α-溴代苯乙酸甲酯与α-溴代对氯苯乙酸甲酯的合成
一种苯乙腈衍生物的合成方法[发明专利]
![一种苯乙腈衍生物的合成方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/3a05842153d380eb6294dd88d0d233d4b14e3ff2.png)
(10)申请公布号 (43)申请公布日 2014.05.21C N 103804233A (21)申请号 201410071149.9(22)申请日 2014.03.01C07C 255/41(2006.01)C07C 253/30(2006.01)(71)申请人江苏斯威森生物医药工程研究中心有限公司地址215634 江苏省苏州市张家港市保税区广东路7号D 栋(斯威森)(72)发明人彭学东 张梅 赵金召 黄显明(54)发明名称一种苯乙腈衍生物的合成方法(57)摘要本发明涉及苯乙腈衍生物的合成方法，属于医药原料中间体合成技术领域。
其是在有机溶剂中，在碱和相转移催化剂的作用下，将卤代羧酸酯与苯乙腈反应得到。
该制备方法原料易得、条件温和、工艺操作及可控性强、成本低、收率高。
(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书3页 附图1页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书3页 附图1页(10)申请公布号CN 103804233 A1/1页1.一种苯乙腈衍生物的合成方法，其特征在于在有机溶剂中，在碱和相转移催化剂的作用下，将卤代羧酸酯与苯乙腈反应得到。
2.根据专利要求1所述的苯乙腈衍生物的合成方法，其特征在于所述的卤代羧酸酯包括氯乙酸乙酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸叔丁酯、氯乙酸苯酯、氯乙酸苄酯，卤代羧酸酯与苯乙腈的摩尔比为2:1~2.5:1。
3.根据专利要求1所述的苯乙腈衍生物的合成方法，其特征在于所述的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠。
4.根据专利要求1所述的苯乙腈衍生物的合成方法，其特征在于碱与苯乙腈的摩尔比为1:1~1.2:1。
5.根据专利要求1所述的苯乙腈衍生物的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮，N,N 二甲基甲酰胺，甲苯等。
6.根据专利要求1所述的苯乙腈衍生物的合成方法，其特征在于所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵，四丁基氯化铵；相转移催化剂与苯乙腈的摩尔比为1:200~1:250。
氯吡格雷的合成线路研究
氯吡格雷的合成线路研究李超（上海交通大学药学院，200240）摘要：氯吡格雷是一种新型的具有不可逆抑制血小板聚集的噻吩并吡啶化合物，医治效果明确，国内外用量已增大。
法国赛洛菲公司在我国申请的行政保护已通过时。
由于生产技术有必然难度，目前国内产品大部份为入口。
拉通工艺线路并进行工艺改进，将代替入口，具有较大的现实意义和经济效益。
关键词：氯吡格雷Introduction to synthesis route of clopidogrelLi Chao(College of Pharmacy, Shanghai Jiao Tong University, 200240)AbstractClopidogrel is one of thieno[3,2-c]pyridine derivatives, which can inhibit ADP-induced platelet aggregation. The treat effect is clear and the demand is increasing in domestic and abroad. Sanofi corporation hasapplied administrative protection, which is overdue in china. Because the product technique has some difficulties and most of the domestic products are imports, it will be to have practical importance and economic benefit to replace imports in the condition of getting through and improving the technology route.A new route consisting of sulfonylation, methylesterification, nucleophilic substitution, condensation ring closure and salification is studied in this paper . The single-factor optimization and the orthogonal test are adopted.According to the above results of optimization, the overall yield of clopidogrel hydrogen sulfate is 39%. This new route is practical and economic because of the available raw materials, simple operation, mild reaction conditions, reduced wastes, simple postprocessing and high yield.Keywords: clopidogrel一．前言氯吡格雷（clopidogrel）是噻氯匹定的乙酸衍生物，由法国赛诺菲圣德拉堡制药公司于1986 年研究开发的新一代的血小板聚集抑制剂，化学名称(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氯噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，英文名methyl(+)-(S)-a-(o-chloropheny-l)-6,7-dihydrothieno[3, 2-c]pyridine-5(4H)-acetate，临床用其硫酸盐，商品名为波立维（Plavi x）[1]。
一种α-溴代异丁酸乙酯的合成方法[发明专利]
![一种α-溴代异丁酸乙酯的合成方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/9d2c0a7432687e21af45b307e87101f69e31fbc6.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810728210.0(22)申请日 2018.07.05(71)申请人 新昌县泰如科技有限公司地址 312500 浙江省绍兴市新昌县七星街道上礼泉村大道西路213号(72)发明人 赵德英 (74)专利代理机构 杭州千克知识产权代理有限公司 33246代理人 赵炎英(51)Int.Cl.C07C 51/363(2006.01)C07C 53/19(2006.01)C07C 67/08(2006.01)C07C 69/63(2006.01)(54)发明名称一种α-溴代异丁酸乙酯的合成方法(57)摘要本发明公开了一种α-溴代异丁酸乙酯的合成方法，以异丁酸为起始原料经过溴代反应、酯化反应合成α-溴代异丁酸乙酯。
本发明在溴代反应中采用N -溴代丁二酰亚胺或N -溴代邻苯二甲酰亚胺作为溴代试剂，提高了溴原子的利用率，提高了工艺的安全性；采用双催化体系催化酯化反应，加入锌粉与溴代反应微量的溴素形成ZnBr2作为酯化反应的一种催化剂，该方案副反应少，腐蚀性低，选择性高，产品外观质量好。
权利要求书1页 说明书6页CN 108997107 A 2018.12.14C N 108997107A1.一种α-溴代异丁酸乙酯的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：(1)异丁酸与N -溴代丁二酰亚胺或N -溴代邻苯二甲酰亚胺在非极性有机溶剂中及自由基引发剂作用下发生自由基取代反应合成α-溴代异丁酸；(2)α-溴代异丁酸与乙醇在HBr和ZnBr2的双催化作用下在精馏塔内回流脱水反应合成α-溴代异丁酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的一种α-溴代异丁酸乙酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的非极性有机溶剂为环己烷、苯中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的一种α-溴代异丁酸乙酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中异丁酸与非极性有机溶剂的投料质量比例为1:5.0～15.0。
新方法合成_溴代苯乙酮类化合物
在路易斯酸催化剂 存在下反应制 取三甲基乙酰 氯。该法产品收 率 7611% , 产品含 量 \ 9518% 。 此法步骤简单易操作、反应条件温和、产品收率和 纯度高, 有效利用了工业副产品四氯化硅, 且副产 物酰氧基硅烷可以提供额外的酰氯, 是一条较好 的工业化生产路线。
摘要: 报道了一种以双 (二甲乙酰胺基 )三溴化氢为溴化剂, 以苯乙酮类化合物为原料, 合成了 5 种 A-溴 代苯乙酮化 合物 的新方法。最佳的合成条件为: n ( 苯乙 酮 ) Bn ( 溴化 剂 ) = 1B1, 甲醇 中 20 e 反应 2 h, A-溴 代苯 乙 酮类 化合 物 收率 达 82% ~ 94% 。该合成方法操作简单, 副产物可回收利用, 适合大规模生产。 关键词: A-溴代芳基乙酮; 芳基乙酮; 双 (二甲乙酰胺基 ) 三溴化氢; 合成 中图分类号: TQ 226134 文 献标识码: A 文章编号: 0258-3283( 2010) 11-1035-02
参考文献:
[ 1]吴宗良. 三甲基 乙酰氯 的合成 、应 用及 开发 [ J]. 氯 碱 工业, 1999, 35( 10): 32-33.
[ 2]张进, 张玉亨, 薛勇江. 三氯 化磷法合 成三甲基乙 酰氯 的研 [ J]. 沈阳化工学院学报, 2001, 15( 1): 47-49.
[ 3]刘宁信, 张红 利, 李 振朝. 三 甲基 乙 酸氯 制 法的 研 究 [ J]. 化学试剂, 1995, 17( 4): 209-210.
n (苯乙酮 ) Bn ( 溴化剂 ) 收率 /%
11 0B01 8 791 5
11 0B11 0 92
11 0B111 921 2
水相合成α-溴代苯乙酮
水相合成α-溴代苯乙酮付潇;彭成军【摘要】以HBr为溴化剂,H2 O2为氧化剂,在水相中合成了α-溴代苯乙酮.通过实验优化并确定的工艺条件为:n(苯乙烯):n(HBr):n(H2 O2)=1:1.5:2;反应温度为85℃;反应时间为2.5 h;收率可达94%.本方法采用绿色氧化剂H2 O2,且不使用任何有机溶剂,对环境无污染,原子利用率高,操作简单,生产成本低,适合于规模化生产.【期刊名称】《合肥师范学院学报》【年(卷),期】2016(034)006【总页数】4页(P37-40)【关键词】氢溴酸;苯乙烯;双氧水;α-溴代苯乙酮;水相【作者】付潇;彭成军【作者单位】合肥工业大学化学与化工学院 ,安徽合肥230009;安徽中医药大学药学院 ,安徽合肥230012【正文语种】中文【中图分类】O625α-溴代苯乙酮类化合物是重要的有机合成中间体，被广泛地用于医药、农药等功能化学品的合成[1-3]。
近年来，随着生产和科研的需要，人们对其合成方法的研究也在不断的深入，但总结起来都是以苯乙酮为原料在不同的溶剂[4]中用液溴、NBS、溴化铜、DBDMH等溴化剂通过α-溴代反应进行合成[5-9]。
这些方法中的一个共同点是都使用了大量的有机溶剂，这些溶剂有的毒性很强，对环境污染严重；有的沸点很低极易挥发、甚或导致燃烧爆炸，工业生产存在着极大的安全问题。
这些方法主要的废液是氢溴酸，所以本文直接采用氢溴酸做溴化剂，根据α-烯烃的特性[10]使用绿色氧化剂双氧水来共同作用，开发了一种水相中合成α-溴代苯乙酮的工艺。
苯乙烯(AR，天津凯信化学试剂有限公司)、40%氢溴酸(AR，国药集团化学试剂有限公司)、30%双氧水(AR，西陇化学股份有限公司)、二氯甲烷(AR，天津大茂化学试剂有限公司)。
GC-2014C气相色谱仪(日本岛津公司)，气相色谱分析方法为内标法，内标物4-硝基甲苯。
在装有回流冷凝管的100 mL两口烧瓶中加入1.04 g(10 mmol)苯乙烯、2.2mL(15 mmol)氢溴酸以及足量溶剂，然后在室温下加入2.0 mL(20 mmol)双氧水。
合成溴代乙酸苯酯的新方法
文章编号:100524014(2000)022*******合成溴代乙酸苯酯的新方法Ξ李浙齐(大连轻工业学院化学工程系,辽宁大连 116034)关键词:溴代乙酸苯酯;溴代乙酰氯;合成摘要:亚硫酰氯与乙酸反应得到乙酰氯,然后再与溴作用生成溴代乙酰氯,溴代乙酰氯同苯酚或苯酚钠作用得到溴代乙酸苯酯。
该方法与以往的方法比较具有产率高,副反应少,溴的消耗少,产品成本低等特点。
中图分类号:O623.624.1 文献标识码:ANovel method of synthesizing phenyl bromo acetateL I Zhe2qi(Dept.of Chem.Eng.,Dalian Inst.of Light Ind.,Dalian116034,China)K ey w ords:phenyl2bromo.acetate,bromoaetyl chloride,synthesisAbstract:Phenyl2bromo acetate is synthesized in higher yield from Br2as acyl agent in three steps.This ap2 proach is advantageous in reducing Br2consuming and lowering production cost. 溴代乙酸苯酯用作涂料,金属切削业等化工产品的防腐剂,过去经常采用的合成方法是[1]:6CH3COOH+2P+9Br2(CH3CO)2O6BrCH2COBr+2H3PO3+6HBrBrCH2COBr+C6H5OH 110℃C6H5OOCCH2Br+HBr↑即:6CH3COOH+2P+9Br2+6C6H5OH6BrCH2COOC6H5+2H3PO3+12HBr↑可见每合成1mol溴代乙酸苯酯,需消耗1.5mol 的溴,放出2mol的溴化氢。
由于溴的价格昂贵,使该法合成出的产品成本高。
氯吡格雷中间体的合成
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+ ．
+ ．
4500000 4000000 3500000
C H
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱBr
+ ．
O
121
Br
O
Br
3000000
COOMe
+
2500000 2000000 1500000 90 169
100 98 96 94 92 90 88 86 84 82 80 0.8 0.9 1 1.1 1.2 1.3 氯化亚砜与对氯苯乙酸配比 1.4 1.5 氯化亚砜与对氯苯乙酸配比对反应的影响
图3 氯化亚砜与苯乙酸配比 对反应的影响
对氯苯乙酸转化率%
苯乙酸转化率%
图4 氯化亚砜与对氯苯乙酸配比 对反应的影响
图7 α-溴代苯乙酸甲酯的液相谱图
产品表征
流动相为： 80%甲醇 20%水 检测波长254nm 保留时间：8.22 纯度：96.431% 产率：84%
图8 α-溴代对氯苯乙酸甲酯的液相谱图
产品表征
120 100
80
T%
60
C-H C-Br
1000 500
40
C=O
20 3500 3000 2500 2000
实验部分
• 对合成工艺的研究
1.反应时间对反应的影响
图1反应时间对α-溴代苯乙酸甲酯合成反应的影响
实验部分
• 1.反应时间对反应的影响
图2反应时间对α-溴代对氯苯乙酸甲酯合成反应的影响
实验部分
• 2.反应配料比对反应的影响
氯化亚砜与苯乙酸配比对反应的影响 100 98 96 94 92 90 88 86 84 82 80 0.8 0.9 1 1.1 1.2 氯化亚砜与苯乙酸配比 1.3 1.4 1.5
+ ．
．
C
+ ．
+ ．
Br Cl Br COOMe Cl
+ ．
Cl
O
图12α-溴代对氯苯乙酸甲酯的质谱图
结论
• 最佳工艺 1.酰氯化反应中，最佳的反应条件选为：氯化亚砜 与苯乙酸或对氯苯乙酸的配比为1.2:1，反应温 度t=70~75℃，反应时间1.5h。 2.溴化反应中，最佳的反应条件选为：单质溴与苯 乙酸或对氯苯乙酸的配比为1.1:1，反应温度 T=70~75℃，反应时间3h。 3.成酯反应中，最佳的反应条件选为：甲醇与苯乙 酸或对氯苯乙酸的配比为5:1，反应温度 T=70~75℃，反应时间1h。
Br2 70~75 ℃ 3h
CH3OH 70~75 ℃ 1h
COOH Cl
NaHSO3
减压蒸馏 除去溶剂
无水Na2SO4 干燥
3h
除溴 减压抽滤
调pH值至中性
粗产品
减压蒸馏
最终产品
α-溴代对氯苯乙酸甲酯 ：微黄色液体 130-135℃/15mmHg
α-溴代苯乙酸甲酯：无色液体 120-122℃/20mmHg
97 95 93 91 89 87 85 0.8 0.85 0.9 0.95 1 1.05 1.1 单质溴与苯乙酸配比 1.15 1.2 1.25
图5 单质溴与苯乙酸配比 对反应的影响
图6 单质溴与对氯苯乙酸配比 对反应的影响
产品表征
流动相为： 80%甲醇，20% 水 检测波长254nm 保留时间：5.94 纯度：98.519% 产率：87%
1000000 63 500000 38 0 40 m/z--> 60 80 100 120 51 77 105 134 140 160 185199213 180 200 220 240 260 280 228 297 300 319 320
图11α-溴代苯乙酸甲酯的质谱图
产品表征
+ ．
COOMe Cl
文献综述
• 2-苯基哌嗪的合成方法——酰氯化，溴化，酯化， 环化，还原反应
SOCl2 Br2 CH3OH Br COOMe
COOH
Br COOMe H2NCH2CH2NH2
HN NH O LiAlH4
HN NH
α-溴代对氯苯乙酸甲酯与此方法类似
实验部分
• 实验过程
COOH
SOCl2 70~75℃ 1.5h NaHCO3
C=C
1500
cm
-1
C-H
C-O
图9 α-溴代苯乙酸甲酯的红外谱图
产品表征
120 100
80
T%
60
C-Br C-H
40
C-Cl
20
C=C C=O
3000 2500 2000 1500 1000 500
3500
cm
-1
C-O C-H
图10 α-溴代对氯苯乙酸甲酯的红外谱图
产品表征
+ ．
COOMe
实验部分
• 2.反应配料比对反应的影响
单质溴与苯乙酸配比对反应的影响 99
对氯苯乙酰氯转化率%
单质溴与对氯苯乙酸配比对反应的影响 99 97 95 93 91 89 87 85 0.8 0.85 0.9 0.95 1 1.05 1.1 单质溴与对氯苯乙酸配比 1.15 1.2 1.25
苯乙酰氯转化率%
A u d n e b n a c
S a c n5 5( . 7 7 43 7m ) 5 0 - 2 . i n : - 7 2 9 D( ) 1 3 8 7 0 0 5 0 7 0 0 0 0 6 0 0 5 0 6 0 0 0 0 5 0 0 5 0 5 0 0 0 0 1 5 5 4 0 0 5 0 4 0 0 0 0 3 0 0 5 0 3 0 0 0 0 2 0 0 5 0 2 5 0 2 0 0 0 0 1 0 0 5 0 1 0 0 0 0 5 0 0 0 0 4 0 mz / - > 6 0 8 0 1 0 0 1 0 2 1 0 4 1 0 6 1 0 8 2 0 0 2 0 2 2 0 4 2 0 6 6 3 2 4 6 3 9 5 0 7 3 9 9 1 1 1 1 9 3 1 7 6 1 5 2 8 9
α-溴代苯乙酸甲酯与α-溴 代对氯苯乙酸甲酯的合成
答辩人：王丹 指导教师：高胜教授 答辩日期：2010年5月14
报告内容
• 文献综述 • 实验部分 • 产品表征 • 结论
文献综述
• α-溴代苯乙酸甲酯和α-溴代对氯苯乙酸甲 酯是重要的工业中间体2-苯基哌嗪的中间体。 目前，我国2-苯基哌嗪的生产缺口较大，多 靠从国外进口。同时也是农药、医药、染 料等行业中有机化工原料的重要中间体， 有着广泛的应用前景。因此研究α-溴代苯 乙酸甲酯及其类似物，不仅有着较强的理 论意义，并且有着良好的现实意义。