 传出神经：本章主要内容
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溴新斯的明结构特点
• 化学结构由三部分组成 – 季铵碱阳离子 – 芳环 – 氨基甲酸酯 • 阴离子部分可以是Br-或CH3SO3-
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溴新斯的明与AChE的相互作用过程
• 由于氮上孤对电子的参与，其水解释出原酶和二 甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化 酶的水解只需要几十毫秒。 25
溴新斯的明合成路线
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格隆溴铵
合成M受体拮抗剂的构效关系
苯 海 索
丙 环 定
• R3 可以是 H 、 OH 、 CH2OH 或 CONH2 。由于 R3 为 OH 或 CH2OH 时，可通过形成氢键使与受体结合 增强，比 R3 为 H 时抗胆碱活性强，所以大多数 M 受体强效拮抗剂的R3为OH。
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合成M受体拮抗剂的构效关系
十烃季铵
氯琥珀胆碱
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神经肌肉阻断剂-非去极化型
非去极化型(nondepolarizing) 肌松药和乙酰胆碱竞
争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，
但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作 用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。 可给予抗胆碱酯酶药逆转。终板膜处乙酰胆碱水平 升高，可以使神经肌肉阻断作用逆转，使用中容易 控制，比较安全。
性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传 递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降 压药取代。
头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经 冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松 弛。临床用作麻醉辅助药。
神经肌肉接头N2阻断剂 与骨骼肌神经肌肉接
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神经肌肉阻断剂-去极化型
去极化型(depolarizing) 肌松药与N2受体结合并激 动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化， 阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 不易被AChE破坏，作用类似过量ACh长时间作用 于受体。不可给予抗胆碱酯酶药逆转。 软药 设计
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①胆碱酯类M受体激动剂
名称
乙酰胆碱 Acetylcholine 醋甲胆碱 Methacholine
结构式
临床应用
不作药物使用
口腔黏膜干燥症； 支气管哮喘 诊断剂 青光眼；缩瞳
腹气胀；尿潴留
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卡巴胆碱 Carbachol
氯贝胆碱 Bethanechol
乙酰胆碱
为什么乙酰胆碱不能直接作为药用？
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②生物碱类M受体激动剂
名称 结构式 临床应用 —
毒蕈碱 Muscarine
毛果芸香碱 Pilocarpine 槟榔碱 Arecoline
青光眼 驱绦虫药 泻药
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毛果芸香碱
• 叔胺类化合物，但在体内仍以质子化的季铵正离子 为活性形式。 • 具有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用 强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。 • 临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原 发性青光眼。
Adrenergic Receptor Agonists
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Hale Waihona Puke 传 出 神 经递质(transmitter) 当神经冲动到达神经末梢时，在突
触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲 动和信号，与受体结合产生效应。
去甲肾上腺素(NE)
传出神经系统递质
乙酰胆碱(ACh)
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肾上腺素的生物合成途径
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第二节 抗胆碱药
Anticholinergic Drugs
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一、M受体拮抗剂
• 可逆性阻断副交感节后胆碱能神经支配的效应器 上的M受体 • 呈现抑制腺体 ( 唾液腺、汗腺、胃液 ) 分泌，散大 瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等 作用。 • 临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导 致的内脏绞痛等。 • 分类： – 天然茄科生物碱类及其半合成类似物 – 合成M受体拮抗剂
ACh化学稳定性较差，在胃部极易被酸水解，在 血液中也极易被化学水解或胆碱酯酶水解，失去 活性。 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生 副作用，无临床实用价值。
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胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
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氯贝胆碱
选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体 的活性大大高于R构型异构体。 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管 系统的作用几无影响。 不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。 临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原 因所致的胃肠道或膀胱功能异常。
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阿托品的药理作用和临床应用
• 具有外周及中枢M受体拮抗作用，但对M1和M2受 体缺乏选择性。 • 解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、 抗休克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给 药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克。 • 眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳。 • 还用于有机磷酸酯类中毒的解救。 • 毒副作用：中枢兴奋性。
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阿托品的半合成类似物
甲溴阿托品
异丙托溴铵
后马托品
季铵盐不能进入中枢神经系统， 分别用于消化系统和呼吸系统
短时作用药， 用于眼科散瞳
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茄科生物碱类的中枢作用
氧桥的存在使中枢抑制作用增强，而羟基使分 子极性增强，中枢作用减弱。
东莨菪碱 Scopolamine
阿托品 Atropine
樟柳碱 Anisodine
一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物 按其作用环节和机制的不同，可分为： • 胆碱受体激动剂 • 乙酰胆碱酯酶抑制剂
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乙酰胆碱受体
M受体 位于副交感神经节后纤维所支配的效应器 细胞膜上存在胆碱受体，对毒蕈碱(Muscarine)较 为敏感，属于G蛋白偶联受体。 N受体 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱 受体，对烟碱(Nicotine)比较敏感，属于离子通道 受体。
二甲氨基甲 酸酯更稳定 H N O
H3C
O
CH3
N N CH3 CH3
毒扁豆碱 Physostigmine
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溴新斯的明
• • • •
溴化3-[(二甲氨基)甲酰氧基]-N, N, N-三甲基苯铵 可逆性胆碱酯酶抑制剂 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。 大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎 等，可用阿托品对抗。
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③选择性M受体亚型激动剂
• 西维美林 Cevimeline (M1/M3) 2000年上市，治疗口腔干燥症