乳腺癌分子靶向治疗现状_段羊羊
乳腺癌分子靶向药物治疗进展 共75页PPT资料
2.0
2.5
Favours no Herceptin
Slamon et al 2019 Perez et al 2019; Smith et al 2019
无论年龄大小，赫赛汀均显示DFS获益
HERA
<35 years 35-49 years 50-59 years ≥60 years
N9831 / B-31 <40 years
IHC, immunohistochemistry FISH, fluorescence in situ hybridisation CTx, chemotherapy
Docetaxel
Docetaxel + carboplatin
Herceptin
Paclitaxel
Piccart-Gebhart et al 2019 Romond et al 2019; Slamon et al 2019
HO648g M77001 US Oncology BCIRG 007 CHAT TAnDEM RHEA
HER2, human epidermal growth factor receptor 2 EBC, early breast cancer; MBC, metastatic breast cancer
0.0
0.5
1.0
Favours Herceptin HR
DFS, disease-free survival
1.5
2.0
2.5
Favours no Herceptin
Slamon et al 2019 Perez et al 2019; Smith et al 2019
无论淋巴结情况，赫赛汀均显示DFS获益
乳腺癌的分子靶向治疗研究进展
乳腺癌的分子靶向治疗研究进展作者：付慧英陈江龙叶颖俊来源：《中国实用医药》2010年第29期【关键词】乳腺癌;靶向治疗;新药;综述乳腺癌是威胁女性健康的主要恶性肿瘤之一,其发病率占全身各种恶性肿瘤的7%~10%。
目前常规的治疗手段包括传统的手术治疗以及术后化疗,以及雌、孕激素受体阳性的患者还可以选用的内分泌治疗。
近年来,随着肿瘤分子生物学研究的日趋深入,乳腺癌的分子靶向治疗在乳腺癌治疗中越来越被广泛应用并取得了显著疗效,已成为继手术、放疗和化疗三大传统模式之后一种全新的生物治疗模式,也是当前乳腺癌治疗领域研究的热点。
本文就乳腺癌分子靶向治疗的新进展作一综述。
1 抗HER-2治疗的研究进展表皮生长因子受体(epithelia growth factorrecep tor,EGFR)表达于除造血细胞外的各种组织,属于I型酪氨酸激酶(tyrosinekinase,TK)受体家族有4个成员,分别为HER-1(也称EGFR)、HER-2(也称ErbB2)、ErbB3和ErbB4,这些受体与特异配体结合后通过有丝分裂原活化蛋白激酶途径和磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidyl inositol 3 kinase,P13K)途径促进细胞的增殖。
约有30%的乳腺癌患者存在HER-2扩增或过表达,且其在乳腺癌的发生发展过程起着重要的作用,是目前治疗的主要靶点。
主要包括以下几个方面:1.1 单克隆抗体1.1.1 曲妥珠单抗曲妥珠单抗(赫塞汀)是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体,选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER-2)的细胞外部位。
其作用靶点是HER-2基因调控的细胞表面p185糖蛋白。
其作用机制包括:通过与HER-2受体结合而阻断生长因子信号传导,从而干扰生长因子对肿瘤细胞的调节作用;通过抑制HER-2/neu蛋白与RTK超家族的其他成员发生交联形成异质二聚体,减弱细胞生长信号的传递;通过加快过度表达HER-2受体的降解和吸收,以减少后者细胞表面密度;曲妥珠单抗的抗血管生成作用涉及血管内皮生长因子和其他血管生成因子的下调。
乳腺癌分子靶向治疗研究进展概述
乳腺癌分子靶向治疗研究进展概述作者：白晶张彬来源：《今日健康》2015年第05期【摘要】乳腺癌是女性肿瘤疾病中发病率高居首位的恶性肿瘤，全世界每年约有50万女性死于乳腺癌。
近年来随着分子生物学的发展，越来越多的抗肿瘤新靶点被发现，并将其作为药物设计的基础，乳腺癌的分子靶向治疗成为继手术、放疗、化疗和内分泌治疗之外的又一重要治疗手段。
本文主要对乳腺癌分子靶向治疗药物的研究进展进行综述。
【关键词】乳腺癌分子靶向治疗进展近年来乳腺癌的分子靶向治疗作为乳腺癌治疗的一种新手段，是继手术、放疗和化疗三大传统治疗模式之后的一种全新的治疗模式，在乳腺癌治疗中显示出一定的疗效，已经成为乳腺癌治疗领域的研究热点，日益受到学术界的重视。
乳腺癌的分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行的治疗。
分子靶向药物通过阻断癌细胞或相关细胞的信号转导，来控制细胞基因表达的改变，从而抑制或杀死癌细胞。
是以肿瘤细胞高表达而正常细胞很少表达或不表达的基因或基因产物为靶点，最大限度的杀伤肿瘤细胞，对正常细胞的损伤小。
1 作用于HER-2靶点的药物表皮生长因子受体（epithelia growth factor receptor， EGFR）表达于除造血细胞外的各种组织，属于I型酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）受体[1]。
其成员包括HER-1（EGFR）、HER-2（neu， C-erbB2）、HER-3、HER-4。
这些受体位于细胞膜上，由胞外的配体结合域和跨膜域组成。
研究发现能与HER-1、HER-3、HER-4结合的配体包括转化生长因子α（transforming growth factor α，TG Fα）、表皮生长因子（epidermal growth factor，FGF）以及heregulins。
约有30%的乳腺癌患者存在HER-2扩增或过表达，故成为治疗的一个靶点。
1.1 曲妥珠单抗（trastuzumab）曲妥珠单克隆抗体是将人IgGl的稳定区（占95%）和针对HER-2受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定簇（占5%）嵌合在一起的人源化单克隆抗体。
乳腺癌分子靶向治疗的进展与展望
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 乳腺癌分子靶向治疗的进展与展望乳腺癌分子靶向治疗的进展与展望学校：哈尔滨医科大学专业：临床七年制年级班级：2010 级 4 班姓名：盛萍学号：2010172121 上周六我有幸听讲了哈尔滨医科大学附属第三医院内三科张清媛老师《乳腺癌的内科治疗进展》的讲座，我受益匪浅。
目前乳腺癌是世界第二死亡率的癌症。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年约有 120 万妇女罹患乳腺癌，占所有女性肿瘤的 18％。
乳腺癌5 年生存率约 50％一 60％，近 50％患者治疗后复发转移。
晚期乳腺癌患者平均生存时间仅 1830 个月。
乳腺癌的发生受多个因素影响：年龄、遗传基因、过多的内外分泌激素、不生育、不哺乳、过度 X射线照射、过度肥胖以及情绪影响等。
随着科技的发展，对于乳腺癌的诊断方式也随之增加。
比如：常规的体检、乳腺钼靶 X 片、乳腺彩超、 MRI、病理活检1 / 7等。
对于乳腺癌的治疗也有了更多可供选择的方式，外科治疗、化学治疗、内分泌治疗、分子靶治疗等。
分子靶向治疗已经成为继手术、放疗和化疗三个传统模式之后一种全新的生物治疗模式，也是当前乳腺癌治疗领域研究的热点。
l 表皮生长因子受体：酪氨酸激酶抑制剂表皮生长因子受体(epithelia growth factor receptor， EGFR)表达于除造血细胞外的各种组织，属于 I 型酪氨酸激酶(tyrosine kinase ， TK)受体，家族有 4 个成员，分别为 HER-1(也称EGFR)、 HER 一 2(也称 ErbB2)、 ErbB3 和ErbB4，在乳腺癌中均有表达。
EGFR 由胞外区、跨膜区和胞内区三个部分组成。
HER-2阳性乳腺癌分子靶向治疗进展
HER-2阳性乳腺癌分子靶向治疗进展摘要：随着分子生物学研究的深入，肿瘤靶向治疗的研究和临床应用取得了突破性进展。
HER-2基因在乳腺癌诊断、治疗及评价预后中具有重要指导价值。
本文围绕HER-2阳性乳腺癌患者的抗HER-2靶向药物及个体化治疗治疗做一综述。
Abstract：With the deepening of molecular biology research，breakthroughs have been made in the research and clinical application of tumor targeted therapy. The HER-2 gene has important guiding value in the diagnosis，treatment and evaluation of prognosis of breast cancer. This article reviews the anti-HER-2 targeting drugs and individualized treatment of HER-2 positive breast cancer patients.Key words：Breast cancer;HER-2;Targeted therapy乳腺癌（breast cancer）是女性常見的恶性肿瘤，其发病率在逐年上升并有年轻化的趋势。
人类表皮生长因子受体-2（HER-2），是一种原癌基因，正常组织中阴性或微量表达，而在肿瘤组织中HER-2过表达，引起肿瘤细胞过度增长、侵袭性增加。
而作用于HER-2靶点的药物可以有效抑制HER-2的过表达，从而达到抗肿瘤作用[1]。
近年来随着肿瘤分子生物学研究的深入，靶向药物的研究和应用也取得了突破性进展。
本文就HER-2 阳性乳腺癌分子靶向治疗研究进展做一综述。
1针对HER-2靶点药物1.1曲妥珠单抗曲妥珠单抗（Trastuzumab）是全球第一个以HER-2为靶点的乳腺癌靶向治疗药物。
乳腺癌靶向治疗进展
乳腺癌靶向治疗进展云南省第一人民医院缪堃关键词：乳腺癌靶向治疗乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年约有120万妇女罹患乳腺癌，占所有女性肿瘤的18％。
在我国发达地区，乳腺癌的发病率已上升至女性恶性肿瘤的第一位，并每年以较快速率递增。
分子靶向治疗是当今肿瘤治疗领域的热点，代表了肿瘤药物治疗的最新发展方向。
本文就乳腺癌分子靶向治疗的新进展作一综述。
一、HER受体家族为靶点的药物1、曲妥珠单抗（Trastuzumab or Herceptin 赫赛汀）HER-2蛋白在20～30％的乳腺癌患者中有过表达现象，此现象往往提示肿瘤的恶性程度高，进展迅速，化疗缓解期缩短，无病生存期和总生存期缩短，对三苯氧胺和细胞毒性化疗药耐药，但对大剂量蒽环类／紫杉类药物疗效好。
由于HER-2／neu蛋白位于细胞表面，易被抗体接近，故HER-2蛋白可作为抗肿瘤治疗的一个靶点。
Herceptin的活性成分为Trastuzumab，它是一种针对HER-2／neu蛋白设计的人源化人鼠嵌合型单抗，其与HER-2受体结合，干扰后者的自身磷酸化及阻碍同源二聚体形成，阻止信号传导系统激活，从而抑制肿瘤细胞增殖。
2001年，Slamon等[1]报道，469例晚期乳腺癌分别接受Trastuzumab联合AC（ADM60 mg/m2或E-ADM75mg/m2，CTX600mg/m2；没有接受过蒽环类治疗的患者）或T（PTX175 mg/m2，静滴3小时；曾经接受过蒽环类辅助化疗的患者）方案与单纯化疗相比，联合Trastuzumab组与单纯化疗组的有效率（RR）、中位肿瘤进展时间(mTTP)和1年死亡率分别为50％：32％(P< 0.001）、7.4个月：4.6个月(P<0.001）和22％：33％（P=0.008），提示与单用化疗相比，化疗加Trastuzumab一线治疗Her-2过表达的转移性乳腺癌能明显提高疗效。
后续又有多个临床试验均显示，Trastuzumab联合多西紫杉醇、卡培他宾、长春瑞宾、吉西他滨等化疗药物都有显著的疗效[2]，因此HER-2过表达的晚期乳腺癌患者的最佳治疗是Trastuzumab联合化疗。
临床应用案例分子靶向药物在乳腺癌治疗中的疗效观察
临床应用案例分子靶向药物在乳腺癌治疗中的疗效观察随着医学科技的不断进步，分子靶向药物作为一种新型的治疗方法，在乳腺癌治疗中得到了广泛应用。
本文将通过几个临床案例，观察和总结分子靶向药物在乳腺癌治疗中的疗效，以期为乳腺癌患者的治疗提供参考和帮助。
案例一：患者A，年龄45岁，乳腺癌晚期。
经过全面的检查，患者A的乳腺癌被诊断为HER2阳性。
根据HER2靶向治疗的指南，患者A开始接受三联治疗方案，包括帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和化疗药物。
经过6个月的治疗，患者A的肿瘤大小显著缩小，HER2阳性指标也明显下降，显示出了良好的疗效。
案例二：患者B，年龄52岁，乳腺癌复发。
患者B曾经接受过放疗和化疗等常规治疗，但肿瘤仍然继续增大。
进一步检查发现，患者B的乳腺癌表达了激素受体（ER和PR）和HER2。
基于这一结果，患者B开始接受激素治疗和HER2靶向治疗的联合方案。
经过3个月的治疗，患者B的肿瘤得到了明显控制，症状也有所减轻。
案例三：患者C，年龄38岁，乳腺癌早期。
患者C在乳腺癌早期被确诊后，医生发现其肿瘤表达了PIK3CA突变。
基于肿瘤基因检测结果，患者C开始接受PI3K抑制剂治疗。
治疗过程中，患者C的肿瘤有明显缩小的趋势，并且侧效应较小，不影响正常生活。
从以上几个临床案例可以看出，分子靶向药物在乳腺癌治疗中具有显著的疗效。
通过对乳腺癌的分子表达进行检测，可以更准确地判断患者的病情，并制定个体化的治疗方案。
分子靶向药物旨在通过干扰癌细胞内部的信号传导通路，抑制癌细胞的生长和分裂，从而达到治疗的效果。
相较于传统的放疗和化疗，分子靶向药物具有针对性更强的特点，可以减少不必要的副作用，提高治疗的效果。
然而，尽管分子靶向药物在乳腺癌治疗中显示出了较好的疗效，但并非所有患者都适合接受这种治疗方法。
对于具体患者而言，要综合考虑病情、分子表达情况以及个体差异等因素，制定合适的治疗方案。
此外，分子靶向药物的疗效和安全性仍需要进一步的临床研究和长期观察。
乳腺癌的分子靶向治疗新进展
，提高 ｐ ７ 白表 达水 平 ，从 而诱 导癌 细胞 凋亡 ； ２蛋 表 皮 生长 因子 （ｐ ｄ ｒ ｌ ｒ ｗｔ ａ ｔ ｒ ＧＦ以 及 Ｄ１ ｅ ｉ ｅ ｍａ ｏ ｈ ｆ ｃｏ ，Ｆ ） ｇ ｈ ｒｇ ｌ ｓ ｅ ｅ ｕ ｉ 。ＨＥ ２ 天然 配体 尚不知 晓 ，但 有证 据 （） 少血 管 内皮生 长 因子（ａｃｌ ｎｏｈｌｌ ｒｗｈ ｎ Ｒ一的 ２减 ｖ ｓ ａ ｅｄ ｔ ｉ ｏ ｔ ｕｒ ｅａｇ
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乳腺癌靶向药物的研究及临床应用新进展
CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.10 No.24 December 2020612020年12月第10卷第24期·综 述·乳腺癌靶向药物的研究及临床应用新进展孙 丽南京医科大学附属妇产医院妇产科，江苏南京 210004[摘要] 在临床上，乳腺癌属于高发性恶性肿瘤之一，尤其在女性群体中发病率较高，严重损害患者身心健康，甚至威胁生命安全。
随科技进步与发展，医疗技术不断提高，尽管已有多种较为有效的化疗药物被广泛应用于乳腺癌治疗中，但对于乳腺癌晚期患者而言，疗效并不理想。
近年来，拉帕替尼、曲妥珠单抗等药物的出现，为乳腺癌治疗提供更多选择，并在治疗中取得显著疗效，为乳腺癌分子靶向治疗提供了新思路。
随后研发的厄洛替尼、帕妥珠单抗、索拉非尼等靶向药物已逐渐应用于临床治疗中，进一步增强了乳腺癌的治疗效果，为提高患者生存质量，延长生存时间开创了新道路。
[关键词] 靶向药物；乳腺癌；临床应用现状；研究进展[中图分类号] R979.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2020）24-61-05Research and clinical application of targeted drugs for breastcancerSUN LiDepartment of Gynecology and Obstetrics, the Affiliated Obstetrics and Gynecology Hospital of Nanjing Medical University, Jiangsu, Nanjing 210004, China[Abstract] In clinic, breast cancer is one of the most frequent malignant tumors, especially in female population. It has a high incidence rate, which seriously damages the physical and mental health of patients and even threatens the safety of life. With the progress and development of science and technology, medical technology continues to improve, although a variety of more effective chemotherapy drugs have been widely used in the treatment of breast cancer, but for patients with advanced breast cancer, the curative effect is not ideal. In recent years, lapatinib, trastuzumab and other drugs have provided more choices for breast cancer treatment, and achieved significant curative effect in the treatment, which provides a new idea for molecular targeted therapy of breast cancer. Subsequently, erlotinib, patuzumab, sorafenib and other targeted drugs have been gradually applied in clinical treatment, further enhancing the therapeutic effect of breast cancer, and creating a new way to improve the quality of life and prolong the survival time of patients.[Key words] Targeted drugs; Breast cancer; Clinical application status; Research progress相关数据统计显示，仅2015年我国乳腺癌新发病例就有429.2万人左右，在全年新发肿瘤病例总数中占比约为15%，已成为女性群体中发病率最高的恶性肿瘤疾病[1]。
乳腺癌的药物治疗进展和趋势
乳腺癌的药物治疗进展和趋势乳腺癌是一种常见的女性恶性肿瘤，目前已经成为全球女性癌症发病率的第一位。
随着科技的不断进步，乳腺癌的药物治疗也取得了长足的进展。
本文将介绍目前乳腺癌药物治疗的最新进展和未来的发展趋势。
一、靶向治疗的突破近年来，靶向治疗成为乳腺癌治疗的重要突破口。
通过针对乳腺癌细胞内的特定分子靶点进行干预，靶向药物能够更加精确地抑制癌细胞的生长和扩散。
在乳腺癌的靶向治疗中，HER2受体和激素受体（雌激素受体和孕激素受体）是最常见的靶点。
HER2阳性乳腺癌是乳腺癌中的一种亚型。
之前，针对HER2阳性乳腺癌的治疗进展较为有限，但近年来，多种新型的靶向药物相继上市，如曲妥珠单抗、拉普替尼等，这些药物极大地改善了HER2阳性乳腺癌的预后。
此外，乳腺癌中的雌激素受体阳性乳腺癌也是靶向治疗的重点对象。
内分泌治疗是目前雌激素受体阳性乳腺癌的主要治疗方式，例如使用的他莫昔芬和阿替莫昔芬。
然而，部分患者对于这些治疗药物存在耐药性。
近年来，研制出了新型的内分泌干扰剂，如依吉泊苷和芳香化酶抑制剂，它们的出现将进一步提高雌激素受体阳性乳腺癌的治疗效果。
二、免疫治疗的崛起免疫治疗是近年来乳腺癌治疗中备受关注的领域。
相较于传统的化疗和靶向治疗，免疫治疗具有独特的优势，它可以激活患者自身的免疫系统，增强对癌细胞的杀伤作用。
PD-1/PD-L1抑制剂是目前最具有代表性的免疫治疗药物。
该类药物通过抑制免疫检查点上的PD-1与PD-L1相互作用，恢复T细胞对癌细胞的杀伤能力。
临床研究显示，PD-1/PD-L1抑制剂在治疗三阴性乳腺癌等乳腺癌亚型中取得了显著的疗效，为乳腺癌的治疗带来了新的希望。
三、个体化治疗的发展随着精准医学概念的提出，个体化治疗成为乳腺癌治疗的重要方向。
个体化治疗将患者的基因型、表型等因素纳入考虑，根据个体的特点，制定出更为精准的治疗方案。
分子靶向药物的不断发展为个体化治疗提供了有力支持。
通过检测乳腺癌患者的基因突变情况，可以识别出适合接受特定靶向药物治疗的患者群体，从而提高治疗的效果。
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中国肿瘤2016年第25卷第3期ＣｈｉｎａＣａｎｃｅｒ，２０１６，Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．３
乳腺癌分子靶向治疗现状收稿日期：2015-05-11；修回日期：2015-11-18基金项目：辽宁省百千万人才工程项目（NO.2014921024）通讯作者：孙涛，
E-mail：jianong@126.com
段羊羊，井明晰，徐君南，孙涛（辽宁省肿瘤医院，辽宁沈阳110042）
摘要：近年来，乳腺癌的分子靶向治疗取得了长足的发展。曲妥珠单抗联合化疗已成为Her-2阳性乳腺癌患者的标准一线治疗。全文从抗Her-2治
疗药物，PI3K/AKT/mTOR通路中的抑制剂，抗血管生成治疗药物，针对
BR-
CA1/2突变的PARP抑制剂，细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑
制剂几个方面就当前乳腺癌分子靶向治疗现状作一综述。关键词：乳腺癌；分子靶向治疗；单克隆抗体中图分类号：R737.9文献标识码：A文章编号：1004-0242（2016）03-0202-05doi：10.11735/j.issn.1004-0242.2016.03.A010
PresentStatusofMolecularTargetedTherapy
forBreastCancerDUANYang-yang，JINGMing-xi，XUJun-nan，etal.（LiaoningCancerHospital，Shenyang110042，China）
Abstract：Inrecentyears，themoleculartargetedtherapyforbreastcancerhas
gainedsubstantialdevelopment.Trastuzumabcombinedwithchemotherapyhasbecomethefirst-linetherapyforHer-2positivebreastcancerpatients.Inthisreview，agentsthattargetHer-2，inhibitorsofPI3K/AKT/mTORpathway，an-
tiangiogenesisdrugs，PARPinhibitorsinBRCA1/2mutation-associatedpatientsandinhibitorsofcyclin-dependentkinase4/6areintroduced.Keywords：breastcancer；moleculartargetedtherapy；monoclonal
antibody
据全球GLOBOCAN数据统计分析，20世纪80年代到90年代，北美以及欧洲发达国家乳腺癌的发生率提高近30%，而死亡率却持平甚至有所下降［1］。
治疗新理念和新技术的应用功不可没，其中分子靶
向治疗更是乳腺癌治疗的里程碑。目前，针对乳腺癌治疗的分子靶向药物主要有：①针对表皮生长因子
受体-2（Her-2）治疗的曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，T-DM1，拉帕替尼，来那替尼；②PI3K/AKT/mTOR通路
中的抑制剂依维莫司，
BKM120，pictilisib，taselisib，
alpelisib；③抗血管生成药物的贝伐珠单抗；④针对
BRCA1/2突变的PARP抑制剂iniparib，veliparib和
olaparib；⑤CDK4/6抑制剂palbociclib。这些靶向药
物的问世及应用为乳腺癌患者带来了新的曙光。
1针对Her-2治疗的分子靶向药物
1.1曲妥珠单抗
20世纪90年代，20%~30%的乳腺癌患者中发
现Her-2高表达（包括基因的扩增或过度表达），其高表达与乳腺癌的复发、转移和预后差呈正相关。于是针对Her-2的靶向治疗应运而生，其中最具代表性的抗Her-2药物是2002年进入国内市场的曲妥
珠单抗。曲妥珠单抗作为一种人源化单克隆抗体可以与Her-2的胞外区域结合，影响信号向胞内的进一步
传递；促进Her-2受体蛋白的内在化降解；下调血管内皮生长因子（VEGF）活性，此外，曲妥珠单抗还可以通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC作
用）聚集免疫细胞杀死肿瘤细胞。
曲妥珠单抗可以提高新辅助治疗的病理完全缓
202中国肿瘤2016年第25卷第3期ＣｈｉｎａＣａｎｃｅｒ，２０１６，Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．３
解率（pCR），在NOAH［2］和GeparQuattro［3］Ⅲ期临床试验中，接受曲妥珠单抗联合化疗组对比单纯化疗组患者的pCR分别为38%vs16%和31.7%vs15.7%。2014年有关早期乳腺癌的ALLTO试验对比了曲妥珠单抗与拉帕替尼的疗效。2011年中期分析显示：曲妥珠单抗疗效优于拉帕替尼，于是将拉帕替尼单药组改为使用曲妥珠单抗。2013年中期分析显示，无论是曲妥珠单抗与拉帕替尼的序贯治疗或者联合治疗与曲妥珠单抗单药的无病生存期（DFS）相似，而且曲妥珠单药的安全性更好。2014ASCO发布的Her-2阳性晚期乳腺癌系统治疗指南中，对无充血性心力衰竭或左室射血分数显著受损的患者推荐曲妥珠单抗加帕妥珠单抗加紫衫烷进行一线治疗［4］。在使用曲妥珠单抗时间方面亦有相关研究给予临床支持。2005年到2011年的HERA试验［5］数据表明，接受2年和1年曲妥珠单抗治疗患者DFS相似，1年分别为89.1%和86.7%，5年分别为81.6%和81.0%，8年分别为75.8%和76.0%。接受1年曲妥珠单抗治疗的患者安全性更佳，4.1%的患者出现左心室射血分数下降，而2年组为7.2%。PHARE［6］是一项非劣性试验，不能够证实6个月的曲妥珠单抗治疗的疗效不劣于1年的曲妥珠单抗治疗。由此，1年曲妥珠单抗治疗仍为Her-2阳性早期乳腺癌标准方案。1.2帕妥珠单抗帕妥珠单抗也是人源化单克隆抗体，可以与Her-2胞外受体结构域Ⅱ区结合，抑制Her-2受体二聚化。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的Her-2胞外结合位点不同，是两种靶向联合可以增加患者获益的生物学基础。在CLEOPATRA试验中，在曲妥珠单抗联合多西他赛中加入帕妥珠单抗后，将中位总生存（mOS）由40.8个月提高到56.5个月［7］。2012年6月，美国FDA批准帕妥珠单抗用于转移性Her-2阳性乳腺癌的一线治疗。NeoSphere的研究结果加速批准了帕妥珠单抗在新辅助治疗中的应用。试验中患者被随机分到4组：A组曲妥珠单抗+多西他赛（pCR：29.0％），B组帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛（pCR：45.8％），C组帕妥珠单抗+曲妥珠单抗（pCR：16.8％），D组帕妥珠单抗+多西他赛（pCR：24.0％
）。该研究显示出了双靶
向治疗在一定程度上改善了单靶向治疗的疗效，但是脱离化疗单独使用靶向治疗仍然不是明智之选［8］。
1.3T-DM1T-DM1是曲妥珠单抗和化疗药物美坦新派生
物通过耦联技术结合在一起的新型抗体—药物耦联物。当TDM1与Her-2结合后，发生细胞内吞作用并释放细胞毒药物美坦新派生物maytansinoid（DM1），
可以通过抗微管作用使癌细胞凋亡。2012年，Ⅲ期的EMILIA研究纳入了978例既
往接受曲妥珠单抗和紫衫烷类药物治疗的Her-2阳
性转移性乳腺癌女性患者。在中位无进展生存
（mPFS）方面，T-DM1组为9.6个月，卡培他滨联合拉帕替尼组为6.4个月（P<0.0001）。证明了T-DM1比卡培他滨联合拉帕替尼效果更优。此外，Ⅲ期的TH3RESA研究扩大了TDM1的应用范围，该试验纳
入了602例既往接受过至少2种针对Her-2靶向治
疗（包括曲妥珠单抗和拉帕替尼）的Her-2阳性晚期
乳腺癌患者。患者按2∶1的比例被随机分配到TDM1组或常用化疗组。TDM1组的mPFS为6.2个月，化疗组的mPFS为3.3个月（P<0.001）。该试验的mOS预计结果将于2015年得出［9］。
1.4拉帕替尼
拉帕替尼是一种口服的小分子（分子量为581.058g/mol）酪氨酸激酶抑制剂，既可以阻断
EGFR又可以阻断Her-2的双靶向药物。与曲妥珠
单抗作用机制上不同的是曲妥珠单抗只可以阻断EGFR的胞外部分，而拉帕替尼亦可以阻断位于细
胞内的截短型受体，解决了曲妥珠单抗治疗失败后再使用拉帕替尼的交叉抗药问题。有关新辅助治疗方面的试验NeoALLTO将曲妥
珠单抗加拉帕替尼和单独使用拉帕替尼或曲妥珠单抗进行对比，发现用双重抗Her-2治疗的pCR率显
著提高（分别为51.3%，24.7％，29.5%，P<0.01）［10］。
拉帕替尼因其小分子的生物结构特点在脑转移方面的治疗作用备受关注，2012年《柳叶刀》上发表了LANDSCAPE试验（拉帕替尼联合卡培他滨治疗Her-2阳性有脑转移乳腺癌的Ⅱ期试验），结果显
示：29例(65.9%)获得了中枢神经系统客观缓解（脑
转移所有病灶消失或者所有可测量病灶体积总和缩
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