基于配体的药物与设计
计算机辅助药物设计的研究进展
㊃综述㊃ＤＯＩ：１０．１２０９５／ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５⁃６８９４．２０１８．０９．００７计算机辅助药物设计的研究进展刘㊀轲，陈㊀曦，蔡如意，应沂岑，郭雪媛，赵清璇，初㊀明㊀（北京大学医学部基础医学院，北京１００１９１）收稿日期：２０１８－０７－２５；接受日期：２０１８－０８－１６基金项目：北京市自然科学基金（７１６２０９９）；国家自然科学基金（８１６０３１１９）；北京市重点学科基础医学学科建设项目（ＢＭＵ２０１１０２５４）作者简介：刘㊀轲㊂Ｅ⁃ｍａｉｌ：１５１０１１３１４４＠ｐｋｕ．ｅｄｕ．ｃｎ通讯作者：初㊀明㊂博士㊂Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｆａｍｏｕｓ＠ｂｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎＡｄｖａｎｃｅｓｉｎｃｏｍｐｕｔｅｒａｉｄｅｄｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎＬＩＵＫｅ，ＣＨＥＮＸｉ，ＣＡＩＲｕ⁃Ｙｉ，ＹＩＮＧＹｉ⁃Ｃｅｎ，ＧＵＯＸｕｅ⁃Ｙｕａｎ，ＺＨＡＯＱｉｎｇ⁃Ｘｕａｎ，ＣＨＵＭｉｎｇＳｃｈｏｏｌｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＨｅａｌｔｈＳｃｉｅｎｃｅＣｅｎｔｅｒ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００１９１，ＣｈｉｎａʌＡｂｓｔｒａｃｔɔＩｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｗｉｔｈｔｈｅｒａｐｉｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓａｎｄｃｏｍｐｕｔｅｒｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｃｏｍｐｕｔｅｒａｉｄｅｄｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ（ＣＡＤＤ）ｈａｓｍａｄｅｇｒｅａｔｐｒｏｇｒｅｓｓ．ＣＡＤＤ，ｗｈｉｃｈｉｎｃｌｕｄｅｓｓｔｒｕｃｔｕｒｅ⁃ｂａｓｅｄｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ（ＳＢＤＤ），ｆｒａｇｍｅｎｔ⁃ｂａｓｅｄｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＦＢＤＤ）ａｎｄｌｉｇａｎｄ⁃ｂａｓｅｄｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ（ＬＢＤＤ）ｐｅｒｆｏｒｍｓｒａｔｉｏｎａｌｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎｂｙｃａｌｃｕｌａｔｉｎｇｌｉｇａｎｄ⁃ｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｍａｉｎｌｙｆｏｃｕｓｅｄｏｎｔｈｅｒｅ⁃ｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｔｈｅｓｅｔｈｒｅｅｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎｍｅｔｈｏｄｓ．ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔｒａｔｉｏｎａｌｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ；ＣＡＤＤ；ＬＢＤＤ；ＳＢＤＤ；ＦＢＤＤʌ摘㊀要ɔ近年来，随着生物信息学和计算机技术的飞速发展，计算机辅助药物设计（ＣＡＤＤ）取得了巨大的进展㊂ＣＡＤＤ是通过计算配体与受体的相互作用进行合理药物设计，包括基于结构的药物设计（ＳＢＤＤ）㊁基于片段的药物设计（ＦＢＤＤ）和基于配体的药物设计（ＬＢＤＤ）㊂本文对ＳＢＤＤ㊁ＦＢＤＤ和ＬＢＤＤ的研究进展进行综述㊂ʌ关键词ɔ合理药物设计；计算机辅助药物设计；基于配体的药物设计；基于结构的药物设计；基于片段的药物设计ʌ中图分类号ɔＲ３㊀㊀㊀ʌ文献标识码ɔＡ０㊀引言药物上市是一个耗资巨大并且漫长的过程㊂在过去的十年中，开发和推向市场的药物成本增加了近１５０％㊂但是进入临床试验的药物有９０％最终未能获得ＦＤＡ批准，其主要原因是合理药物设计（ｒａｔｉｏｎａｌｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ）中所遇到的各种问题［１］㊂随着生物信息学和计算机技术的飞速发展，计算机辅助药物设计（ｃｏｍｐｕｔｅｒａｉｄｅｄｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ，ＣＡＤＤ）取得了巨大的进展㊂目前，ＣＡＤＤ可以实现对成千上万个分子进行快速筛选，不仅降低了药物研发的成本，而且大大缩短了药物上市的时间，在药物研发过程中发挥重要的作用㊂正因为如此，如何提高ＣＡＤＤ的准确性和灵敏性也成为研究的热点㊂根据计算机药物筛选原理的不同，人们提出了基于结构的药物设计（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ⁃ｂａｓｅｄｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ，ＳＢＤＤ）㊁基于片段的药物设计（ｆｒａｇｍｅｎｔ⁃ｂａｓｅｄｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ＦＢＤＤ）和基于配体的药物设计（ｌｉｇａｎｄ⁃ｂａｓｅｄｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ，ＬＢＤＤ）㊂本文对这３种ＣＡＤＤ的研究进展进行综述㊂１㊀基于配体的药物设计在合理药物设计中，在药物靶点的蛋白质结构不明确的情况下，ＬＢＤＤ是目前最合理的药物设计方法㊂ＬＢＤＤ是通过分析已知的与受体结合的配体结构来进行药物设计，又称为间接药物设计，包括药效团模型㊁定量结构⁃活性关系模型（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｓｔｒｕｃ⁃ｔｕｒｅ⁃ａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ，ＱＳＡＲ）［２］㊂药效团是药效特征元素的集合，保持化合物活性所需的结构特征，可以反映这些化合物在三维结构上的一些共同原子㊁基因或化学功能结构及空间取向，这些往往决定着配体的活性，以此分析已知的与受体结合的配体的共同药效特征来筛选药物［３］㊂ＱＳＡＲ是通过以配体和靶点的三维结构为基础，根据分子内能变化和分子间相互作用的能量变化，将已知的一系列药理的理化性质和三维结构参数拟合出定量关系，再进行优化改造，因此ＱＳＡＲ不仅可以模拟结合受体的配体的结构特征，还可以预测药物的活性，自从ＣｏｒｗｉｎＨａｎｓｃｈ建立了ＱＳＡＲ的方法以来［４］，ＱＳＡＲ经过不断的改进和优化，已经演化为可分析包含成千上万种不同分子结构的超大型数据集统计和机器学习技术㊂人们采用ＬＢ⁃ＤＤ的方法成功筛选获得了大量的临床药物，如诺氟沙星㊁氯沙坦［５］㊁佐米曲普坦［６］等㊂ＬＢＤＤ为合理药物设计奠定了基础㊂然而，ＬＢＤＤ只分析了配体的结构特点，忽略了受体结构对药物和靶点相互作用的影响，因此经常出现假阳性［２］㊂在相互作用的过程中，受体和配体的空间构像需要不断变化以促进相互之间的结合［７－８］㊂蛋白质并不是静止不动的，其功能受其内部动力学的控制，了解其动态特性也是非常重要的［９］㊂虽然目前已经建立了多种模型，但是没有一种可以适用于所有的配体结构，因此，ＬＢＤＤ仍存在很多未解决的问题，在未来的发展中面临着巨大的挑战㊂２㊀基于结构的药物设计在药物设计与开发中，如何改善设计方案是长期以来困扰着研究人员的问题㊂例如在１９９１年至２０００年这十年时间里，因为吸收不良或代谢过度而未通过审查的候选药物就高达９０％［１０］，所以如何保障药物的效力与安全成为了研究者最大的挑战㊂研究人员急需寻找一种具有更短的开发时间与更高的效力㊁功效和口服生物利用度的药物设计方式，也因此基于结构的药物设计得到了众多的关注与青睐㊂自从蛋白质晶体结构被成功解析以来，人们开始不断构建蛋白质的三维结构信息㊂随着结构生物信息学的飞速发展，ＳＢＤＤ方法也取得了巨大进展㊂ＳＢＤＤ可用于任何能够测定结构的药靶蛋白质，但必须分离得到足够数量和纯度的药靶蛋白质，以便进行结晶，并用Ｘ线衍射法测定结构，将蛋白质的三维结构信息与计算方法相结合，使我们可以在原子水平上分析配体与受体的相互作用模式㊂而且基于蛋白质的结构信息，计算机能够更快地筛选出合适的候选药物，根据以前的经验加以考虑，并得到一系列渐进的导向设计物，再经实验证实这些化合物的预期性质㊂ＳＢＤＤ不仅创新性地推动了药物设计过程，更重要的是这样设计出的药物更加安全有效，比如最近的黄连素多靶点药物的发现［１１］，而且目前已经筛选获得３０多种临床候选药物，其中３种已经被ＦＤＡ批准［１２］㊂但是ＳＢＤＤ也面临着许多技术上的问题㊂其一就是公共数据库中蛋白质结构信息的准确性，这是保证ＳＢＤＤ结果准确的首要条件㊂尽管在结构研究中，研究者拥有高端的晶体学硬件㊁数据处理和结构优化软件，仍然可能出现误报和不一致的数据［１２－１３］㊂其二是ＳＢＤＤ方法依赖于蛋白质结构，而解析蛋白质结构的方法是主要通过Ｘ射线晶体学㊁ＮＭＲ光谱学（ｎｕｃｌｅａｒｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅ，ＮＭＲ）㊁核磁共振及冷冻电镜㊂这些实验受成本与时间的限制，并且有一定的实验难度，只有蛋白质可以结晶时，Ｘ射线晶体法才可以分析蛋白质结构㊂然而，大部分蛋白是难以结晶的，占目前批准药物的６０％［１４］㊂核磁共振也只适用于小分子蛋白［１５］㊂因此，ＳＢＤＤ面临着重重挑战㊂３㊀基于片段的药物设计ＦＢＤＤ正逐渐成为一种热门的药物设计新方法，主要是利用检测与靶点结合的小分子片段来进行药物的筛选，最早于１９８１年被Ｊｅｎｃｋｓ［１６］所提出㊂ＦＢ⁃ＤＤ将药物视为由两种及以上的片段组成，通过筛选得出针对靶点并能与靶点弱结合的低分子量小分子化合物一般结合为ｍＭ级，再确定片段与药靶结合的结构信息，考察结合区域与如何相互作用，最后根据片段与药靶相互作用的结构信息来指导对片段进行优化或衍生，或将不同片段连接加工成较大的配体㊂方法设计出的配体对于靶点拥有更高的亲和性㊁结合率以及更好的优化能力［１７］㊂近年来，ＦＢＤＤ发展迅速并逐渐被人们接受㊂ＦＢＤＤ通过分析靶点的空间特点，所设计药物的活性和选择性也更高［１８］㊂近年来，很多ＦＢＤＤ药物已经开始进行临床实验，甚至已经上市，如ＧＫＡｓ［１９］㊁ＨＪＣ０１２３［２０］㊁ＨＪＣ０４１６［２１］㊁ＳＴＡＴ３小分子抑制剂［２２］㊁Ｚｅｌｂｏｒａｆ（ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ，ＰＬＸ４０３２）［２３］等㊂ＦＢＤＤ在药物设计上也存在着很多问题㊂首先是ＦＢＤＤ筛选出的药物多数是小片段，即使是最佳互补的片段，其与靶蛋白的相互作用面积也比较小，亲和力也比较低㊂其次，通过连接或增长片段来设计药物十分复杂，依赖于药物化学方法的进步㊂虽然ＦＢ⁃ＤＤ对药物的设计产生了巨大的推动作用，但是通过ＦＢＤＤ方法设计的药物还需要不断完善㊂ʌ参考文献ɔ［１］ＬｅｅｌａｎａｎｄａＳＰ，ＬｉｎｄｅｒｔＳ．Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌｍｅｔｈｏｄｓｉｎｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ［Ｊ］．ＢｅｉｌｓｔｅｉｎＪＯｒｇＣｈｅｍ，２０１６，１２：２６９４－２７１８．［２］ＡｃｈａｒｙａＣ，ＣｏｏｐＡ，ＰｏｌｌｉＪＥ，ｅｔａｌ．Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎｌｉｇａｎｄ⁃ｂａｓｅｄｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ：ｒｅｌｅｖａｎｃｅａｎｄｕｔｉｌｉｔｙｏｆｔｈｅｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｌｙｓａｍ⁃ｐｌｅｄｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅａｐｐｒｏａｃｈ［Ｊ］．ＣｕｒｒＣｏｍｐｕｔＡｉｄｅｄＤｒｕｇＤｅｓ，２０１１，７（１）：１０－２２．［３］ＹａｎｇＳＹ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖ⁃ｅｒｙ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓａｎｄｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓ［Ｊ］．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖＴｏｄａｙ，２０１０，１５（１１－１２）：４４４－４５０．［４］ＨａｎｓｃｈＣ，ＭａｌｏｎｅｙＰＰ，ＦｕｊｉｔａＴ，ｅｔａｌ．Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｏｆｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｐｈｅｎｏｘｙａｃｅｔｉｃａｃｉｄｓｗｉｔｈｈａｍｍｅｔｔｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｃｏｎｓｔａｎｔｓａｎｄｐａｒｔｉｔｉｏｎｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，１９６２，１９４（４８２４）：１７８－１８０．［５］ＣｌａｒｋＤＥ．Ｗｈａｔｈａｓｃｏｍｐｕｔｅｒ⁃ａｉｄｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｅｓｉｇｎｅｖｅｒｄｏｎｅｆｏｒｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ，２００６，１（２）：１０３－１１０．［６］ＧｌｅｎＲＣ，ＭａｒｔｉｎＧＲ，ＨｉｌｌＡＰ，ｅｔａｌ．Ｃｏｍｐｕｔｅｒ⁃ａｉｄｅｄｄｅｓｉｇｎａｎｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ５⁃ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｔｒｙｐｔａｍｉｎｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｔｔｈｅ５⁃ＨＴ１Ｄｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｃｏｍｐｏｕｎｄｓｗｉｔｈｐｏｔｅｎｔｉａｌａｎｔｉ⁃ｍｉ⁃ｇｒａｉｎｅｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ［Ｊ］．ＪＭｅｄＣｈｅｍ，１９９５，３８（１８）：３５６６－３５８０．［７］ＲｅｍｙＩ，ＷｉｌｓｏｎＩＡ，ＭｉｃｈｎｉｃｋＳＷ．Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎｂｙａｌｉｇａｎｄ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｃｈａｎｇｅ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，２８３（５４０４）：９９０－９９３．［８］ＫｕｉｐｅｒＧＧ，ＣａｒｌｓｓｏｎＢ，ＧｒａｎｄｉｅｎＫ，ｅｔａｌ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｔｈｅｌｉｇａｎｄｂｉｎｄｉｎｇｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙａｎｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｔｉｓｓｕｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐ⁃ｔｏｒｓａｌｐｈａａｎｄｂｅｔａ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９７，１３８（３）：８６３－８７０．［９］Ｈｅｎｚｌｅｒ⁃ＷｉｌｄｍａｎＫ，ＫｅｒｎＤ．Ｄｙｎａｍｉｃｐｅｒｓｏｎａｌｉｔｉｅｓｏｆｐｒｏｔｅｉｎｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４５０（７１７２）：９６４－９７２．［１０］ＰｒｅｎｔｉｓＲＡ，ＬｉｓＹ，ＷａｌｋｅｒＳＲ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｂｙｔｈｅｓｅｖｅｎＵＫ⁃ｏｗｎｅｄｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｏｍｐａｎｉｅｓ（１９６４⁃１９８５）［Ｊ］．ＢｒＪＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ，１９８８，２５（３）：３８７－３９６．［１１］ＣｈｕＭ，ＣｈｅｎＸ，ＷａｎｇＪ，ｅｔａｌ．Ｐｏｌｙｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆｂｅｒｂｅｒｉｎｅｂａｓｅｄｏｎｍｕｌｔｉ⁃ｔａｒｇｅｔｂｉｎｄｉｎｇｍｏｔｉｆｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１８，９：８０１．［１２］ｖａｎＭｏｎｔｆｏｒｔＲＬＭ，ＷｏｒｋｍａｎＰ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ⁃ｂａｓｅｄｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ：Ａｉｍｉｎｇｆｏｒａｐｅｒｆｅｃｔｆｉｔ［Ｊ］．ＥｓｓａｙｓＢｉｏｃｈｅｍ，２０１７，６１（５）：４３１－４３７．［１３］ＥｖａｎｓＬＥ，ＣｈｅｅｓｅｍａｎＭＤ，ＹａｈｙａＮ，ｅｔａｌ．ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇａｐｏｐｔｏｚｏｌｅａｓａｃｈｅｍｉｃａｌｐｒｏｂｅｆｏｒＨＳＰ７０ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ［Ｊ］．ＰｌｏｓＯｎｅ，２０１５，１０（１０）：ｅ０１４０００６．［１４］ＹｉｌｄｉｒｉｍＭＡ，ＧｏｈＫＩ，ＣｕｓｉｃｋＭＥ，ｅｔａｌ．Ｄｒｕｇ⁃ｔａｒｇｅｔｎｅｔｗｏｒｋ［Ｊ］．ＮａｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２００７，２５（１０）：１１１９－１１２６．［１５］ＣａｒｐｅｎｔｅｒＥＰ，ＢｅｉｓＫ，ＣａｍｅｒｏｎＡＤ，ｅｔａｌ．Ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇｔｈｅｃｈａｌｌｅｎ⁃ｇｅｓｏｆｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ［Ｊ］．ＣｕｒｒＯｐｉｎＳｔｒｕｃｔＢｉｏｌ，２００８，１８（５）：５８１－５８６．［１６］ＪｅｎｃｋｓＷＰ．Ｏｎｔｈｅａｔｔｒｉｂｕｔｉｏｎａｎｄａｄｄｉｔｉｖｉｔｙｏｆｂｉｎｄｉｎｇｅｎｅｒｇｉｅｓ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，１９８１，７８（７）：４０４６－４０５０．［１７］ＣｈｅｎＨ，ＺｈｏｕＸ，ＷａｎｇＡ，ｅｔａｌ．Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎｓｉｎｆｒａｇｍｅｎｔ⁃ｂａｓｅｄｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ：ｔｈｅｄｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ⁃ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎａｐｐｒｏａｃｈ［Ｊ］．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖＴｏｄａｙ，２０１５，２０（１）：１０５－１１３．［１８］ＥｒｌａｎｓｏｎＤＡ，ＷｅｌｌｓＪＡ，ＢｒａｉｓｔｅｄＡＣ．Ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ：ｆｒａｇｍｅｎｔ⁃ｂａｓｅｄｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ［Ｊ］．ＡｎｎｕＲｅｖＢｉｏｐｈｙｓＢｉｏｍｏｌＳｔｒｕｃｔ，２００４，３３：１９９－２２３．［１９］ＭａｏＷ，ＮｉｎｇＭ，ＬｉｕＺ，ｅｔａｌ．Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｂｅｎｚａｍｉｄｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｓｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅａｃｔｉｖａｔｏｒｓ［Ｊ］．ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍ，２０１２，２０（９）：２９８２－２９９１．［２０］ＣｈｅｎＨ，ＹａｎｇＺ，ＤｉｎｇＣ，ｅｔａｌ．Ｆｒａｇｍｅｎｔ⁃ｂａｓｅｄｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎａｎｄｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＨＪＣ０１２３，ａｎｏｖｅｌｏｒａｌｌｙｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅＳＴＡＴ３ｉｎｈｉｂｉ⁃ｔｏｒｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＥｕｒＪＭｅｄＣｈｅｍ，２０１３，６２：４９８－５０７．［２１］ＣｈｅｎＨ，ＹａｎｇＺ，ＤｉｎｇＣ，ｅｔａｌ．ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｐｏｔｅｎｔａｎｔｉｃａｎｃｅｒａｇｅｎｔＨＪＣ０４１６，ａｎｏｒａｌｌｙｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ３（ＳＴＡＴ３）［Ｊ］．ＥｕｒＪＭｅｄＣｈｅｍ，２０１４，８２：１９５－２０３．［２２］ＹｕＷ，ＸｉａｏＨ，ＬｉｎＪ，ｅｔａｌ．ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｎｏｖｅｌＳＴＡＴ３ｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｖｉａｉｎｓｉｌｉｃｏｓｉｔｅ⁃ｄｉｒｅｃｔｅｄｆｒａｇｍｅｎｔ⁃ｂａｓｅｄｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ［Ｊ］．ＪＭｅｄＣｈｅｍ，２０１３，５６（１１）：４４０２－４４１２．［２３］ＢｏｌｌａｇＧ，ＨｉｒｔｈＰ，ＴｓａｉＪ，ｅｔａｌ．ＣｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｉｃａｃｙｏｆａＲＡＦｉｎｈｉｂｉｔｏｒｎｅｅｄｓｂｒｏａｄｔａｒｇｅｔｂｌｏｃｋａｄｅｉｎＢＲＡＦ⁃ｍｕｔａｎｔｍｅｌａｎｏｍａ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６７（７３１５）：５９６－５９９．。
计算机辅助药物分子设计
计算机辅助药物分子设计计算机辅助药物分子设计的方法开始于20世纪80年代早期。
当今，随着人类基因组计划的完成、蛋白组学的迅猛发展，以及大量与人类疾病相关基因的发现，药物作用的靶标分子急剧增加；同时，在计算机技术推动下，计算机药物辅助设计在近几年取得了巨大的进展。
计算机辅助药物设计（computer aided drug design）是以计算机化学为基础，通过计算机的模拟、计算与预算药物与受体生物大分子之间的关系，设计与优化先导化合物的方法。
计算机辅助药物设计实际上就是通过模拟与计算受体与配体的这种相互作用，进行先导化合物的优化与设计，从而达到防治疾病、纠正失调的机体内环境的目的。
那么，要做好药物分子设计，需要掌握哪些知识呢？（1）理论基础的学习，主要来自书籍与文献。
（2）软件的学习与使用，主要来自各个软件的说明书或者使用手册。
（3）来自与相关方向研究者的交流，另外还需要掌握一些生物学方面的知识。
原理: 计算机辅助药物设计的一般原理是，首先通过X－单晶衍射等技术获得受体大分子结合部位的结构，并且采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质，如静电场、疏水场、氢键作用位点分布等信息。
然后再运用数据库搜寻或者全新药物分子设计技术，识别得到分子形状与理化性质与受体作用位点相匹配的分子，合成并测试这些分子的生物活性，经过几轮循环，即可以发现新的先导化合物。
因此，计算机辅助药物分子设计大致包括活性位点分析法、数据库搜寻、全新药物设计。
1．活性位点分析法该方法可以用来探测与生物大分子的活性位点较好地相互作用的原子或者基团。
用于分析的探针可以是一些简单的分子或者碎片，例如水或者苯环，通过分析探针与活性位点的相互作用情况，最终可以找到这些分子或碎片在活性部位中的可能结合位置。
由活性位点分析得到的有关受体结合的信息对于全新药物的设计具有指导性。
目前，活性位点分析软件有DRID、GREEN、HSITE等。
另外还有一些基于蒙特卡罗、模拟退火技术的软件如MCSS、HINT、BUCKETS 等。
基于结构的药物设计
1.1.1 药物-受体相互作用
• 空间形状契合 形状互补
• 诱导契合* 通过各自的变构作用——形状互补
• 相互作用力契合 性质互补
精品课件
A.空间形状契合： 受体生物大分子的结构具有不对性，药物
和受体的形状互补才能结合起效。
异丙肾上腺素
肾上腺素
肾上腺素能激动α- 和β- 肾上腺素受体 而异丙肾上腺精素品课仅件能激动β-肾上腺素受体
精品课件
精品课件
C.相互作用力契合
化学反应（即成键）、分子间作用力（即缔合） 药物-受体相互作用力的类型和性质：
共价键>离子键>氢键>疏水精键品>离课子件—偶极键>范德华力>偶极偶极>诱导偶极
共价键（covalent bond）：两个或多个原子共同使用它们的外层
电子，达到电子饱和的状态，由此组成比较稳定的化学结构。
1.2.1 药效基团 （pharmacophore或biophore）
➢ 指一系列生物活性分子所共有的、对药物活性起 决定作用的分子片段及其三维空间位置结构特征 。
➢ 能被受体所识别、与受体受点结合起关键作用。 ➢ 当与受体受点结合后，产生特定的生理活性。 ➢ 具有类似结构的化合物往往有着相近的药理作用
有机磷杀虫剂可以将乙酰胆碱酶中的丝氨酸残 基的羟基酯化，使其失去水解乙酰胆碱的活性。
有机磷 类
脱磷酰基 水解作用
其中PX：代表有机磷酸酯杀虫剂 ； X：代表脱离基；PE：磷酰化酶， 反应的三步为： （1）形成可逆性复合体（在酶的阴离子部位）。 （2）磷酰化反应。有机磷是通过酰化反应产生对AchE的抑制作用。 （3）酶的复活。
• 极性分子本身存在的 偶极，是固有偶极。
药物分子设计中的虚拟筛选
药物分子设计中的虚拟筛选在现代药物研发的领域中，药物分子设计扮演着至关重要的角色。
而在药物分子设计的诸多环节里，虚拟筛选作为一种高效且具有前瞻性的技术手段，正逐渐展现出其独特的魅力和巨大的应用潜力。
要理解虚拟筛选，我们首先得明确药物分子设计的基本目标。
简单来说，就是要找到一种能够与特定生物靶点（比如某种酶、受体等）高度特异性结合，从而发挥治疗作用，同时又具有良好的药代动力学性质（比如能够在体内稳定存在、容易被吸收和代谢等）和低毒性的分子。
传统的药物研发方法往往依赖大量的实验筛选，这不仅耗时费力，而且成本高昂。
而虚拟筛选的出现，则为解决这些问题提供了新的思路和途径。
虚拟筛选的核心思想是利用计算机技术和相关的理论模型，在大规模的化合物数据库中快速筛选出可能与靶点具有潜在相互作用的分子。
这就好比在一个巨大的“化学宝库”中，通过一系列的“筛选标准”和“筛选工具”，迅速找出那些可能藏有“宝藏”的“宝箱”。
那么，虚拟筛选是如何实现这一过程的呢？这就涉及到一系列复杂但有趣的技术和方法。
首先，我们需要对生物靶点有深入的了解。
这包括获取靶点的三维结构信息（如果可能的话），或者通过一些实验和计算方法来推测其结构特征和活性位点。
有了靶点的结构信息，就可以建立相应的计算模型，用来模拟化合物与靶点的相互作用。
常见的虚拟筛选方法主要有基于结构的虚拟筛选和基于配体的虚拟筛选两种。
基于结构的虚拟筛选，顾名思义，是直接根据靶点的三维结构来筛选化合物。
比如，通过分子对接技术，将大量的化合物分子“对接”到靶点的活性位点上，计算它们之间的相互作用能量和结合模式，从而筛选出结合能较低、结合模式合理的化合物。
这种方法的优点是直接、直观，但对靶点结构的准确性要求较高。
基于配体的虚拟筛选则是通过分析已知与靶点有相互作用的配体（也就是已经被证实有效的药物或活性分子）的结构特征和化学性质，建立一些定量构效关系（QSAR）模型或者相似性搜索模型，然后在化合物数据库中筛选出具有类似结构或性质的分子。
药物设计的基本原理和方法
靶点定位
02
药物的靶点可以是细胞内的特定分子、细胞膜上的受体或细胞
器等。
药效学特征
03
药物的细胞和组织特异性与其药效学特征密切相关，决定了药
物的治疗效果和副作用。
03
CATALOGUE
药物设计的计算方法
基于配体的药物设计
总结词
基于配体的药物设计是指根据已知活性配体分子的结构特征和药效团，预测和 设计新药分子。
02
CATALOGUE
药物作用的分子机制
药物与受体的相互作用
药物与受体结合
药物通过与细胞膜上的受体结合，传递信号，调节细 胞功能。
药物作用模式
药物与受体结合后，可以激动或拮抗受体，产生兴奋 或抑制效应。
亲和力与选择性
药物与受体结合的亲和力决定了药物作用的强度，而 选择性决定了药物作用的特异性。
药物作用的信号转导通路
人工智能可以帮助研究人员分析大量数据，发现潜在的药物靶点，预测分子的三维 结构和相互作用模式，提高药物设计的精度和效率。
人工智能还可以模拟药物在体内的代谢和分布过程，预测药物的疗效和安全性，为 新药临床试验提供有力支持。
基于免疫疗法的药物设计
免疫疗法已成为一种重要的治疗手段 ，通过调节人体免疫系统来攻击肿瘤 细胞或其他有害物质。
基于结构的药物设计
总结词
基于结构的药物设计是指根据已知靶蛋 白的三维结构，设计和筛选能够与靶蛋 白结合并影响其功能的小分子药物。
VS
详细描述
该方法依赖于对靶蛋白三维结构的了解， 通过计算机辅助药物设计软件，设计和筛 选能够与靶蛋白结合并影响其功能的小分 子药物。这种方法需要高分辨率的靶蛋白 结构信息，并考虑蛋白质的动态性质。
药物分子设计ppt课件
• TPSA 用于预测化合物的拓扑极性外表积。 • Cytoxicity 预测化合物的细胞毒性。
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Hyperchem为您提供：图形界面、半阅历计算方法〔AM1，PM3 等〕、UHF、RHF和CI、密度泛函。可进展单点能、几何优化、分子 轨道分析、蒙特卡罗和分子力学计算、预测可见-紫外光谱。 功能 1.构造输入和对分子操作。 2.显示分子。 3.化学计算。用量子化学或经典势能曲面方法，进展单点、几何优化 和过渡态寻觅计算。可以进展的计算类型有：单点能、几何优化、计 算振动频率得到简正方式、过渡态寻觅、分子动力学模拟、Langevin 动力学模拟、Metropolis Monte Carlo模拟。支持的计算方法有：从头 计算、半阅历方法、分子力学、混合计算等。 4.可以用来研讨的分子特性有：同位素的相对稳定性、生成热、活化 能、原子电荷、HOMO-LUMO能隙、电离势、电子亲和力、偶极矩、 电子能级、MP2电子相关能、CI激发态能量、过渡态构造和能量、非 键相互作用能、UV-VIS吸收谱、IR吸收谱、同位素对振动的影响、对 构造特性的碰撞影响、团簇的稳定性。 5.支持用户定制的外部程序。
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CHARMm〔Chemistry at HARvard Macromolecular Mechanics〕 是一个被广泛成认并运用的分子动力学模拟程序，用于生物大分子 的模拟，包括能量最小化、分子动力学和蒙特卡罗模拟等。
CHARMm包含具有专家特点的规范最小化和分子动力学方法， 包括正那么方式计算、相关性分析、量子力学与分子力学相结合的 方法等。
药物设计答案(总)
作业0 导论1. 名词解释①药物发现就是新药研究和开发的过程，包括以生命科学为基础的某种疾病和治疗靶点确定的基础和可行性分析研究；与药理学有关的先导物体外检测的生物模型和方法学的建立，以及药代血河安全性研究；制剂学；专利申请以及人体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ试验和上市销售。
②药物设计仅包括基础研究和可行性分析涉及的先导化合物发现过程，即通常所讲的药物设计。
③受体生物体的细胞膜上或细胞以能与某些外来物质结合并产生某种生物作用的特异性大分子结构。
④配基能与受体产生特异性结合（分子识别）的生物活性物质（包括信息分子和药物）。
⑤合理药物设计根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点（受体），再参考其源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、达到和选择性作用于靶点的又具药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。
⑥组合化学用数学组合法或均匀与混合交替轮作方式，顺序同步地共价连接结构上相关构件，批量合成不同分子实体，不需确证单一化合物的结构而建立有序变化的化合物库。
⑦高通量筛选运用计算机控制的高敏化和专一性筛选模型，对大量化合物的药效进行微量样品的自动化测定。
⑧高涵筛选在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛样品对细胞的生长、分化、迁移、凋亡、代途径及信号传导等多个环节的影响，从单一实验中获取多种相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。
⑨外消旋转换将已上市的外消旋体药物再开发成为单一对映体药物。
2. 简答题①简述药物发现的基本阶段。
共包括6个阶段。
基础研究阶段：对疾病进行生命科学的基础研究，发现致病机理确定疾病的多种靶点及相关的新化学实体(NCE)；可行性分析：考察基础研究成果的可靠性、有效性及适应市场的价格能力；项目研究（临床前）：以先导化合物为候选药物，进行药学、药理和毒理学等方面的研究，以求发现可进行临床研究的研究中新药（IND）；非临床开发：是根据项目研究判断候选药物能否做研究中新药，并向药物管理法定部门申请临床研究的总体评价，也是一个决策过程。
计算机辅助药物设计(完整版)
计算机辅助药物设计完整版第1章概论一、药物发现一般过程新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现,新药物的优化研究，临床与开发研究.计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。
二、合理药物设计1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体,如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。
通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计.CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点,考察其形状互补，性质互补(包括氢键、疏水性、静电等),溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。
2、方法分类（1)合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。
后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法。
（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。
前者即通过结构测定已知受体或受体—配体复合物的三维结构,根据受体的三维结构要求设计新药的结构。
受体结构测定方法:同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时),X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（在体液即在水溶液环境中）。
后者通过一些配体的结构知识(SAR，计算机图形显示等)推测受体的图像，提出假想受体，采用建立药效团模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。
三、计算化学计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计(CAMD）、化学数据库及有机合成设计。
计算方法基本上可分为两大类:分子力学（采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学(采用薛定谔方程考虑外围电子的影响，分为从头计算方法和半经验方法）.常用的计算应用有：（1）单点能计算:根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；(2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化;（3）性质计算:预测某些物理化学性质,如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；(5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。