药物毒理学课件毒理总论2015(清华版)-1
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COX-2是炎症时COX的诱导形式，主要在炎症 细胞中表达，产生介导炎症和疼痛的前列腺 素。NSAIDs对炎症的有效治疗作用源于其对 COX-2的抑制。
罗非昔布，COX-2 选择性抑制，2001年开始在中 国上市。但是美国食品与药物管理局发布报告 “万络”具有引发心脏病的副作用。
《星期日泰晤士报》的报道称，据估计，“万络” 可能导致近2000名英国患者死亡，而在美国已有 4200多起涉及“万络”的诉讼案。
广东药检所最终确定齐药二厂生产的亮菌甲素注射液里含有大量工业原料二甘醇，导致患者急性肾 衰竭死亡。
沙立度胺与海豹畸形
药物：沙立度胺，反应停；
治疗妊娠呕吐；
时间: 1957年上市；
国家: 欧洲、日本等地； 危害：海豹畸形；
1914.7.24-2015.8.9
原因：沙利度胺未经过严格的临床前毒理实验，再加上药物上
在我国不合理用药占用药总 数 的 11-26% 。 我 国 每 年 有 5000 多 万人次住院，其中因药物不良反 应住院的有250多万。每年死于不 良反应的近20万！还有因滥用抗 生素引起的中毒性耳聋上百万， 药物瘾癖、致畸、致盲、肝肾损 害、致细胞突变等药源性疾病的 发病率已达30%！
药物（drug）：指能影响机体的生理功能，可 以用于预防、诊断和治疗疾病的物质； 毒物（toxicant）：指以较小剂量即可对机体 产生有害作用的物质。 药物与毒物之间并没有严格的界限，任何药物 在剂量绝对或相对过大，以及在治疗剂量下都可 能对机体产生包括毒性作用在内的不良作用。 治疗作用和不良反应是药物本身所固有的两重 性作用。药物毒理学着重研究药物的毒性作用。
研究药物对机体的有害作用及作用机制，即药 物毒效动力学（drug toxicodynamics），又 称药物毒效学；
研究机体对产生毒性作用的药物的处置动态变 化及规律，包括产生毒性作用的药物在体内随 时间发生的量和质的变化，即药物毒性代谢动 力学（drug toxicokinetics），又称药物毒 代学。
2004年8月19日，美国一家法院判定默沙东公司向 一名“万络”使用者的家属赔偿2.53亿美元。法 院认为，“万络”导致这名服用者于2001年5月心 脏病突发而死。
默沙东公司迫于压力，于2004年9月决定在全球停 止销售此药。本药品已经全球召回。
药理学会 药物毒理学专业委员会 毒理学会 药物毒理学及药物安全性评价专业委员会
盐酸苯丙醇胺与脑卒中
• 药物：盐酸苯丙醇胺，PPA; • 鼻塞； • 含于多种感冒药中（当时的康泰克、 康得、感冒灵胶囊）； • 危害：出血性脑卒中； • FDA于2000年11月6日，我国于2000 年11月14日撤销一切含PPA的制剂。
氨基糖苷类抗生素与耳聋
• 药物：庆大霉素，卡那霉素； • 治疗：感染性疾病； • 危害：我国聋哑儿童180万，药物 致聋哑占60%，约100万。
药开发失败，提高药物研发成功率。
药物毒理学研究的领域
1、描述性毒理学（drug descriptive toxicology） 主要观察和研究药物对人体的作用和影响，包括药物临床前毒
理学研究和药物临床毒理学研究。考虑药物毒性的结果，为药物安 全性评价和其他常规需要提供信息。主要内容：急性或长期毒性、 遗传毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代谢和清除、毒物的吸收分 布蓄积；毒性作用的量效试验。临床描述毒理学研究主要包括Ⅰ～ Ⅲ期临床试验中的安全性评价及药物上市后的不良反应监测（即Ⅳ 期临床试验） 2、机制毒理学 drug mechanistic toxicology
确定了新药上市审批的必要程序，例如新药上市前须向FDA提供临床实验
证明的安全性和有效性的信息；同时规定FDA有权力将已经上市销售的但
被认为缺乏安全性的药品从市场上取缔。
拜斯停与横纹肌溶解症
• 药品名：西立伐他汀钠片 • 治疗：高脂/胆固醇血症； • 德国拜尔公司，1997年上市；我 国2000年4月进口； • 危害：横纹肌溶解症，肾损害； • FDA于2001年8月8日，我国于2001 年8月9日，禁止使用拜斯停。
三、药物毒理学的任务和研究领域 药物毒理学为临床安全用药服务，其主要学科任务是：
① 通过临床前和临床毒理学试验研究，观察新药对机体健康的 危害作用及程度，观察已上市药物的不良反应和药物相互作用， 为新药的安全性评价提供客观的试验资料依据； ② 阐明药物的毒性作用机制和相关的防治措施，为指导开发安 全有效的新药和指导临床合理用药提供理论依据； ③ 为药物的风险管理，包括相关政策和法规的建立和完善，提 供理论和实践依据； ④ 参与新药研发早期的化合物筛选，减少因药物毒性导致的新
Trisenox
OVERDOSAGE
TRISENOX™ should be immediately discontinued and chelation therapy should be considered.
Dimercaprol 二巯基丙醇
Penicillamine （螯合金属离子）
药物毒理学运用毒理学的原理和方法对药物进 行全面系统的安全性评价并阐明其毒性作用机 制, 目的在于降低药物对人类健康的危害程度。
患病 11000 人，死亡 数百人 患病 91 人 受害 300 余人
眼-皮肤-黏膜综合症 每年近 100 万人
血压升高、心律失 常、过敏、出血性脑 卒中 横纹肌溶解
上千人受害，52 人死 亡与其相关
二甘醇磺胺酏剂 药物：二甘醇磺胺酏剂，治疗感染； 时间: 1937； 国家: 美国； 危害：107人肾功能衰竭死亡； 原因： 意义： 这次事件促成了美国《食品、药品和化妆品法》法 案的确立和美国FDA（Food and Drug Administration，食品药品监督管理局）的成立。 法案要求在美国新药必须经过FDA的安全性检查， 被批准后才可合法上市销售。
通过实验，阐明药物产生毒性的细胞或组织生理生化改变，确 定并阐明药物产生毒性的机制。
例如，检测代谢酶谱的变化，可以预测有无潜在的药物相互作 用，是否有可能引起有毒中间体和活性氧的增加；研究药物毒性作 用与药物化学结构的关系，可以为设计和优化安全有效的药物化学 结构提供重要信息。
意义：危险性评估，指导药物的设计。
在厂家提供的处方配比里，有两种辅料是用量最大的，一个是丙二醇，一个是聚乙二醇四百。丙二醇 是注射剂里经常用的辅料，聚乙二醇四百则比较少用。聚乙二醇四百可能降解的产物里有二甘醇，这 个二甘醇是能带来肾毒性的。
聚乙二醇四百在降解过程中会产生微量的二甘醇，但是，二甘醇在注射液中的含量不应该高于聚乙二 醇四百的含量，然而经检测，这批注射液二甘醇的含量却高于聚乙二醇四百，这一发现为最终找到原 因打开了突破口。用二甘醇代替了丙二醇。”
药物毒理学作为一门基础学科，与其它生命科 学如药理学、毒理学、生物学、生理学、生化 学、病理学及统计学等有着广泛的联系；
同时它也是一门应用科学，在指导新药筛选、 新药安全性评价及临床安全合理规范用药，保 障人类的健康方面发挥着重要的作用。
药物是人类用以防治和诊断疾病的特殊商品， 如果没有对症下药，或用法用量不适当，均会 影响人的健康，甚至危及生命。
1997~2001 年
西立伐他汀
降血脂
毒性作用 白细胞减少
白内障、骨髓抑制 急性肾功能衰竭
女婴生殖器男性化 海豹畸胎
影响人数 欧洲死亡 200 余人， 美国死亡 1981 人 死亡 177 人 358 人受害，107 人 死亡 600 余人 10000 余人
心律失常、心动过速 死亡 3500 人
亚急性脊髓视神经 炎（SMON 病） 少女患阴道癌 迟发性脑病
“齐二药”事件
2006年4月19日起，11名患者在中山三院接受治疗时被注射了后来认定为假药的“齐二药”亮菌甲素注 射液，后出现肾衰竭等中毒反应，9人相继离世。
注射了亮菌甲素假药而导致急性肾衰竭的病人，集中出现不良反应的时间是4月30日。当天医院传染 病科大夫赵志新像往常一样查房，一些肝病患者的异常反应引起了她的注意。赵志新说，查房时陆陆 续续发现一些病人尿少，最开始有四例，其中有一例肝病并不重，从常识来看，不可能出现肝肾综合 征。第二天，出现相同症状的肝病患者增加到了11人。于是，院方立即组织多学科的专家会诊，结果发 现，所有出现不良反应的患者，都注射过同一种药物——齐齐哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素 注射液。这种亮菌甲素注射液是从今年4月19日才开始在中山三院使用的，5月2日，这一信息报送到 了广东省药品不良反应监测中心。
3、药物管理毒理学 drug regulatory toxicology 主要是指国家药政部门根据药物描述毒理学和机制毒理
学研究资料以及相关的法规，制定允许药物进入临床研究和 上市的要求和批准程序，提出对药物安全性评价和临床研究 的指导原则及上市后药物不良反应监测的规定。
药物管理毒理学的研究内容有：药品管理法、药品管理 法实施办法、新药临床前安全性评价研究的内容与要求、新 药临床安全性评价研究的要求、GLP和GCP（Good Clinical Practice，优良临床试验规范）及其实施办法、新药非临床 研究的技术指导原则、新药临床研究(安全性部分)的技术指 导原则、新药上市后安全性评价的流行病学调查要求、以及 其他与药物安全性有关的规定等。
美国
黄体酮
欧洲、
沙利度胺
日本等地
澳大利亚、 异丙肾上腺素气
英国
雾剂
日本
氯碘喹啉
先兆流产 妊娠反应
哮喘
腹泻
1966~1972 年 20 世纪 70~80 年代 1970~1979 年
美国 中国
英国
1970~2000 年
己烯雌酚
先兆流产
四咪唑、左旋咪 驱虫
唑
普拉洛尔（心得 心律失常
宁）
苯丙醇胺（PPA） 抗感冒
严重的药害事件使Βιβλιοθήκη Baidu们认识到新药临 床前等药物毒理学研究的重要意义。
药品的质量问题引起的要害事件
• 药物：二甘醇（乙二醇，二乙二醇醚） 的磺胺酏剂； • 治疗：感染性疾病； • 1938年，美国，马森吉尔药厂，未经批 准，采用二甘醇代替酒精（乙醇）； • 危害；肾功能衰竭； • 美国FDA的建立。
齐二药：亮菌甲素，二甘醇代替丙二醇
药品的基本要求是安全有效、质量可控。药物 毒理学特别关注由于用药所产生的机体损害性 变化。
药品的基本要求是
安全有效、质量可控
制药公司
药物安全性评 价中心
二、药物毒理学的发展史
早期毒理学：研究不同毒物的使用，着重毒物对 机体的急性危害或致死作用。
现代毒理学： 研究在特定情况下，生命有机体接触化学、生 物或物理物质产生有害作用（毒性）的科学。 研究毒物的作用机制。 对外源性物质的安全性评价和危险性评估。
市后制药厂又隐瞒了已收到有关沙利度胺毒性反应的报告
意义：
美国FDA当时审查该药时发现其缺乏足够的临床试验数据而拒绝进口， 从而避免了此次灾难。弗兰西斯·凯尔西.肯尼迪总统颁发了“杰出联邦公民服务
奖章”。
此次事件激起了公众对药品安全性及药品监督法规的普遍兴趣，使人们 对药物毒理学在保证用药安全方面的作用的认识提到了新的高度。 美国也由此对《食品、药品和化妆品法》做了重大修改(1962年10月10日)，
药物毒理学课件毒理总论2015（清华 版）-1
药品对人类而言是一把双刃剑， 可以防止疾病，同时也可因为不良反 应危害人类。世界卫生组织统计资料 显示，各国住院病人药物不良反应发 生率为10-20%，5%因用药不当死亡， 在全世界死亡人口中有1／3死于用药 不当。在美国，因用药不当死亡人数 居心脏病、癌症、中风之后，排名第 四！
表 1-1 历史上重大的药害事件举例
年代 1897~1934 年
1935~1937 年 1935~1937 年
地区 欧洲、 美国等 美国 美国
药品名称 氨基比林
临床应用 退热
二硝基酚
减肥
二甘醇磺胺酏剂 抗感染
1937~1959 年 1957~1962 年
1960-1966 年
1966~1972 年
欣弗：克林霉素，灭菌时间缩短
罗非昔布
环氧酶（COX）的2个异构体COX-1和COX-2催 化人体前列腺素的合成，罗非昔布对COX-2 选择性抑制。
COX-1是正常的细胞组成蛋白，在正常组织中 表达，维持体内前列腺素的生理功能，包括 胃肠粘膜的保护功能。而胃肠道穿孔、溃疡、 出血等不良反应则归于对COX-1的抑制。
罗非昔布，COX-2 选择性抑制，2001年开始在中 国上市。但是美国食品与药物管理局发布报告 “万络”具有引发心脏病的副作用。
《星期日泰晤士报》的报道称，据估计，“万络” 可能导致近2000名英国患者死亡，而在美国已有 4200多起涉及“万络”的诉讼案。
广东药检所最终确定齐药二厂生产的亮菌甲素注射液里含有大量工业原料二甘醇，导致患者急性肾 衰竭死亡。
沙立度胺与海豹畸形
药物：沙立度胺，反应停；
治疗妊娠呕吐；
时间: 1957年上市；
国家: 欧洲、日本等地； 危害：海豹畸形；
1914.7.24-2015.8.9
原因：沙利度胺未经过严格的临床前毒理实验，再加上药物上
在我国不合理用药占用药总 数 的 11-26% 。 我 国 每 年 有 5000 多 万人次住院，其中因药物不良反 应住院的有250多万。每年死于不 良反应的近20万！还有因滥用抗 生素引起的中毒性耳聋上百万， 药物瘾癖、致畸、致盲、肝肾损 害、致细胞突变等药源性疾病的 发病率已达30%！
药物（drug）：指能影响机体的生理功能，可 以用于预防、诊断和治疗疾病的物质； 毒物（toxicant）：指以较小剂量即可对机体 产生有害作用的物质。 药物与毒物之间并没有严格的界限，任何药物 在剂量绝对或相对过大，以及在治疗剂量下都可 能对机体产生包括毒性作用在内的不良作用。 治疗作用和不良反应是药物本身所固有的两重 性作用。药物毒理学着重研究药物的毒性作用。
研究药物对机体的有害作用及作用机制，即药 物毒效动力学（drug toxicodynamics），又 称药物毒效学；
研究机体对产生毒性作用的药物的处置动态变 化及规律，包括产生毒性作用的药物在体内随 时间发生的量和质的变化，即药物毒性代谢动 力学（drug toxicokinetics），又称药物毒 代学。
2004年8月19日，美国一家法院判定默沙东公司向 一名“万络”使用者的家属赔偿2.53亿美元。法 院认为，“万络”导致这名服用者于2001年5月心 脏病突发而死。
默沙东公司迫于压力，于2004年9月决定在全球停 止销售此药。本药品已经全球召回。
药理学会 药物毒理学专业委员会 毒理学会 药物毒理学及药物安全性评价专业委员会
盐酸苯丙醇胺与脑卒中
• 药物：盐酸苯丙醇胺，PPA; • 鼻塞； • 含于多种感冒药中（当时的康泰克、 康得、感冒灵胶囊）； • 危害：出血性脑卒中； • FDA于2000年11月6日，我国于2000 年11月14日撤销一切含PPA的制剂。
氨基糖苷类抗生素与耳聋
• 药物：庆大霉素，卡那霉素； • 治疗：感染性疾病； • 危害：我国聋哑儿童180万，药物 致聋哑占60%，约100万。
药开发失败，提高药物研发成功率。
药物毒理学研究的领域
1、描述性毒理学（drug descriptive toxicology） 主要观察和研究药物对人体的作用和影响，包括药物临床前毒
理学研究和药物临床毒理学研究。考虑药物毒性的结果，为药物安 全性评价和其他常规需要提供信息。主要内容：急性或长期毒性、 遗传毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代谢和清除、毒物的吸收分 布蓄积；毒性作用的量效试验。临床描述毒理学研究主要包括Ⅰ～ Ⅲ期临床试验中的安全性评价及药物上市后的不良反应监测（即Ⅳ 期临床试验） 2、机制毒理学 drug mechanistic toxicology
确定了新药上市审批的必要程序，例如新药上市前须向FDA提供临床实验
证明的安全性和有效性的信息；同时规定FDA有权力将已经上市销售的但
被认为缺乏安全性的药品从市场上取缔。
拜斯停与横纹肌溶解症
• 药品名：西立伐他汀钠片 • 治疗：高脂/胆固醇血症； • 德国拜尔公司，1997年上市；我 国2000年4月进口； • 危害：横纹肌溶解症，肾损害； • FDA于2001年8月8日，我国于2001 年8月9日，禁止使用拜斯停。
三、药物毒理学的任务和研究领域 药物毒理学为临床安全用药服务，其主要学科任务是：
① 通过临床前和临床毒理学试验研究，观察新药对机体健康的 危害作用及程度，观察已上市药物的不良反应和药物相互作用， 为新药的安全性评价提供客观的试验资料依据； ② 阐明药物的毒性作用机制和相关的防治措施，为指导开发安 全有效的新药和指导临床合理用药提供理论依据； ③ 为药物的风险管理，包括相关政策和法规的建立和完善，提 供理论和实践依据； ④ 参与新药研发早期的化合物筛选，减少因药物毒性导致的新
Trisenox
OVERDOSAGE
TRISENOX™ should be immediately discontinued and chelation therapy should be considered.
Dimercaprol 二巯基丙醇
Penicillamine （螯合金属离子）
药物毒理学运用毒理学的原理和方法对药物进 行全面系统的安全性评价并阐明其毒性作用机 制, 目的在于降低药物对人类健康的危害程度。
患病 11000 人，死亡 数百人 患病 91 人 受害 300 余人
眼-皮肤-黏膜综合症 每年近 100 万人
血压升高、心律失 常、过敏、出血性脑 卒中 横纹肌溶解
上千人受害，52 人死 亡与其相关
二甘醇磺胺酏剂 药物：二甘醇磺胺酏剂，治疗感染； 时间: 1937； 国家: 美国； 危害：107人肾功能衰竭死亡； 原因： 意义： 这次事件促成了美国《食品、药品和化妆品法》法 案的确立和美国FDA（Food and Drug Administration，食品药品监督管理局）的成立。 法案要求在美国新药必须经过FDA的安全性检查， 被批准后才可合法上市销售。
通过实验，阐明药物产生毒性的细胞或组织生理生化改变，确 定并阐明药物产生毒性的机制。
例如，检测代谢酶谱的变化，可以预测有无潜在的药物相互作 用，是否有可能引起有毒中间体和活性氧的增加；研究药物毒性作 用与药物化学结构的关系，可以为设计和优化安全有效的药物化学 结构提供重要信息。
意义：危险性评估，指导药物的设计。
在厂家提供的处方配比里，有两种辅料是用量最大的，一个是丙二醇，一个是聚乙二醇四百。丙二醇 是注射剂里经常用的辅料，聚乙二醇四百则比较少用。聚乙二醇四百可能降解的产物里有二甘醇，这 个二甘醇是能带来肾毒性的。
聚乙二醇四百在降解过程中会产生微量的二甘醇，但是，二甘醇在注射液中的含量不应该高于聚乙二 醇四百的含量，然而经检测，这批注射液二甘醇的含量却高于聚乙二醇四百，这一发现为最终找到原 因打开了突破口。用二甘醇代替了丙二醇。”
药物毒理学作为一门基础学科，与其它生命科 学如药理学、毒理学、生物学、生理学、生化 学、病理学及统计学等有着广泛的联系；
同时它也是一门应用科学，在指导新药筛选、 新药安全性评价及临床安全合理规范用药，保 障人类的健康方面发挥着重要的作用。
药物是人类用以防治和诊断疾病的特殊商品， 如果没有对症下药，或用法用量不适当，均会 影响人的健康，甚至危及生命。
1997~2001 年
西立伐他汀
降血脂
毒性作用 白细胞减少
白内障、骨髓抑制 急性肾功能衰竭
女婴生殖器男性化 海豹畸胎
影响人数 欧洲死亡 200 余人， 美国死亡 1981 人 死亡 177 人 358 人受害，107 人 死亡 600 余人 10000 余人
心律失常、心动过速 死亡 3500 人
亚急性脊髓视神经 炎（SMON 病） 少女患阴道癌 迟发性脑病
“齐二药”事件
2006年4月19日起，11名患者在中山三院接受治疗时被注射了后来认定为假药的“齐二药”亮菌甲素注 射液，后出现肾衰竭等中毒反应，9人相继离世。
注射了亮菌甲素假药而导致急性肾衰竭的病人，集中出现不良反应的时间是4月30日。当天医院传染 病科大夫赵志新像往常一样查房，一些肝病患者的异常反应引起了她的注意。赵志新说，查房时陆陆 续续发现一些病人尿少，最开始有四例，其中有一例肝病并不重，从常识来看，不可能出现肝肾综合 征。第二天，出现相同症状的肝病患者增加到了11人。于是，院方立即组织多学科的专家会诊，结果发 现，所有出现不良反应的患者，都注射过同一种药物——齐齐哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素 注射液。这种亮菌甲素注射液是从今年4月19日才开始在中山三院使用的，5月2日，这一信息报送到 了广东省药品不良反应监测中心。
3、药物管理毒理学 drug regulatory toxicology 主要是指国家药政部门根据药物描述毒理学和机制毒理
学研究资料以及相关的法规，制定允许药物进入临床研究和 上市的要求和批准程序，提出对药物安全性评价和临床研究 的指导原则及上市后药物不良反应监测的规定。
药物管理毒理学的研究内容有：药品管理法、药品管理 法实施办法、新药临床前安全性评价研究的内容与要求、新 药临床安全性评价研究的要求、GLP和GCP（Good Clinical Practice，优良临床试验规范）及其实施办法、新药非临床 研究的技术指导原则、新药临床研究(安全性部分)的技术指 导原则、新药上市后安全性评价的流行病学调查要求、以及 其他与药物安全性有关的规定等。
美国
黄体酮
欧洲、
沙利度胺
日本等地
澳大利亚、 异丙肾上腺素气
英国
雾剂
日本
氯碘喹啉
先兆流产 妊娠反应
哮喘
腹泻
1966~1972 年 20 世纪 70~80 年代 1970~1979 年
美国 中国
英国
1970~2000 年
己烯雌酚
先兆流产
四咪唑、左旋咪 驱虫
唑
普拉洛尔（心得 心律失常
宁）
苯丙醇胺（PPA） 抗感冒
严重的药害事件使Βιβλιοθήκη Baidu们认识到新药临 床前等药物毒理学研究的重要意义。
药品的质量问题引起的要害事件
• 药物：二甘醇（乙二醇，二乙二醇醚） 的磺胺酏剂； • 治疗：感染性疾病； • 1938年，美国，马森吉尔药厂，未经批 准，采用二甘醇代替酒精（乙醇）； • 危害；肾功能衰竭； • 美国FDA的建立。
齐二药：亮菌甲素，二甘醇代替丙二醇
药品的基本要求是安全有效、质量可控。药物 毒理学特别关注由于用药所产生的机体损害性 变化。
药品的基本要求是
安全有效、质量可控
制药公司
药物安全性评 价中心
二、药物毒理学的发展史
早期毒理学：研究不同毒物的使用，着重毒物对 机体的急性危害或致死作用。
现代毒理学： 研究在特定情况下，生命有机体接触化学、生 物或物理物质产生有害作用（毒性）的科学。 研究毒物的作用机制。 对外源性物质的安全性评价和危险性评估。
市后制药厂又隐瞒了已收到有关沙利度胺毒性反应的报告
意义：
美国FDA当时审查该药时发现其缺乏足够的临床试验数据而拒绝进口， 从而避免了此次灾难。弗兰西斯·凯尔西.肯尼迪总统颁发了“杰出联邦公民服务
奖章”。
此次事件激起了公众对药品安全性及药品监督法规的普遍兴趣，使人们 对药物毒理学在保证用药安全方面的作用的认识提到了新的高度。 美国也由此对《食品、药品和化妆品法》做了重大修改(1962年10月10日)，
药物毒理学课件毒理总论2015（清华 版）-1
药品对人类而言是一把双刃剑， 可以防止疾病，同时也可因为不良反 应危害人类。世界卫生组织统计资料 显示，各国住院病人药物不良反应发 生率为10-20%，5%因用药不当死亡， 在全世界死亡人口中有1／3死于用药 不当。在美国，因用药不当死亡人数 居心脏病、癌症、中风之后，排名第 四！
表 1-1 历史上重大的药害事件举例
年代 1897~1934 年
1935~1937 年 1935~1937 年
地区 欧洲、 美国等 美国 美国
药品名称 氨基比林
临床应用 退热
二硝基酚
减肥
二甘醇磺胺酏剂 抗感染
1937~1959 年 1957~1962 年
1960-1966 年
1966~1972 年
欣弗：克林霉素，灭菌时间缩短
罗非昔布
环氧酶（COX）的2个异构体COX-1和COX-2催 化人体前列腺素的合成，罗非昔布对COX-2 选择性抑制。
COX-1是正常的细胞组成蛋白，在正常组织中 表达，维持体内前列腺素的生理功能，包括 胃肠粘膜的保护功能。而胃肠道穿孔、溃疡、 出血等不良反应则归于对COX-1的抑制。