2013-2014干细胞的免疫原性研究进展
间充质干细胞及其迁移的研究进展
临床医学研究与实践2021年2月第6卷第6期综述DOI :10.19347/ki.2096-1413.202106064基金项目：国家自然科学基金委员会资助项目（No.81903949）；浙江省基础公益研究计划项目（No.LQ19H290004）。
作者简介：戚亚钦（1999-），女，汉族，浙江绍兴人。
研究方向：临床医学。
*通讯作者：方燕，E -mail :fangyan@.间充质干细胞（mesenchymal stem cells,MSCs ）是具有自我更新能力并表现出多向分化潜能的成体非造血干细胞，广泛存在于骨髓、脂肪、外周血、脐带、胎儿组织、肌肉等中。
MSCs 具有来源丰富、获取方便、增殖率高等特点，已成为组织工程和临床研究的理想种子细胞[1]。
近年来，随着国内外对MSCS 的研究越来越深入，以MSCs 为基础的细胞移植替代治疗显现出良好的效果，MSCs 在临床试验中的安全性和有效性也已得到了更好的证明[2]。
1MSCs 的临床应用1.1MSCs 在神经系统疾病中的临床研究与应用目前，许多神经系统疾病如缺血、缺氧性脑病、恶性脑胶质瘤、神经系统退行性病变等仍无有效治疗方法，预后较差。
脑缺血后神经元的坏死将导致永久性神经功能缺陷，现有治疗手段尚不能逆转神经元和神经胶质细胞变性引起的神经功能障碍[3]。
MSCs 通过旁分泌作用，增加神经生长因子和脑源性神经营养因子的释放，促进神经障碍中丢失或损坏的神经元的恢复，减少神经元细胞的凋亡[4]。
MSCs 还可通过增加血管生成因子的分泌，促进病灶区新生血管生成；通过抑制血管内皮的凋亡和氧化应激，减少血管炎性损伤，增加脑血管的完整性[5]。
Xu 等[6]通过建立缺血缺氧性脑病的大鼠模型，证实MSCs 的脑内移植可减小脑梗塞体积，有效改善神经损伤，进而改善大鼠运动功能，为临床进一步研究提供实验依据。
但研究发现，缺血区局部不利的微环境使得能够迁移并存活在损伤区的MSCs 数量很少，严重限制了MSCs 的应用前景[7]。
造血干细胞与免疫系统的相互作用
造血干细胞与免疫系统的互相作用造血干细胞（hematopoietic stem cell, HSC）是一群数量极少、含有自我更新能力和可生成多个血细胞及免疫细胞的起始细胞，多数以静息状态存在于骨髓中。
当机体受到外界刺激时，HSC 可被快速激活进而增殖分化成下游成熟细胞来维持机体的造血稳态，HSC 的调节失控或病变将会引发多个血液性疾病。
现在，造血干细胞移植（HSCT）被认为是根治某些恶性血液病及遗传性疾病的最佳选择。
传统观念认为，HSC 重要存在于骨髓造血微环境中，特殊的微环境能够保护 HSC 免受机体免疫系统的攻击。
同时，HSC 表面低水平体现 HLA-Ⅰ类分子且几乎不体现 HLA-Ⅱ类分子，被认为含有免疫豁免特性。
然而最新研究表明 HSC 仍然受到免疫调控：①骨髓造血微环境中存在多个免疫细胞能够直接调控 HSC；②HSC 能够通过变化本身免疫抗原的体现来调节其生物学特性和功效；③当机体受到刺激时，HSC 能够通过其表面的受体直接或间接地参加免疫反映。
因此 HSC 也被视为免疫系统中非常重要的参加者，本文我们重要就HSC 与免疫系统之间互相作用的研究进展进行综述。
一、HSC 与免疫微环境成骨细胞、破骨细胞、血窦内皮细胞、间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSC）、CXCL12 丰富的网状细胞（CXCL12-abundant reticular cell, CAR）及部分神经细胞等作为典型的骨髓造血微环境细胞参加 HSC 的调控。
在 HSC 龛中还存在免疫细胞，对 HSC 的维持也含有重要作用。
1.CD4+ T 细胞与 HSC：Monteiro 等[1]发现在正常小鼠中，持续激活的 CD4+ T 细胞对于维持造血稳态十分重要，其重要通过分泌 IL-3 及 GM-CSF 参加造血调控。
另外，CD4+Th1 细胞能够通过分泌制瘤素 M 维持造血稳态[2]。
CD4+ CD25+FOXP3+调节性 T 细胞（Treg）在骨髓中约占 CD4+ T 细胞的 30%，重要定位于骨小梁附近血窦内皮[3]；而在胸腺和脾脏等免疫器官中仅占 CD4+ T 细胞的 5%~10%[4]。
神经干细胞免疫原性相关问题的研究进展
培 养 的 Ｎ Ｃ 加 入 ３ｎ ｍｌ重 组 鼠 源 性 了干 扰 素 Ｓ ｇ・ ６ 后 ， 示 ＭＨＣ分 子 显 著 上 调 。 水 平 Ｍ ＨＣ 表 ０ｈ 显 高 达 导 致 ＮＳ Ｃ被 细 胞 毒 性 Ｔ 淋 巴 细 胞 和 自然 杀 伤 细
维普资讯
６ ８ ２
中 周 临 昧 医学 ２ ｏ ｏ ７年 Ｉ 月 第 １ Ｉ 】 ４卷 第 ５ 期
・
综述 ・
神 经 干 究 进 展
方 鑫 王 芙 蓉 姜 亚 平
中 图 分类 号 Ｒ９ ２ ３ 文献 标 识 码 Ａ
细胞 中共 培养 ． 结果 显示 人胚 胎侧 脑 室下 区 的 ＮＳ Ｃ
在 体 外 有 一定 的 免 疫 原 性 。 促 进 外 周 血 单 核 细 胞 可
就近 年来 相关 的研 究作一 综述 。
１ 在 正 常情 况 下 ＮＳ 的 免 疫 原 ・ Ｃ 陛
增 殖 。移 植时需 注 意免疫 排 斥 问题 。（ｄ ｂ ｒ ）ｅ ｅｇ等 发 现 人 类 神 经 球 在 体 外 扩 增 时 ． 白 细 胞 抗 原 人
疫 原 性 是 下 降 的 。 Ｉ ｓ ｎ ｉ “研 究 向 家 兔 颅 内 移 ｉ ｙ等 ｉａ
鼠制备 的 自然杀 伤细胞 虽然 有 效地 杀死 对 照 ＹＡＣ
１ 细 胞 。 这些 效 应 细胞 并 没有 杀 死 不表 达 或 表 靶 但
达 Ｍ ＨＣ 的 ＮＳ 这 说 明 ＮＳ 移 植 到 同 系 或 同 种 异 Ｃ， Ｃ
Ｒｅｅ ｒｈ Ｐｒｇ ｅｓｏ ｍｍｕ ｏ ｅ ｉｉ ｆＮｅ ｒ ｌ ｔｍ ｌ ＦＡ Ｘｉ Ｗ Ａ （ ｓａ ｃ ｏ ｒｓ ｎ Ｉ ｎ ｇ ｎｃｔ ｏ ｕ ａ ｅ Ｃｅｌ ｙ Ｓ ｎ ；Ｆｕ ｎ ＪＩ ｌ ｇ ｏ ＡＮＧ ａ ｎ Ｙ ｇ ｐｉ
间充质干细胞的研究进展。
间充质干细胞的研究进展。
饶圣宏【摘要】间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）具有低免疫原性、免疫调节作用及多向分化潜能，并且来源充足、可避免伦理学争议的优点，使其有望成为种子细胞，应用于临床干细胞移植治疗．目前通过体内外诱导等方法已能实现MSCs的扩增和定向分化，本文对MSCs的研究进展作一综述，希望对今后MSCs的相关研究与临床应用提供参考．【期刊名称】《赤峰学院学报（自然科学版）》【年(卷),期】2012(000)009【总页数】2页(P111-112)【关键词】间充质干细胞;免疫原性;分化【作者】饶圣宏【作者单位】安徽三联学院护理系,安徽合肥230601【正文语种】中文【中图分类】R329间充质干细胞(mesenchymal stemcells，MSCs)是一种来源于中胚层具有自我复制更新和多向分化的成体多能干细胞，研究最早并且最深入的是骨髓间充质干细胞(BMSCs)[1].它具有容易获得、能稳定传代、低免疫原性、可移植性等特征，具有免疫调节作用可有效降低GVHD的发生率及严重程度，实验证明MSCs在特定的条件下能够诱导分化为骨、软骨、神经等不同组织类型的细胞，给许多疾病的治疗展示了美好前景.间充质干细胞广泛存在于人体骨髓、脂肪、脐带、胎盘、羊水等组织中[2]，可分化成骨、软骨、心肌样细胞及神经元细胞等多种组织，具粘附性，纺锤形、成纤维细胞样形态.对于间充质干细胞的鉴定，现在还没有统一标准，国际细胞治疗协会提议，间充质干细胞的鉴定标准之一就是细胞表面标志CD105、CD73和 CD90阳性率超过 95%，CD34、CD45、CD14或 CD1lb、CD79a或 CD19 和 HLA-DR阴性率超过95%[3].Saito[4]等人首次证明MSCs具有归巢的能力，MSCs归巢是指在移植或自体动员后，干细胞可以定向趋向性迁移越过血管内皮细胞至靶向组织并定植存活的过程.自体或外源性MSCs在多种因素作用下，向缺血或损伤组织归巢是其重要的特征[5].造血干细胞是最早应用于临床移植的干细胞，主要的并发症之一是移植物抗宿主病(GVHD).MSCs由于不表达HLAⅡ类分子及 Fask、B7-1、CD40等部分共刺激分子，低水平表达或不表达HLAⅠ类分子等，因此能够逃避免疫系统的攻击[6].又有实验证明，在胎羊免疫功能发育后，将人MSCs植入胎羊体内，MSCs能长期存活而无排斥反应.因此人们预言了MSCs的低免疫原性在临床移植、组织工程等方面都有巨大潜能[7].实验表明，MSCs对机体具有免疫调节作用.它可抑制免疫系统对自己发起的攻击，其免疫调节效应是没有抗原特异性和选择性的，对各种免疫细胞，如T细胞、B细胞、树突状细胞(DC)、自然杀伤细胞(NK)等，均具有免疫调节作用[8].在体外实验中发现MSCs可抑制T、B淋巴细胞增殖，使其停滞在G0/G1期而发挥免疫调节作用[9]；还能通过诱导调节性T细胞的扩增来增强其免疫抑制功能、直接抑制B淋巴细胞分泌抗体等[10]，这些均能促进移植物植活及降低GVHD发生率的作用[11].I期临床试验结果已经证实，在接受异基因造血干细胞移植的患者中，同时接受异基因MSCs者的GVHD发生率明显降低[12].间充质干细胞能够向成骨细胞、软骨细胞分化，Centeno等将BMSCs治疗退行性关节病变，此方法可促进骨的再生，对于骨关节炎和半月板损伤具有重要的治疗意义.Miao等将少量软骨细胞与BMSCs体外共培养，均成功形成成熟软骨样组织，且发现含20%软骨细胞的共培养体系最适合BMSCs成软骨分化[13].间充质干细胞在体内外可被诱导分化为多种上皮细胞，如肺和气管上皮细胞、肾小管上皮和角膜上皮细胞等，表达上皮细胞特异性标志.MSCs回输体内后，可有效修复损伤的肺上皮细胞组织，缓解炎症损伤，减轻肾小管细胞损伤、促进肾小管上皮细胞再生；也可在载体上利用MSCs构建生物角膜，进行眼表修复[14].另外，MSCs还可以向胰腺导管上皮细胞、子宫内膜上皮细胞、生精上皮细胞等分化[15]，MSCs在临床治疗上皮细胞损伤类疾病中展现出巨大的潜能.间充质干细胞经诱导可以向心肌样细胞分化.研究表明，人脐带源间充质干细胞（HUMSCs）利用5-氮杂胞苷或二甲基亚砜诱导分化后，免疫组化检测到心肌样细胞所特有的cT-NI、cTNT和心肌结蛋白.RT-PCR可以检测到心肌特异性转录因子等说明HUMSCs能向心肌样细胞分化.Scorsin等证实干细胞移植后心脏在体功能改善[16].间充质干细胞经诱导可以向肝样细胞分化.Kakinuma等证明，HUMSCs在体外和体内均可诱导成肝样细胞[17].任红英等采用改良的二步法肝细胞分化培养体系体外诱导HUMSCs向肝细胞分化，结果显示HUMSCs低表达AFP、ALB和细胞角蛋白-19(CK-19)的mRNA和蛋白，在诱导分化后14和28天，高表达肝细胞标志AFP、AIB、CK-19以及色氨酸2，3-双加氧酶基因.提示HUMSCs在体外能够分化为有功能的肝样细胞.在特定的条件下，间充质干细胞经过诱导在体内和体外均可分化为神经元样细胞，并表达一些神经标志性蛋白.在体外利用化学诱导、神经营养因子等多种方法诱导HUMSCs后，可表达神经干细胞的标记巢蛋白，神经元的标记神经元特异性烯醇化酶、神经元核抗原、神经微丝-M以及星形胶质细胞标记胶质纤维酸性蛋白[18].而且HUMSCs能表达神经营养因子，可以为受损神经再生提供营养因子[19]. MSCs研究近年在很多国家都取得了较大的进展，但仍有一些问题亟待解决，如MSCs在体外定向分化的细胞是否为有功能的细胞；如何体外操作MSCs使其成功定向分化；MSCs在体内如何干扰损伤的细胞或疾病的病理生理过程以及是否具有远期的致瘤性等.这些问题的成功解决将在未来促进间充质干细胞的研究不断深入以及组织工程学的不断发展.【相关文献】〔1〕Jiang Y,Jahagirdar BN,Reinhardt RL,et a1.Pluripoteney of mesenchymal stem cells derived from adult marrow.Nature.2002,418(6893):4149.〔2〕Caplan A I.Why are MSCs therapeutic?New data:newinsight[J].JPathol,2009,217(2):318-324.〔3〕DOM INICI M,LE BLANCK,MUELLERi,et a1.The International Society for Cellular Therapy position statement[J].Cytotherapy,2006,8(4):315-317.〔4〕Saito T,Kuang JQ,Bittira B,et a1.Xenotransplant cardiac chimera:immune tolerance of adult stem cells[J].Ann Thorac Surg,2002,74(1):19-24.〔5〕Gimble J M,Katz A J,Bunnell B A.Adipose-derivde stem cells for regenerative medicine[J].Circ Res.2007,100(9):1249-1260.〔6〕刘晶,宋琳,邹伟等.体外扩增间充质干细胞功能有效性与移植安全性评价研究进展[J].生物工程学报,2010,26(12):1629-1635.〔7〕Maitra B,Szekely E,Gjini K el a1.Human mesenchymal stem cells support unrelated donor hematopoietic stem cells and suppress T-cell activation[J].Bone Marrow Transplant,2004,33(6):597-604.〔8〕PUISSANT B,BARREAUC et a1.hnmunonmdulatory effect of human adipose tissue-derived adult stem cells:comparison with bone marrow mesenchymal stem cells [J].Br J Haematol.2005,129(1):118-129.〔9〕CORCIONE A,BENVENUTO F,FERRETYI E,et a1.Human mesenchymal stemcells modulate B cell functions[J].Blood,2006,107(1):367-372.〔10〕LE BLANC K,RASMUSSON I,SUNDBERG B,et a1.Treatment of severe acute graft-versus-host disease with third party haploidentical mesenchymal stemcells[J].Lancet,2004,363(9419):1439-1441.〔11〕Aggarwal S,Pittenger MF,Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses[J].Blood,2005,105:1815-1822.〔12〕Tian Y,Deng YB et al.Bone narrow derived mesenchymal stemcells decrease acute graft-versus-host disease after allergenic hematopoietic stem cells transplantation [J].Immunol Invest,2008,37(1):29-42.〔13〕Miao CL.Zhou GD,Liu TY,et a1.Preliminary study of in vitro chondrogenesis by coculture of bone marrow stroma cells and chondrocytes.Acad J SSMU.2004,24:246-249. 〔14〕Braun M,Lelieur K,Kietzmann M.Purinergic substances promote murine keratinocyte proliferation and enhance impaired wound healing in m ice[J].Wound RepairRegen,2006,14(2):152-161.〔15〕Du H,Taylor HS.Contribution of bone marrow-derived stem cells to endometrium and endometriosis.Stem Cells,2007,25(8):2082-2086.。
干细胞的研究进展及应用前景
医药·保健干细胞的研究进展及应用前景王晓瑞1李薇1顾恩妍2张慧1胡桂1（1、昆明医科大学海源学院，云南昆明6501062、北京吉源干细胞医学研究院，北京101318）现今，干细胞的研究越来越被重视，干细胞技术发展迅速，已从基础医学研究扩展到了临床应用研究，在生殖系统疾病、神经系统疾病、组织损伤性疾病等的治疗方面已取得了显著的进展[1]。
干细胞是一种特殊细胞，它具有自我更新能力、多向分化能力、可植入能力及组织重建能力等特征，它既可以通过细胞分裂维持自身群体的稳定，又可以分化成为不同类型细胞，进而构成机体各种复杂的组织器官[2]。
干细胞的研究不仅为生物学和基础医学提供了更深入的视角，而且为临床上对于很多疾病的治疗提供了新的思路，带来了新的希望。
1干细胞的定义及特点目前，根据干细胞的来源可将干细胞分为胚胎干细胞和成体干细胞两大类。
胚胎干细胞，被誉为全能性干细胞，理论上讲，无论在体内还是体外环境都可以诱导分化为机体中的所有细胞类型，在适当的条件下它们甚至可以发育为一个有机体。
成体干细胞，是存在于发育成熟个体内已分化组织中的未分化细胞，它具有自我更新能力并能分化为其所在组织起源的所有细胞类型。
而诱导性多能干细胞（iPS 细胞）是源于成熟体细胞诱导演变成具有胚胎干细胞的全能分化潜能细胞，归在哪一类尚存争议。
1.1胚胎干细胞（embryonic stem cell ，ESCs ，简称ES 或EK 细胞），是由胚胎内细胞团或原始生殖细胞经体外抑制培养而筛选出的细胞，它具有体外培养无限增殖、自我更新和多向分化的特性，此外，胚胎干细胞保持着高的端粒酶活性和正常细胞信号传导途径，可以快速增殖。
1.2成体干细胞，是存在于发育成熟个体内已分化组织中的未分化细胞，它具有自我更新能力并能分化为其所在组织起源的所有细胞类型。
有造血干细胞、神经干细胞、间充质干细胞等多种类型。
最新的研究表明成体干细胞不仅能分化为特定谱系细胞，还能分化成为在发育上无关的其他谱系细胞，这提示成体干细胞具有较大的分化潜能，可在组织修复等多种疾病的治疗中发挥重要的作用[3]。
science2013十大科学突破
science2013十大科学突破NO1：癌症免疫疗法癌症免疫疗法采用了与传统疗法完全不同的治疗策略——通过提高人体的免疫力来对抗癌症而非直接攻击癌细胞。
具体原理是这样的：目前已知的人体T细胞表面有2个“刹车分子”CTLA－4和PD－1，因为这些分子的存在使T细胞在面临入侵者时不能放手攻击。
那么如果抑制了这两个分子的作用，T细胞的作战指数会不会上升呢？2010年公布的一项临床试验结果表明，接受CTLA－4抗体治疗的黑色素瘤患者平均存活10个月，寿命比没有接受这一治疗的患者延长了4个月，这是第一个可以延长黑色素瘤患者生存期的疗法，医学界为之震惊。
几乎与此同时日本京都大学教授本庶佑发现了T细胞上的另一个“刹车”分子——PD－1。
涉及该分子的首个临床试验2006年启动，从一小部分患者中得到的初步结果看，抗PD －1疗法具有令人兴奋的应用前景。
（整理自新华网），大家明白了不？总而言之，排名第一是有理由的。
NO2：最重要的问题——人为啥要睡觉呢？如果以前有一个倒霉孩子问你：人为什么睡觉？你一定会以为这是个脑筋急转弯，不过以后你可以摆出一副成熟男人的风度举起科学的大旗对他进行说cleaning the brain（内什么，注意发音！）科学家们在对老鼠体内的新发现了一条神经纤维链进行研究时发现，人在入睡时脑细胞之间的这些通道会生长，而脑脊液则会顺流而下冲走白天时所积攒的有毒蛋白，其中包括导致阿尔茨海默症等神经退化性急性的蛋白。
现在所有的懒床一族都可以义正言辞的声明：我不是在睡觉，只是在排毒！NO3：CRISPR技术20世纪20年代随着手术显微镜的引入，医院的手术室中掀起了一场革命，几乎在一夜之间医生可以以令人难以置信的精确度完美的修补人体的血管，耳朵以及其他部位，现在因为一种称为Cas9 细菌蛋白质的出现，从事基因研究的生物学家们貌似也获得了相同的能力。
That protein，coupled with RNA designed to home in on specific DNA sequences。
脐带间充质干细胞生物学有效性及临床研究进展
脐带间充质干细胞生物学有效性及临床研究进展摘要：目的：研究脐带间充质干细胞(hMSCs)生物学有效性。
方法：本实验以PHA刺激淋巴细胞作为反应体系，观察hMSCs与淋巴细胞共培养时增殖的变化，培养体系分为阴性对照组、阳性对照组、实验组。
结果：在共培养接触体系中不同数量hMSCs对淋巴细胞增殖具有抑制作用，且hMSCs浓度越高，抑制作用越强，具有剂量依赖性。
结论：间充质干细胞在不同类型的炎症环境中，可由静息状态转变成激活状态，通过细胞间相互作用和分泌可溶性免疫调控因子，调节多种免疫细胞的增殖、分化、活化以及炎症因子的分泌功能。
MSC的免疫调控功能是其临床应用中重要的生物学有效性质量属性，对这一质量属性的有效评价，是指导MSC产品研发及临床应用中最为相关的质量控制内容之一。
近年来人们对MSC免疫调控功能的认识及其与临床应用的相关性，在此基础上提出了针对治疗性MSC产品免疫调控功能的评价策略，为在我国建立和完善MSC生物学有效性评价体系奠定基础。
关键词：脐带间充质干细胞；物学有效性；免疫调控功能前言：间充质干细胞是具有高度自我更新和多向分化潜能的多能干细胞，在体外不同的诱导条件下可分化为骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌腱、肌肉细胞以及神经细胞等，其免疫原性低，几乎影响免疫系统的所有细胞，具有免疫调节作用[1]。
但其免疫调节作用机制不明确，我们通过研究hMSCs对异体淋巴细胞增殖的影响，进一步探讨hMSCs的免疫调节作用的可能机制，为hMSCs应用于临床提供一定基础。
1材料与方法1.1 材料脐带间充质干细胞(hMSCs)和淋巴细胞（PBMC）均由生产提供。
间充质干细胞无血清培养基；牛血清(FBS)；10XPBS；灭菌注射用水；PHA（植物血凝素）；CFSE；无水DMSO；荧光抗体；48孔板；流式细胞仪。
1.2 方法1.2.1 hMSCs表型鉴定调整细胞浓度，使用荧光抗体进行标记，不加抗体作为空白对照；室温避光孵育，洗涤后检测。
造血干细胞移植的免疫学研究进展
造血干细胞移植的免疫学研究进展孙湘兰综述(江苏大学杂志社,江苏镇江212013)[ 关键词] 造血干细胞;免疫;进展[ 中图分类号] R329. 1 ;R392 [ 文献标识码] A [ 文章编号] 1671 - 7783 (2003) 01 - 0075 - 04造血干细胞(hemotopoietic stem cell , HSC) 又称多能造血干细胞,它是从卵黄囊全能间叶细胞分化而来的最原始的造血细胞,具有高度自我更新或自我复制并进一步分化为各系祖细胞的能力。
造血干细胞经有丝分裂后,正常稳定状态下约半数子细胞仍保持干细胞的全部特性,称自我更新,这样就能使干细胞池的大小维持不变。
另有半数的干细胞有丝分裂过程中特征发生改变走向逐渐分化的途径,离开干细胞池进入增殖分化池。
从而维持了机体的正常造血,保证了机体在生命过程中对各类细胞的需要,如果二者失去平衡则会导致病理性造血。
临床利用造血干细胞的自我更新和分化这两个重要的基本特性应用造血干细胞移植技术治疗各种疾病,并使造血功能得以重建[ 1 ] 。
造血干细胞移植包括骨髓细胞移植和从外周血、脐带血中分离的造血干细胞,经体外培养扩增后移植给患者,用于重建或恢复受者的造血功能和免疫功能。
随着分子生物学、免疫学及细胞培养技术的完善,对造血干细胞生物学特性、免疫表型的研究日益深入。
本文对造血干细胞移植的免疫学研究进展作一综述。
1 造血干细胞移植类别造血干细胞移植已成为治疗恶性血液病和某些对免疫疗法有耐药性的难治性自身免疫病、实体瘤等的有效手段。
目前,造血干细胞的移植包括自体移植和同种异体移植。
自体移植又分为自体骨髓细胞移植、自体外周血干细胞移植; 异体移植有异体骨髓细胞移植、脐带血造血干细胞移植。
它们因各自的特点都得到了临床医生的高度重视。
自体骨髓干细胞移植减少了排斥反应的发生,但临床移植也不易成功,其主要原因是回输了肿瘤细胞致肿瘤复发。
近年来研究发现外周血和骨髓干细胞对血液系统的恢复效果是相同的,但二者比较,自体外周血干细胞移植则表现出更大的优势:取材方便,不需多次多部位骨髓穿刺,对病人基本无创伤;可从周身各处造血组织采集细胞,对骨髓有浸润或是接受放射线照射不能采集骨髓的病人可施行; 移植物所含肿瘤细胞和T 细胞数量少,降低了复发和同种异基因移植后移植物抗宿主病( GVHD) 的发生;动物实验证明造血和免疫重建早,辐射敏感性低和植入率高而备受青睐[ 2～5 ] ; 脐带血中不仅含有丰富的、有旺盛增殖能力的、未分化的造血干细胞,而且还有较高活性的造血调控因子和一定量的造血支持细胞。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
治疗帕金森症
• 帕金森症是一种中枢神经系统退行性 疾病。 • 患者缺乏一种名为多巴胺的脑部化合 物。 • 干细胞可以诱导分化成产生多巴胺的 细胞并进行移植。
治疗1型糖尿病
• 1 型糖尿病，原名胰岛素依赖型糖尿病，多发生在儿 童和青少年，也可发生于各种年龄。起病比较急剧， 体内胰岛素绝对不足，容易发生酮症酸中毒，必须用 胰岛素治疗。 • 它与 2 型糖尿病的发病机理完全不同，属于自体免疫 性疾病，可能是由于自体免疫系统破坏产生胰岛素的 胰腺胰岛β细胞引起的。目前没有治愈方法。 • 新的研究发现在不注射胰岛素的情况下，利用成体干 细胞注射治疗可以维持病人正常情况长达4年。
成体干细胞的一些来源
Induced pluripotent stem (iPS) cells 诱导性多能干细胞
• 最初是日本人山中伸弥（Shinya Yamanaka） 于2006年利用病毒载体将四个转录因子 （Oct4, Sox2, Klf4 和c-Myc）的组合转 入分化的体细胞中，使其重编程而得到的 类似胚胎干细胞的一种细胞类型。随后世 界各地不同科学家陆续发现其它方法同样 也可以制造这种细胞。去年山中因此获得 了诺贝尔奖。
transplantation differentiated donor cells iPS cells
blastocyst
Oct4 Klf4 Sox2 c-Myc
enucleated oocyte
?
nucleus
adult cells
24 candidate genes for pluripotency factors: Ecat1, Dpp5(Esg1), Fbx015, Nanog, ERas, Dnmt3l, Ecat8, Gdf3, Sox15, Dppa4, Dppa2, Fthl17, Sall4, Oct4, Sox2, Rex1, Utf1, Tcl1, Dppa3, Klf4, b-cat, cMyc, Stat3, Grb2
August 2006 – Mouse Induced pluripotent stem cells: the journal Cell publishes Takahashi and Yamanaka’s work.
讲座提纲
• • • • • • 1. 2. 3. 4. 5. 6. 干细胞的基本概念 干细胞的分类 干细胞与疾病治疗 干细胞的免疫原性 最近研究进展 结语
• 地中海贫血又称海洋性贫血，是一组遗传性疾病。其 发病机制是合成血红蛋白的珠蛋白链减少或缺失导致 血红蛋白结构异常，这种含有异常血红蛋白的红细胞 变形性降低，寿命缩短，可以提前被人体的肝脾等破 坏，导致贫血甚至发育等异常。
• 造血干细胞移植是现阶段唯一可以治愈该疾病的方法。
治疗癌症
• 现在有非常多利用干细胞治 疗癌症的临床试验和范例。 • Lisa Ray利用干细胞疗法治 疗血癌。 • 成功的例子不少，但是面临 的问题更多，如成瘤性等等
治疗心脏疾病
• 全世界的心外科专家现在 都在应用VesCell™ 成体 干细胞技术来治疗 罹患 冠心病（coronary artery disease）, 心肌 病（cardiomyopathy）, 和 充血性心力衰竭 （congestive heart failure）的病患。
治疗地中海贫血症
依功能分类：
2.万能干细胞（Pluripotent），是全 能干细胞的后裔，无法发育成一个个体， 但具有可以发育成多种组织的能力的细 胞的潜能。如造血干细胞、神经细胞。 一种或多种组织的起源细胞，它能分化 出多种类型细胞，但不可能分化出足以 构成完整个体的所有细胞。
囊胚中胚胎干细胞的万能性
干细胞是什么？
• 干细胞(stem cell)是具有自我更新并可分 化形成一种以上类型细胞的多潜能细胞。 • 干细胞在形态上具有共性，通常呈圆形或 椭圆形，细胞体积小，核相对较大，细胞 核多为常染色质，并具有较高的端粒酶活 性。干细胞可分为胚胎干细胞和成体干细 胞。
骨髓间充质干细胞的一些形态
依功能分类：
1. 全能干细胞（Totipotent），由卵 子和精子的融合产生受精卵后，受精卵 分裂，而受精卵在形成胚胎过程中八细 胞期之前任一细胞皆是全能干细胞。具 有发展成独立个体的能力。也就是说能 发展成一个个体的细胞就称为全能干细 胞。
Takahashi and Yamanaka, 2006
讲座提纲
• • • • • • 1. 2. 3. 4. 5. 6. 干细胞的基本概念 干细胞的分类 干细胞与疾病治疗 干细胞的免疫原性 最近研究进展 结语
干细胞与疾病治疗
• 近年来关于利用干细胞进行各种类型的疾 病治疗受到了前所未有的关注。 • 由于干细胞治疗热的出现，直接催生了再 生医学这个概念。
单一性干细胞的分化示意图
依发育过程出现先后和分布分类：
1.胚胎干细胞（embryonic stem cell， ESC）：在胚胎发育早期的囊胚中，可 发育为不同的细胞，是所有细胞最初期 的形态。ES细胞是一种高度未分化细胞： 它具有发育的全能性，能分化出成体动 物的所有组织和器官，包括生殖细胞；
依发育过程出现先后和分布分类：
2.成体干细胞（adult stem cell， ASC）：亦称成人干细胞，现时医学上 常用的大致包括骨髓干细胞，脐带血干 细胞及周边血干细胞。它们存在成体特 定的组织中，具有由干原细胞形成先驱 细胞，分化成具特定功能细胞的能力。 例如：骨髓干细胞、造血干细胞、神经 干细胞。
• （一）化学组成 • 大分子蛋白质，分子量大于10000者，可含 有大量不同的抗原决定簇，是最强的免疫 原。如异种血清蛋白、酶蛋白及细菌毒等， 是强免疫原蛋白质的例子。 • 多糖是重要的天然抗原，纯化多糖或糖蛋 白、脂蛋白以及糖脂蛋白等复合物中的糖 分子部分都具有免疫原性。在自然界，许 多微生物有富含多糖的荚膜或胞壁，细菌 内毒素是脂多糖，以及一些血型抗原（A、 B、C、H）也是多糖。
生物分子的免疫原性
• 抗原的免疫原性，首先决定于其自身的化 学特性。但同一种抗原，对不同种动物或 同种动物不同个体间其免疫原性强弱，可 表现很大差异。因此一种抗原的免疫原性 是由其化学性质和宿主因素决定的。具有 免疫原性的物质称为免疫原（immunogen）。
依功能分类：
3.多能干细胞(Multipotent)，只能分 化成特定组织或器官等特定族群的细胞 （例如血细胞，包红血细胞、白血细 胞和血小板）。
间充质干细胞的多能性
依功能分类：
4.专一性干细胞（Unipotent），只能 产生一种（少数情况下两种）细胞类型； 只能向一种或两种密切相关的细胞类型 分化，如上皮组织基底层的干细胞，肌 肉中的成肌细胞。但是，其具有自更新 属性，将其与非干细胞区分开。
2000s - Several reports of adult stem cell plasticity 2004-2005 - Korean researcher Hwang Woo-Suk human embryonic stem cell line from unfertilised human oocytes by SCNT. The lines were later shown to be fabricated.
• 同时在世界各地出现了一大批主打干细胞 治疗的公司。
• 再生医学是指利用生物学及工程学的理 论方法创造丢失或功能损害的组织和器 官，使其具备正常组织和器官的机构和 功能。
治疗白血病
• 白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白 血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制 在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他 组织和器官，同时正常造血受抑制。 • 化疗和骨髓移植是常见的治疗白血病的临床方法。
免疫学前沿课程
干细胞的免疫原性研究进展
免疫生物学系 暨南大学生科院
讲座提纲
• • • • • • 1. 2. 3. 4. 5. 6. 干细胞的基本概念 干细胞的分类 干细胞与疾病治疗 干细胞的免疫原性 最近研究进展 结语
讲座提纲
• • • • • • 1. 2. 3. 4. 5. 6. 干细胞的基本概念 干细胞的分类 干细胞与疾病治疗 干细胞的免疫原性 最近研究进展 结语
成体干细胞治疗的优点
• 易于获取； • 理论上可以无限获得； • 病人可以用自己的成体干细胞来治疗自身 疾病，避免免疫排斥反应； • 免疫原性相对较低且具备免疫调节作用； • 没有胚胎干细胞的道德或宗教问题。
成体干细胞治疗的缺点
• 某些类型的成体干细胞难以分离，如从病 人的脑部分离神经干细胞； • 当病人罹患遗传性疾病的时候，从其身体 分离的干细胞在基因上是缺陷的，只能考虑 异体移植； • 鉴定手段尚未十分完备； • 体外长期培养比较困难，不能避免成瘤性 的产生。
• 干细胞在一定情况下会进行分裂增殖。但近期 发现，不管进行了多少次的分裂，对生命时段 的某个区间而言，具有原干细胞性质的细胞数 量并没有什么改变。这是因为，干细胞分裂后 的两个子代细胞，可能都还是干细胞，也可能 都不是原干细胞而是分化细胞。 • 从总体概率上讲，干细胞的数量不变。这种分 裂方式称为对称分裂(symmetry division)。 还有一种情况是干细胞分裂以后一个细胞是干 细胞，另一个则为分化细胞，即所谓的不对称 分裂(asymmetry division)。
干细胞的自我更新与分化示意图
干细胞的不对称分裂示意图
Timeline of Stem Cell Research
1960s - Joseph Altman and Gopal Das present scientific evidence of adult neurogenesis, ongoing stem cell activity in the brain; their reports are largely ignored. 1978 - Haematopoietic stem cells in human cord blood. 1981 - Mouse embryonic stem cells are derived from the inner cell mass by scientists Martin Evans, Matthew Kaufman, and Gail R. Martin. Gail Martin is attributed for coining the term "Embryonic Stem Cell". 1996 - Cloning of Dolly the sheep by somatic cell nuclear transfer 1997 - Leukemia is shown to originate from a haematopoietic stem cell, the first direct evidence for cancer stem cells. 1998 - James Thomson and coworkers derive the first human embryonic stem cell line