(完整)2001诺贝尔奖不对称催化工业化典型案例讲解
不对称有机催化—历史视角下的2021年诺贝尔化学奖
不对称有机催化—历史视角下的2021年诺贝尔化学奖不对称有机催化—历史视角下的2021年诺贝尔化学奖[序]在2021年的诺贝尔化学奖揭晓后，人们惊喜地发现，今年的获奖主题与有机化学有关。
而获奖的主题，不对称有机催化，更是引起了广泛的关注和讨论。
在本文中，我们将从历史的角度出发，深入探讨不对称有机催化的背景、意义以及与诺贝尔化学奖的关联，希望能够给读者带来全面、深刻而有价值的探讨。
[一] 不对称有机催化的起源不对称有机催化作为有机化学中的重要分支，在化学史上有着悠久的传统。
早在19世纪末20世纪初，化学家就开始关注和研究不对称合成的方法。
通过对映体选择性催化反应的研究，不对称有机催化逐渐成为有机合成中的重要手段。
[二] 不对称有机催化的意义不对称有机催化的意义不仅在于其作为一种有机合成方法的实用性，更在于它所具有的广泛应用前景。
从医药领域到材料科学，不对称有机催化都有着广泛的应用价值。
通过不对称合成，可以生产出更加纯净、有效的药物和化合物，为医药领域的发展提供了强大的支持。
[三] 2021年诺贝尔化学奖与不对称有机催化的关联获得2021年诺贝尔化学奖的Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna，以CRISPR-Cas9基因组编辑技术为代表，为世界带来了革命性的科学突破。
而正是不对称有机催化的丰硕成果，为她们的研究提供了有力的支持。
基于不对称有机催化的原理，科学家们能够更加高效地合成和改造分子，为基因组编辑技术的进一步发展提供了坚实的基础。
[四] 个人观点及总结在回顾了不对称有机催化的起源、意义以及与诺贝尔化学奖的关联之后，我深深感受到这一领域的重要性和潜力。
作为化学研究的重要方向之一，不对称有机催化必将继续在医药、材料等领域发挥重要作用。
我对未来不对称有机催化的发展充满了期待，相信它将为人类社会的发展带来更多的惊喜和改变。
以上是本文针对不对称有机催化—历史视角下的2021年诺贝尔化学奖所做的探讨和分析。
不对称有机合成反应简述
不对称有机合成反应简述摘要：手性，是用来表达化合物构型的不对称性的术语，它是指化合物分子或者分子中某些基团的构型可以排列成互为镜像但是不能重叠的两种形式。
合成单一手性对映体的有效方法就是不对称合成。
这种合成往往要在催化剂作用下进行，因此称为“不对称催化反应”。
关键词：手性分子催化剂合成重要反应正文手性分子以其特殊的性能在有机合成的前沿地带经久不衰，在材料多样化的21世纪，手性分子的发展定会进入一个新的时代。
瑞典时间2001年10月10日11∶45分，瑞典皇家科学院宣布，将2001年度诺贝尔化学奖授予美国化学家诺尔斯（W. S. Knowles）、日本化学家野依良治（R. Noyori）和美国化学家夏普雷斯（K. B. Sharpless），以表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应研究方面所做出的卓越贡献。
自引入手性的概念以来，有机化学及其相关领域取得了迅猛的发展。
不对称合成作为有机化学的一个分支学科，在手性起源的研究和光学活性化合物的合成等方面的重要性日趋明显。
鉴于手性合成在现代合成业的“明星”地位，我将从以下几个方面简述它。
（一）实际应用一说不对称合成的实际应用，我们会立马想到手性药物。
当前，手性药物的研究与开发已成为世界新药发展的方向和热点领域。
据统计，世界上销售的药物总数为1850种，天然及半合成药物523种，其中手性药物为517种；合成药物1327种，其中手性药物528种。
但是，纯净的手性物质在大自然中的含量是极少的，工业合成的对映体，得到的是外消旋体，我们需要的仅仅是其中一种，一种只能浪费掉，别是另一种若有毒，比如说：从这可以看出，合成纯净单一的对映体已成为一种迫切的必要。
随着现代信息社会的发展，其合成技术日趋多样化以及高效化。
（二）手性合成技术上面已经说到，寻求优化合成方法是现代手性合成永恒不变的主题，那么，究竟有哪些技术呢？1.手性拆分是相对快捷合成手性化合物的方法外消旋体拆分法需要选择适当的溶剂，而找出一个合适的拆分剂是是十分困难的。
不对称催化合成—2001年诺贝尔化学奖简介
他 们 在 不 对 称 催 化 合 成 研 究方 面 的 开 创 性 工 作 ， 一 工 作 不 仅 解 决 了 长 期 以 来 进 行 化 学 合 成 时 总 这
是 得到 外 消旋体 的 困惑 ． 且 随着研 究深 入 ， 究范 围的扩 大 。 快 应用 到 生产 上 ， 制 药、 药、 而 研 很 为 农 香 料 等 工 业 带 来 巨 大 的 效 益 ， 文 简 介 了 与 之 有 关 的 内容 。 本
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不 对 称 催 化 合 成
一
２ ０ 年 诺 贝 尔化 学 奖 简介 ０１
吴 祺
（ 西 师 范 大 学 化 学 与 材 料 科 擘 擘 院 教 授 西 安 ７ ０ ６ ） 陕 １ ０ ２ 摘 要 ：０ １ 诺 贝 尔 化 学 奖 奖 给 美 国 化 学 家 诺 尔 斯 、 普 莱 斯 和 甘本 化 学 家 野 依 良治 ， 彰 ２ ０年 夏 表
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２ 脱 Ｈ 一 Ｏ 氧 ｌ脱 Ｄ一 Ｂ： 基 碱
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图１
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已 知 生 物 体 内 与 生 命 有 关 的 多 种 物 质 都 是 以 镜 像 异 构 体 中 的 一 方 存 在 着 。 如 １ Ｏ 年 前 Ｐ ｓｔｒ 正 Ｏ多 ａ ｅｕ 所 说 ： 宇 宙 是 不 对 称 的 ， 命 的 世 界 是 不 对 称 的 ” 。 生 。 如 供 给 人 体 能 源 的 葡 萄 糖 是 Ｄ一 构 型 体 （ 文 中 有 本
１ 不对 称 与 生 物体
在 讨 论 分 子 的 对 称 性 时 ， 主 要 的 是 考 察 它 的 更 反 射 对 称 或 称 镜 像 对 称 。 际 上 实 物 和 镜 像 之 问 不 实 能重 叠 的情况 很多 ， 常见 的就是 我们 的左 右手 ， 最 我 们 把 左 手 放 在 镜 前 ． 到 镜 中 的 手 却 是 右 手 ， 左 手 看 而 和 右 手 是 不 能 重 叠 的 ， 如 左 手 的 手 套 不 能 戴 到 右 恰 手 上 一 样 。 此 常 把 具 有 这 种 关 系 。 不 能 重 叠 的 物 因 又 体称 为 手性物 体 ． 子则 称 为手性 分子 ． 者互 为镜 分 二 像 异 构 体 ． 称 对 映 体 或 对 掌 体 。 管 这 类 异 构 体 在 亦 尽 许 多 物 理、 学性 质上 都是相 同 的 ， 它们 的 光学性 化 但 质 。 在 旋 光 仪 上 所 看 到 的 旋 光 方 向 却 不 相 同 ， 中 即 其 种 若 是 左 旋 光 （ ）的 ，另 一 种 一 定 是 右 旋 光 一
对催化不对称合成的重大贡献 --2001年诺贝尔化学奖
对催化不对称合成的重大贡献 --2001年诺贝尔化学奖
张梦军;廖春阳;兰玉坤;李声时
【期刊名称】《化学教育》
【年(卷),期】2002(023)001
【摘要】本年度诺贝尔化学奖授予了美国化学家诺尔斯博士与日本化学家野依良治教授(合占1/2)和美国化学家沙普利斯教授(占1/2),以表彰他们在发展催化手性/不对称合成的新方法技术及其应用于工业生产研究领域中的开创性贡献.在20世纪有机化学的发展中,最重要的突破之一是催化手性/不对称合成的研究成功.本文对催化手性/不对称合成的基本原理、应用与进展及3位杰出科学家的贡献做了简明扼要介绍.
【总页数】10页(P5-13,4)
【作者】张梦军;廖春阳;兰玉坤;李声时
【作者单位】重庆大学化学化工学院,重庆,400044;重庆大学化学化工学院,重庆,400044;重庆大学化学化工学院,重庆,400044;重庆大学化学化工学院,重
庆,400044
【正文语种】中文
【中图分类】O6
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不对称Diels-Alder反应 共73页PPT资料
Me Me
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R Ph
NN
R=H
2
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Ph
• 在D-A反应过程中,阴离子对活性也有一定的 影响。活性顺序大致如下: SbF6>PF6>OTf>BF4。
• 2019年,Kanemasa等报道了一个极为出众的双 噁唑啉配体3,它的多种金属形成的原位催化 剂在环戊二烯与丙烯酰胺的D-A反应中表现
出优异的对映选择性。
O
O
O
N
N
Ph
3
Ph
手性二酚类配合物催化剂
• 通过光学活性联萘酚与各种金属化合物作 用可以得到不同结构的手性金属芳氧基化 合物。
Ph
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O 96%e.e
3.手性不饱和酮
O
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endo:exo=15:1 >100
:
1
O OH H
C H
CH2
H
Al H Me3Al
H3C
CC CH3H2
+
Ph
2001诺贝尔化学奖 不对称催化合成工艺化
2001诺贝尔化学奖不对称催化合成工艺化2001年诺贝尔化学奖授予了日本的知名有机化学家诹访春树和美国的科学家沃尔克曼·N·姆努耶尔，以表彰他们在不对称催化合成工艺方面的重要贡献。
他们的研究对于化学合成领域产生了深远的影响，并为合成药物、农药、杀菌剂等的制备提供了新的方法和概念。
本文将重点介绍他们的研究成果以及其在药物合成领域的应用。
不对称催化合成是一种将手性（具有空间对称性）导入化合物的方法。
手性是指分子或物质的空间结构无法通过旋转或平移重叠，即无法与其镜像重合。
手性对于化学和生物学非常重要，因为许多天然产物和生物活性分子都是手性的，而且具有相同原子组成但结构上互为镜像的分子可能有完全不同的性质。
在过去，合成手性化合物主要使用手性光学旋光仪式（旋光性与镜像性对称）。
但是，光学旋光方法只能用于手性化合物的分析，不能用于手性化合物的合成。
因此，开发一种可实现不对称催化合成的新方法，成为有机合成领域的一个重大挑战。
诹访春树在20世纪70年代末提出了一个革命性的概念，即手性催化剂可以促进手性化合物的合成，这是解决不对称合成的关键。
他开创了金属配合物催化剂的设计和合成研究，并提出了“双兴体”概念，通过合理设计金属配合物的结构，可以使催化剂固定在手性的主体结构上，从而实现了高度选择性的不对称催化反应。
与此同时，在美国，沃尔克曼·N·姆努耶尔也在20世纪80年代初开展了类似的研究。
他发现氮氧双键的不对称催化反应可以合成手性分子，并解释了其中的反应机制。
他的工作在合成领域迅速引起了广泛的关注，并被应用于合成许多具有重要生物活性的化合物。
两位科学家的研究成果为不对称催化合成提供了新的途径和方法。
他们的工作不仅在实验室条件下取得了成功，还为合成药物、杀虫剂和化妆品等领域的工业生产提供了重要的技术支持。
以盐酸Beraprost为例，这是一种广泛用于治疗肺动脉高压的药物。
在诹访春树等人的研究中，他们使用手性催化剂成功合成了盐酸Beraprost的手性前体，然后通过进一步的化学转化将其转化为最终药物。
诺贝尔化学不对称有机催化在生命科学中的应用
诺贝尔化学不对称有机催化在生命科学中的应用
本文旨在探讨诺贝尔化学不对称有机催化在生命科学中的应用。
近年来，利用诺贝尔奖获得者艾尔伯克特和马斯洛·阿米斯特拉茨（Ernest and Mirasol Amicstralz）提出的不对称有机催化技术，在生命科学中已经被广泛应用。
主要应用有：生物有机合成，生物技术及其在药物合成方面的应用以及重要物质合成方面的应用。
首先，诺贝尔化学不对称有机催化技术在生物有机合成方面有着广泛的应用。
具体而言，它可以用来合成一系列有机化合物，包括但不限于抗生素，抗肿瘤药物，免疫调节剂，促进细胞活性的药物以及抗病毒药物等。
例如，艾尔伯特和马斯洛·阿米斯特拉茨发明的不对称有机催化技术已经成功地用于合成一系列重要的抗病毒药物，如非甾体类抗炎药物和病毒抑制剂。
其次，诺贝尔化学不对称有机催化技术也在生物技术及其在药物合成方面的应用上发挥着重要作用。
例如，不对称有机催化技术可以用于生物药物合成，其中包括蛋白质药物，核酸药物，蛋白多肽药物等。
同时，这种技术在药物合成中也发挥了重要作用，可以用于合成新型抗病毒药物，如抗病毒蛋白，抗病毒多肽等。
此外，诺贝尔化学不对称有机催化技术也在重要物质合成方面发挥着重要作用。
例如，不对称有机催化技术可以用于合成各种重要的有机物，如酚类，芳烃，酯类，甲醇等，这些物质都能够用于医药领域，如作为药物中激励成分，或者用于抗细菌剂等。
总之，诺贝尔化学不对称有机催化技术在生命科学中有着广泛的应用，它可以应用于生物有机合成，生物技术及其在药物合成方面的应用以及重要物质合成方面的应用。
因此，诺贝尔化学不对称有机催化技术在现代生命科学发展中起着重要作用。
有机催化导论第四章不对称催化
a） 不对称毒化 1986年由研究小组提出。采用光学活性分子作为毒化剂，通过分子识别使外消旋催化剂中的一种对映异构体，选择性中毒，失去活性，而另一种对映异构体成为催化反应的活性成分，因而生成光学活性产物。 局限性： 产物的光学纯度不可能超过使用光学纯催化剂时所得产物的光学纯度 b） 不对称活化 1997年由K. Mikami在Nature提出。一种外消旋催化剂或者光学纯催化剂可以被另一种手性活化试剂（Chiral activator）通过分子识别对映选择性活化，从而催化反应生成光学活性产物。 不对称毒化和不对称活化概念的提出，为手性催化的设计提供了一条更经济的途征，因为外消旋体催化剂的获得，比光学纯催化剂要容易得多。 优点：活化的催化剂比单独使用光学纯催化剂，可催化产生更高对映体过量的产物。
以15%ee（-）DAIB可以得到95%ee手性产物，表现出明显的不对称放大作用
例：烷基锌与苯甲醛的加成反应
不对称自催化（asymmetric auto-catalysis）
产物本身作为手性催化剂促进反应，完成产物的转化。 在不对称自催化反应中，手性催化剂和产物是相同的，反应后，无需分离产物和催化剂 例：2－烷基－５－甲醛基－嘧啶催化还原为嘧啶基烷醇
4.2.4 手性碳含N ，O，S等杂原子配体 ⅰ）氮，膦手性配体： 结构特点：含手性碳，配位原子为N（P）和P原子，分子含N，P原子 ⅱ）氮，氮手性配体： 结构特点：含手性碳，配位原子为N和N原子，分子含氮双齿配体
4.2.5 C2对称性配体
结构特点： SP2杂化成键的芳香环骨架，与脂肪族相比具有较高的稳定性 有卓越的空间效应 配位后生成七元环具有较大的刚性和高度扭曲构象
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Knowles等将他们发展的不对称氢化应用到L-多巴的合成上，通过手性膦配体的改进， 底物的设计以及氢化条件的优化，成功地实现了L-多巴的不对称氢化制备。以二齿 膦配体DIPAMP与铑生成的配合物催化氢化烯酰胺底物，达到95%的ee值及20000:1的 催化比。这条路线被Monsanto公司商业化，开创了通过催化方法大量制备手性化合 物的纪元，Knowles因此获得2001年诺贝尔化学奖。
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另一条路线是，由Flother等提供的路线，以苯基β-D-吡喃葡萄糖苷衍生物的 膦配体Ph-β-glup与铑（I）生成的配合物对α-酰胺-β-芳基丙烯酸进行不对称催 化获得大于90%的对映选择性，催化比可达到20000:1。该工艺于1985-1990年间由 Zwickau公司进行了年产量1t的L-多巴的工业生产。
• 来自美国加利福尼亚Scripps研究学院。 • 1941年出生于美国宾西法尼亚州费城。 • 1968年获斯坦福大学博士学位。 • 1990年起，任美国Scripps研究学院化学
教授。
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案例2 （S）-异丙甲草胺的不对称催化合成
（S）-异丙甲草胺是目前通过不对称催化氢化生成的产量最大的一个化合物。 异丙甲草胺是20世纪70年代中期开发的一个非常重要的除草剂，其中95%的活性是由 其两个（1s）-构型产物提供的。Blaser等先后使用了铑-Cycphos配合物（65%ee）、 铱-Diop-碘化物为催化剂都得到了很好的效果。
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第二代催化剂： 第三代催化剂：
在对BINAP的结构继续调整，发现DMBINAP的催化效果（99%的对映选择性和 95%的非对映选择性，TON值能够达到 1000），高沙公司将其用于4AA的工业制 备中，实现超过100t的4AA年产量。
将DTBM-SEGPHOS与钌形成的配合物， 获得了目前为止最好的效果（99.4%的对 映选择性和98.6%的非对映选择性，TON 值达到了3000）高沙公司将其用于4AA的 工业制备中，实现超过150t的4AA年产量。
以上四个例子都是不对称催化在工业上的应用，从学术到工业化的过程。从先 前的消旋体化学拆分，到后来的不对称催化剂的出现改变了手性医药领域的发展进 程，Knowles等开辟了工业的新领域，其为社会创造的价值也是无法估量的。
科技改变生活，一切学术的最终目的就是为了改变生活，学术从理论上为实践 提供支持，从指导小的实践再到指导大实践，它的价值是在实践的过程中一步一步 放大。
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后来发现基于二茂铁双膦（PPF）配体对铱的配合物能够有效地催化氢化MEA-亚 胺，通过结构的调整，发现Xyliphos配合物能够在催化比100w：1的条件下得到79% 的ee值（即近90%的（s）-构型含量）。该工艺已经在Solvias公司实现了年产量1w 吨的（S）-异丙甲草胺生产规模。
最初，Astra Zeneca公司通过以（S）-BINOL（联萘酚）为拆分剂，两个光学 纯对映体的收率都在60%以上，但往往会浪费掉一半的消旋奥美拉唑，从工业角度来 看，发展催化不对称合成方法势在必行。
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1984年，Kagan等以改良的Sharpless氧化体系，化学计量的钛-酒石酸酯配合物 作为催化剂[Ti(OPr)4-（R,R）-DET-H2O(1：2：1)],叔丁基过氧化氢（TBHP）为氧 化剂氧化对苯基甲基硫醚，可获得84%-90%的ee。通过改变金属、配体、水之间的比 例，加入分子筛等，以及用枯烯过氧化氢（CHP）作氧化剂，可实现催化剂量的不对 称氧化，产物的对映选择性高达95%。并且Kagan等发现，R1和R2的差异越大，对映 选择性越高。
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案例4 金属催化硫醚的不对称氧化：左旋奥美拉唑的工业制备
奥美拉唑是Astra Zeneca公司开发的一种质子泵抑制剂，主要用于治疗胃溃疡。 前期主要以消旋体上市，后来发现左旋即（S）-构型奥美拉唑具有更好的临床疗效。 2006年奥美拉唑的全球销售额就达到了53亿美元。而其中的左旋奥美拉唑的生产技 术一直被Astra Zeneca公司垄断。
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读后感： 从20世纪六十年代Knowles等人以手性甲基丙基膦为配体，对α-苯基丙烯酸的
不对称催化得到15%的ee值开始，不对称催化开始进入研究者们的领域中，并一步步 发展起来，仅仅四年后Knowles就实现了L-多巴的工业化，并得到诺贝尔奖。Astra 公司对奥美拉唑生产工艺的改进也是从Kagan体系的5%的ee值经过6年的时间提高到 94%的ee值和92%的高收率，可以理解为科研的道路是艰辛的，但不要放弃任何一个 可能性，不断地实践寻找科学规律。
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• 威廉·S·诺尔斯 • (美国有机化学家)
• 来自美国密苏里州圣路易斯。 • 1917年出生(美国公民)。 • 1942年获哥仑比亚大学博士
学位，曾任职于美国圣路易斯 Monsanto公司， • 1986年退休
• 野依良治
• (日本有机化学家) • 1938年9月出生于日本兵库县芦屋市， • 1961年在日本京都大学工学院化学专业
毕业后留校作助教， • 1968年到名古屋大学理学院作副教授。 • 1967年获京都大学博士学位。 • 1969到1970年在美国哈佛大学留学， • 1972年33岁时成为名古屋大学教授，并
担任该校研究生院理学研究科主任至今。 • 2000年起任日本名古屋大学物质科学研
究中心主任。
• K-巴里-夏普雷斯 • (美国有机化学家)
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案例1：L-多巴的不对称催化合成
L-多巴在上世纪60年代是一种治疗帕金森综合征的主要药物，但最先工 业上L-多巴是通过氢化前手性烯酰胺得到消旋中间体，然后进行拆分和 保护的途径实现。Hoffman-LaRoach公司主要生产。
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美国孟山都公司的威廉 S．诺尔斯（William S.Knowles) 日本名古屋大学的野依良治 （Ryoji Noyori) 美国斯克里普斯研究所的夏普雷斯（K.BarrySharpless) 以表彰他们在不对称催化反应研究领域取得的突出贡献。 自1968年Knowes等首次实现不对称催化反应以来，这一领域已经取得了巨大的 进展，尤其是已经成为了在制药工业上合成手性物质的重要方法。世界手性药物市 场在迅猛发展，1999年的全球销售额超过1000亿美元，2005年超过1700亿美元，甚 至2010年超过2500亿美元。
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案例3 青（碳青）霉烯关键中间体：3-羟乙基-4-乙 酰氧基氮杂环丁酮衍生物（4AA）的制备
青霉烯与碳青霉烯是一类新型的β-内酰胺抗生素，抗菌谱广、抗菌活性强，对革兰 阴性与阳性菌、需氧与厌氧菌都有较强的活性，对β-内酰胺酶稳定。目前已上市的 典型青霉烯与碳青霉烯药物有：
青霉烯类抗生素： 碳青霉 烯类抗 生素：
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上海有机所姜标等报道以（R,R）-1，2-二（2-溴苯基）-1，2-乙二醇为配体， 与钛试剂形成配合物，叔丁基过氧化氢为氧化剂，在不使用有机碱的条件下，获得 了90%的收率，94%的对映选择性。沈阳药科大学的程卯生等也报道了以手性氨基醇 为配体，也不需要有机碱也可获得94%的对映选择性。
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由于奥美拉唑前体硫醚结构中硫两边的取代基差异性小，按照Kagan的反应条件， 以叔丁基过氧化氢（TBHP）为氧化剂，仅取得5%的对映选择性。Astra公司经过六年 的努力，在Kagan体系的基础上改进反应条件，以枯烯过氧化氢CHP(C6H5C(CH3)2OOH) 做氧化剂,在反应体系中添加有机碱二异丙基乙胺，30%的催化剂量、[Ti(OPr)4（R,R）-DET-H2O(3:6:1)]时获得94%的对映选择性和92%的收率（Astra公司工业 化）。有机碱二异丙基乙胺的加入对提高不对称氧化的对映选择性起决定性作用。
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共同结构：连续的三个手性中心的杂环酮化合物4AA
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第一代催化剂
日本高沙（Takasago）公司生产4AA工艺
1989年，Noyori等与之合作的日本高沙公司首次报道了通过结合不对称催化氢 化和动态动力学拆分的方法，以BINAP（联萘二苯磷）-钌配合物为催化剂，不 对称催化还原α-官能化的β-酮酸酯，获得了98%的对映选择性和88%的非对映选 择性的顺势产物。1992年就通过该路线实现了年产量50t规模的4AA的工业生产。
不对称催化工业化典型案例分析
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L-多巴
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4AA（药物中间体）
Name：卿海 组会20140906
2001年诺比尔化学奖：不对称催化合成
瑞典皇家科学院2001年10月10日宣布，本年度诺贝尔化学奖授予三位科学家，他们 是: