抗菌药的药理学特点及其合理应用(2005-5)

药动学与抗菌药的合理应用
部分β内酰胺类和大环内酯类抗生素的“超MIC时间”
————————————————————————————————————————— 肺炎链球菌 嗜血流杆菌 卡他莫 ————————————————————————————————————————— MIC90 T >MIC MIC9T >MIC MIC90 T >MIC —————————————————————————————————————————
浓度依赖性抗菌药物和 时间依赖性抗菌药物
浓度依赖性抗菌药物和 时间依赖性抗菌药物
• 浓度依赖性抗菌药物包括氨基糖苷类、氟 喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素Ｂ等。其 对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,而与作 用时间关系不密切 • 时间依赖性抗菌药物包括多数β 内酰胺类、 林可霉素类等。抗菌作用与同细菌接触时 间密切相关,而与峰浓度关系较小
药物代谢动力学 （PK）
•多次给药参数（续）
大多数药物按恒量、恒速[恒定的间 隔时间（τ），如t1/2的时间或加 以调整]给药经过5～6个t1/2的时间， 可达到稳态血药浓度
药物代谢动力学（P K ）
• 运用——制订给药方案
• 关键——入=出
群体给药方案——新药研究；临床实践 个体给药方案——个体化
微生物药物——抗微生物 药动学（PK）
• 超过MIC时间（T>MIC）
微生物药物——抗微生物 药动学（PK）
* Animals infected with S. pneumoniae 100 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 ‘Time above MIC’ (% of dosing interval)
• 定义：微生物与抗微生物药物短暂接触，当抗微生物药 物被清除后，微生物受到持续抑制的效应
• 大多数抗菌药对其敏感的G– 球菌均 有不同程度后效应 β-内酰胺类对G– 杆菌无或很短的后效作用； 青霉烯类（penams）对G– 杆菌有后效作用，
特别是绿脓杆菌，可长达几小时；
氨基糖苷类、喹诺酮类对G– 杆菌的后效应比较满意 • 后效应：体内 体外 机制
药效学PHARMACODYNAMICS（PD）
• 机体对药物的反应——药物的效应（EFFECT） • 药物的作用（ACTION）
• 作用机制（MECHANISM）
• 药量与效应的关系（量效曲线，DOSE-EFFECT
CURVE）
药效学PHARMACODYNAMICS（PD）
药效学PHARMACODYNAMICS（PD）
协调剂量-给药速度（间隔时间）-血药浓度， 达到 “形成-保持有效浓度” 的目的
药物代谢动力学（P K ）
参考书：
1．陈新谦等主编：新编药物学（第15版），第5～13 页，人民卫生出版社，2003 2. Goodman and Gilman’s The Pharmacological
Basis of Therapeutics
药物在体内的运动——转运和转化 转运（吸收、分布、排泄）——跨膜运动 转化（代谢）——化学反应 运动的速度（动力学，速度论） ——自药物的时量曲线求得各种参数
药物代谢动力学（PK）
从单次给药的时量曲线可获得的参数
血药浓度（C） • 峰浓度（Cmax） • 达峰浓度时间（Tmax） • 消除速率和消除 速率常数（kel） 单位： /小时 （或小时-1，h-1） • 表观分布容积（Vd）
阿莫西林/克拉维酸（500/125mg，TID） 2 41 2 41 0.25 94 阿莫西林/克拉维酸（875/125mg，TID） 2 41 2 41 0.25 78 阿莫西林（500mg，TID） 2 41 8 8 头孢克罗（500mg，TID） 64 16 2 31 头孢呋辛（500mg，BID） 8 4 3 2 29 头孢克圬（400mg，QD） 32 0.12 >98 0.25 32 红霉素（500mg，QID） 32 8 0.25 100 克拉霉素（250mg，BID） 32 8 0.12 43 ———————————————————————————————————————————
《治疗学的药理学基础》第10版，附录II 参数表
抗 菌 药 的 药 理 学 特 点 — 三因素及其相互关系
抗微生物药物——微生物药效学
• 抑菌或杀菌作用浓度： 最低抑菌浓度（MIC， MIC50， MIC90 ） 最低杀菌浓度（MBC） • 抗突变作用及浓度
抗微生物药物——微生物药效学
后效应（post-antibiotic effect，PAE）
β-内酰胺类PAE β-内酰胺类药物对G＋菌和G– 菌的体内PAE
药物 氨苄西林 青霉素G 奈夫西林 头孢孟多 1.4 3.0 3.9 -0.6 受试菌
金葡菌
大肠埃希菌 肺炎克雷伯杆菌
0
头孢唑啉
头孢哌酮
1.2～4.5
4.6
-0.3～0.7
0.3～0.4
-0.5
β-内酰胺类PAE β-内酰胺类药物对常见G＋菌和G– 菌的体外PAE
注：+PAE<1/2h；++ PAE:1/2～1.5h;+++ PAE:1.5～2.5h ;++++ PAE:2.5～3.5h;-PAE无
喹诺酮类PAE
诺氟沙星对四种细菌的体内体外PAE对比
金葡菌 体外PAE(h) 体内PAE(h) 2.9±0.4 4.3±0.4 大肠杆菌 1.9±0.2 3.4±0.3 粪链球菌 铜绿假单孢菌 1.1±0.3 2.4±0.3 3.3±0.2 3.7±0.2
铜绿假单孢菌
金葡菌
16
76
39
98
11
36Hale Waihona Puke 35590
0
0
0
0
76
3
62
6
100
药物代谢动力学与 抗菌药的合理应用
• （Cmax） / MIC • AUC/ MIC • 抑制系数（inhibition quotient，IQ） 稳态血药浓度峰值（Cssmax） / MIC90 IQ = 4～８，为佳再大，药效也不再增强 • 安全系数——最小毒性浓度/ Cssmax
吸收（A） 分布（D） 代谢（M） 排泄（E）
药物代谢动力学（PK）
• 药物体内过程的动态变化
用药后血药浓度（C）随时间（t）的移 行而发生变化 时量（C-t）曲线（关系）
药物代谢动力学 （PK）
时量曲线——单次给药
药物代谢动力学 （PK）
时量曲线——多次给药
药物代谢动力学（PK）
• 血药浓度变化的规律（理论）
• 从量效曲线可获得参数 最小有效量或浓度（MED，MEC） 最大效应（效能） 半数有效量（ED50） 半数致死量（LD50）
药物代谢动力学（药代动力学） （PHARMCOKINETICS，PK）
• 研究药物的体内过程 • 药物体内过程的动态变化 • 动态变化的规律
药物代谢动力学（PK）
• 药物的体内过程（ADME）：
Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25:213–217
penicillins cephalosporins
微生物药物——抗微生物 药动学（PK）
• 头孢类超过MIC时间
微生物药物—抗微生物药动学（PK）
五种抗菌药物对常见院内感染细菌的T>MIC(%)
头孢匹肟 细菌 1g:q12h 2g:q12h 1g:q8h 2g:q8h 3g:q4h 4g:q6h 3.375g:q6h 4.5g:q6h 0.5g:q6h 大肠杆菌 肺炎克雷伯菌 粘质沙雷菌 弗劳地柠檬酸菌 产气肠杆菌 阴沟肠杆菌 100 100 100 93 100 72 100 100 100 100 100 94 100 100 55 0 0 0 100 100 78 6 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 45 40 31 9 0 0 39 34 28 12 4 0 100 100 60 88 57 65 头孢他叮 哌拉西林 哌拉西林/三唑巴坦 依米吡南
抗菌药的药理学特点 及其合理应用
首都医科大学 金有豫
2005年5月金华
合理应用抗菌药
• 多面考虑： 疗效；毒性；抗药性 • 具体化： 感染；选择药物；用法用量 • 现状： 不合理性；合理性 • 合理性的基础： 药理学特点
药 理 学 PHARMACOLOGY
• 研究药物与机体（包括体内的病原体）
的相互作用
药物代谢动力学与抗菌药的合理应用— —浓度依赖性 抗菌药
• 每日给药次数问题（虽然与k或t1/2关系不 大，但还应考虑其他因素）： • A．氨基糖苷类：随机试（3000例），每 日单次用药比多次用药相比：疗效不 变，肾毒性危险性减少，不增加耳毒 性，药费降低。 • B．喹诺酮类：每日一次给药的血药峰浓度 较高，易出现毒性反应，故还有争论， 暂仍多次给药
•
药物代谢动力学（PK）
• 单次给药参 数（续）
半衰期（t1/2 ） t1/2=0.693/k k=0.693/ t1/2
药物代谢动力学 （PK）
从多次给药的时量曲线 可获得的参数 •稳态血药浓度（Css） •平均稳态血药浓度（Css） •稳态血药浓度 峰值（Cssmax） •稳态血药浓度 谷值（Cssmin）
药物代谢动力学与 抗菌药的合理应用
加强指数（intensive index，II） — II = （Cssmax/MIC90）•（T>MIC/τ） — 轻、中度感染要求 II=100～300 — 重度感染要求 II>300为佳
谢谢！
• 药物对机体的作用——药效学
• 机体对药物的作用——药代动力学 • 药理学特点即药效学和药代动力学特点