药剂学教案第三章灭菌与无菌制剂
药剂学：灭菌制剂与无菌制剂
1.3
75％乙醇 1％聚维酮典液 0.1％－0.2％苯扎溴铵 酚
三、无菌操作法
无菌操作法在技术上并非灭菌操作，是整 个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方 法。
适用于一些不耐热药物的注射剂、眼用剂、 皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。
四、灭菌参数
对灭菌方法可靠性的验证的参数 ①灭菌温度多系测量灭菌器内的温度，不
基本概念
消毒(disinfection)：以物理或化学等方
法杀灭物体上或介质中的病原微生物。
防腐(antisepsis)：用物理或化学等方法
抑制微生物的生长与繁殖，亦称抑菌。
灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类
1.据人体对微生物的耐受程度分： 无菌制剂 非规定无菌制剂（限菌制剂）： 指允许一定限量的微生物存在，但 不得有规定控制菌存在的药物制剂。
气体杀菌剂 液体杀菌液
目的：减少微生物的数目，以控制一定
的无菌状态。
气体灭菌法：
采用气态杀菌剂进行杀菌的方法。
环氧乙烷 甲醛
丙二醇
过氧乙酸 甘油
适合环境消毒以及不耐热的医用器具、设 备和设施，粉末注射剂。
注意残留的杀菌剂与药物可能发生的相互 作用。
药液灭菌法：
杀菌剂溶液进行灭菌的方法，用于其 他灭菌法的辅助措施。 适合于皮肤、无菌器具和设备的消毒。
是灭菌物体内的温度； ②无菌检验方法也在局限性，难以用现行
的无菌检验法检出微量的微生物。
1、D值
意义：一定温度下将微生物杀灭90％所需 时间。 D值因微生物种类、环境、灭菌温度 不同而Nt
lg
N
kt 2.303
D t 2.303 k
不同灭菌方法不同微生物的D值
灭菌方 法
药剂学：灭菌制剂与无菌制剂用4-6
净化技术--过滤器
常用单元过滤器按其结构有如下几种形式:
（1）板式空气滤过器：初效过滤器，新风过 滤，滤除≥ 5 mm的浮尘；
（2）契式空气滤过器：中效过滤器，滤除≥1 mm的浮尘；
（3）袋式滤过器：中效过滤器，滤材不同；
板式 袋式
契式 折叠式
空气净化技术--过滤器的特性
1）过滤效率（η）
C1 C2 1 C2
（二）净化标准
3．洁净室的洁净度标准 目前世界各国在洁净度标准方面尚未统一。我国《药品生产管理规范》中洁净度标准和《美国联
邦洁净室标准》见下表。
我国《药品生产质量管理规范》
洁净级别
尘粒数(粒/L) 粒径≥0.5 μm
100
≤3.5
10000
≤35
100000 ＞100000
≤3500 ≤35000
《美国联邦洁净室标准》(209B)洁净度标准
洁净 级别 100 1000 10000
100000
尘粒数 粒径/μm 粒数/L
≥0.5
≤3.5
≥0.5
≤35
≥0.5
≤350
≥5.0
≤2.3
≥0.5
≤3500
≥5.0
≤25
相邻级别室 间压差mmHg
温度/℃
湿度/%
风速m/s
照度/lx
≥1.3
19.4~25 30~45 0.35 1ห้องสมุดไป่ตู้76~1614
3）过滤风速 :一定范围内，风速大，粒子惯 性作用大、扩散作用降低；风过强，会吹出 附着的小粒子，二次污染，易适宜。
主管药师考试辅导讲义-药剂学——第三节 灭菌制剂与无菌制剂
药剂学——第三节灭菌制剂与无菌制剂要点：1.灭菌与无菌制剂常用的技术：灭菌方法2.注射剂（小容量注射剂）3.输液（大容量注射剂）4.注射用无菌粉末5.眼用液体制剂6.其他灭菌与无菌制剂一、灭菌与无菌制剂常用的技术几个基本概念：1.灭菌：杀灭或除去活的微生物（繁殖体＋芽胞）2.消毒：杀灭或除去病原微生物3.防腐（抑菌）：抑制微生物的生长与繁殖4.无菌：物体、介质、环境不存在任何活的微生物5.灭菌制剂：杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂6.无菌制剂：在无菌环境中采用无菌技术制备的不含任何活的微生物的一类药物制剂（一）物理灭菌技术1.干热灭菌法》直接灼烧（手术刀、镊子，金属、玻璃及瓷器）》干热空气灭菌法（油性软膏基质、注射用油）2.湿热灭菌法——饱和蒸汽/沸水/流通蒸汽包括4类：热压、流通蒸汽、煮沸、低温间歇影响因素：微生物的种类与数量、蒸汽性质、药品性质、灭菌时间、其他（介质pH）湿热灭菌法1）热压灭菌法——最可靠的灭菌方法特点：高压饱和水蒸气加热杀灭微生物适用：耐高温、耐高压蒸汽的药物制剂、玻璃/金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器热压灭菌条件：F0值（热压灭菌可靠性参数，min）≥8 (12)使用热压灭菌柜注意事项——严格按照操作规程操作，防止事故发生。
①必须使用饱和蒸汽；②必须排尽灭菌柜内空气；③灭菌时间以全部药液温度达到所要求温度时开始计时；④灭菌完毕先停止加热，逐渐减压至压力表指针为“0”后，放出柜内蒸汽，使柜内压力与大气压相等，稍稍打开灭菌柜，10～15min后全部打开。
以免柜内外压力差和温度差太大，造成被灭菌物冲出或玻璃瓶炸裂，确保安全生产。
2）流通蒸汽灭菌法——100℃流通蒸汽，30～60min适用：消毒、不耐高热制剂灭菌3）煮沸灭菌法——沸水，30～60min适用：注射器、注射针消毒，必要时加入抑菌剂4）低温间歇灭菌法将待灭菌物置60～80℃的水或流通蒸汽中加热60min杀灭繁殖体→放置24h，残存芽胞发育成繁殖体→再次加热灭菌、放置→反复多次直至杀灭所有芽胞适用：不耐高温、热敏感物料/制剂灭菌，必要时加入抑菌剂3.射线灭菌法①辐射灭菌法：60Co、137Cs-γ射线适用：热敏——维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料②微波灭菌法——液态、固体物料（兼干燥）③紫外线灭菌法——200-300nm，最强254nm适用：物体表面、无菌室空气、蒸馏水不适于：药液、固体物料深部4.过滤除菌法——无菌条件下进行操作适用：气体、热敏药液/原料常用滤器（孔径小于芽胞体积0.22μm、0.3μm）》微孔滤膜滤器》G6号垂熔玻璃滤器》砂滤棒（二）化学灭菌法①气体灭菌：气态杀菌剂（环氧乙烷、甲醛、臭氧）适用：环境消毒、不耐加热的医用器具/设备/设施消毒、粉末注射剂灭菌②液体灭菌法（浸泡与表面消毒法）适用：皮肤/物品包装/器具/设备消毒杀菌剂：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1%-0.2%苯扎溴铵（新洁尔灭）溶液、酚或甲酚皂溶液（三）无菌操作法1.特点：整个过程控制在无菌条件下进行，产品一般不再灭菌，特殊可再灭菌（青霉素G耐热）。
《灭菌与无菌制剂》PPT课件
适用：不耐高温、热敏感物料和制剂
缺点：费时、工效低、灭菌效果差
适量抑菌剂可提高灭菌效率
2021/3/3
26
2. 射线灭菌法
采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物
和芽孢的方法 辐射灭菌法 微波灭菌法 紫外线灭菌法
2021/3/3
27
1）辐射灭菌法 采用放射线同位素（60Co、137Cs）放射的γ 射线杀灭微生物、芽孢的方法
19
影响因素
微生物的种类和数量
耐热、压次序： 芽孢＞繁殖体＞衰老体 微生物数量↓，灭菌时间↓
2021/3/3
20
蒸气性质
影响因素
2021/3/3
21
影响因素 药物性质和灭菌时间
灭菌温度愈高，灭菌时间愈长 药品被破坏可能性愈大
原则：达到有效灭菌前提下，尽可能 降低灭菌温度、缩短灭菌时间.
2021/3/3
45
F0值特点
F0值仅限于热压灭菌，生物F0值相当于121℃热压灭菌时，杀灭 容器中全部微生物所需要的时间
F0值体现了灭菌温度与时间对灭菌效果的统一，数值更为精确、 实用. 为确保灭菌效果，适当增加安全系数，一般增加理论值的50%
2021年3月3日星期三
46
影响F0值因素
➢ 容器大小、形状，热穿透性 ➢ 灭菌产品性质，装量 ➢ 容器在灭菌器内位置及数量
适用：照射物表面灭菌、无菌室空气、蒸馏水
不适合：药液灭菌、固体物料深部灭菌
2021/3/3
32
灭菌机理：
➢ 紫外线导致核酸蛋白变性
➢ 使空气中氧气产生微量臭氧
➢ 紫外线穿透能力弱，并能被普通玻璃吸收， 装于普通玻璃容器中的药物不能用紫外线灭菌
➢ 紫外线对人体有一定的伤害，照射过久易引 起结膜炎、红斑及皮肤烧灼
第三章灭菌与无菌制剂-PPT文档资料72页
病微生物繁殖体、芽孢的手段
07.11.2019
3
灭菌法（technique of sterilization) 杀灭或除去所有致病、非致病微生物繁殖体、芽
孢的方法或技术
07.11.2019
4
无菌（asepsis，sterility) 在人一指定物体、介质或环境中，不得存在任
T2T1
D2 /D1 10 z
F值
在一系列灭菌温度（T）下给定Z值所产生的灭菌效力与在 参比温度（To）下给定的Z值所产生的灭菌效力相同时，To温 度下所相当的灭菌时间.
常用于干热灭菌，Z=20℃,单位：min
TT0
Ft10 z
F0值
在一定灭菌温度（T）、Z值为10℃所产生的灭菌效果与 121℃、Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间
物理F0值数学表达式：
T1 2 1
Ft10 z
生物F0值数学表达式： F0=D121℃×(lgN0-lgNt)
为灭菌后预计达到的 微生物残存数，即染 菌度概率.
F0值特点
F0值仅限于热压灭菌，生物F0值相当于121℃热压灭菌时，杀灭 容器中全部微生物所需要的时间
F0值体现了灭菌温度与时间对灭菌效果的统一，数值更为精确、 实用.
5％葡萄糖 水溶液
2.4
蒸气灭菌
嗜热脂肪芽孢 杆菌
121
注射用水
3.0
蒸气灭菌
产芽胞梭状芽 孢杆菌
105
5％葡萄糖 水溶液
1.3
干热灭菌 枯草芽胞杆菌 135
纸
16.6
红外线灭菌 枯草芽胞杆菌 160 玻璃板
药剂学课程教案
药剂学课程教案开课学院：药学院学生班级：2002级学生人数：68学分：4总学时：152讲课学时：72实验学时：80考核方式：考试任课教师：**山东大学授课教案课程名称药剂学本次授课内容第一章绪论授课教师姓名张娜职称教授授课对象药学2002级本科生授课时数2h 选用教材名称及版本崔福德主编：药剂学（第5版），人民卫生出版社；授课方式（讲课实验实习设计）讲课本单元或章节的教学目的与要求本章主要教学目的是：从基本概念、常用术语、质量标准的拟定及实施等方面，要学生对药剂学这门课程有个全面的了解。
授课主要内容及学时分配第一节药剂学的概念与任务第二节药剂学的分支学科第三节药物剂型与DDS （1h）第四节辅料在药物制剂中的应用第五节药典与药品标准第六节GMP、GLP与GCP 第七节药剂学的沿革和发展（1h）重点、难点及对学生的要求（掌握、熟悉、了解、自学）1、掌握药剂学的概念及相关术语（制剂、剂型、制剂学和调剂学）2、熟悉药剂学的任务及其分支学科（工业药剂学、物理药剂学、药用高分子材料学和生物药剂学）3、熟悉生物药剂学剂学、药物动力学、临床药剂学的概念、研究范围及与药剂学之间的关系。
4、掌握药物剂型的重要性和分类5、熟悉药物的传递系统(DDS)的概念6、熟悉DDS的研究进展7、了解药物辅料的应用及制剂中的作用8、掌握中国药典的概况、特点及沿革9、熟悉药品标准；了解国外药典的概况及发展10、熟悉处方的概念及分类11、了解处方药与非处方药12、掌握GMP、GLP与GCP的概念13、熟悉GMP的规范14、了解国内外药剂学的发展主要外语词汇pharmaceutics、science of preparation、science of prescription、drug preparations、industrial pharmacy、physical pharmacy、biopharmaceutics、pharmacokinetics、polymers science in pharmaceutics、clinical pharmaceutics、药典（Pharmacopoeia）、药品食品监督管理局（state food and drug administration, SFDA）、GMP是Good manufacturing Practice、GLP是Good Laboratory Practice、GCP是Good clinical教学过程：通过药剂学基本概念的讲解，让同学初步认识到药剂学对药剂工作者的重要性。
第三章灭菌与无菌制剂72页PPT
09.10.2019
22
其他
介质pH值
中性 碱性 酸性
影响因素
最耐热 次之 最弱
介质的营养成分 营养高 抗热性强
09.10.2019
23
（2）流通蒸气灭菌法
常压下，采用100℃流通蒸汽加热杀 灭微生物的方法 灭菌时间：30－60min. 适用：消毒、不耐高热制剂灭菌 不能保证杀灭所有芽孢，非可靠灭菌法
通蒸汽进行灭菌的方法
热压灭菌法
流通蒸气灭菌法
煮沸灭菌法
低温间歇灭菌法
09.10.2019
17
Autoclaving： （1）热压灭菌法
sterilization of materials by steam under pressure.
An autoclave is a device to sterilize equipment and supplies by subjecting them to high pressure steam at 121°C or more（invented by C. Chamberland in 1879.
09.10.2019
9
无菌制剂
注射用制剂 眼用制剂 植入型制剂
注射剂、输液、 注射粉针
滴眼剂、眼用膜剂、 软膏剂、凝胶剂
植入片
创伤用制剂 手术用制剂
溃疡、烧伤及外伤用 溶剂
止血海棉、骨蜡
09.10.2019
10
二、灭菌与无菌技术
目的
提高药物制剂的安全性 保护制剂的稳定性 保证制剂的临床疗效
化学指示剂—利用某些熔点正好是灭菌所需温度的化学药品作
指示剂：升华硫（115℃）、安替匹林（110－120℃）、碘仿
药剂学：灭菌制剂与无菌制剂
教学内容
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节 第六节 概述 灭菌与无菌的相关技术及理论 注射剂 输液 注射用无菌粉末 眼用(液体)制剂
第一节 概述
（灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类;要求） 相关概念：
灭菌与无菌制剂：主要是指直接注入体内或直接接触创
伤面、粘膜等的一类制剂。 灭菌(sterilization)：应用物理或化学等方法杀灭或 除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。 灭菌法(the technique of sterilization)：杀灭或除 去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术。
& 循环保温密封保存，并规定应于制备后 12h 内使用，防 止微生物、微粒的再次污染。
3、注射用水的制备
原水处理：自来水粗过滤细过滤电渗析或反渗透
装置阳离子树脂床脱气塔阴离子树脂床混合
树脂床 纯化水
蒸馏法制备：多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机贮水器 (>70℃)注射用水臭氧杀菌灭菌注射用水
除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物
制剂。
无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备
的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药
物制剂。
3、灭/无菌制剂的种类★
注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等；
眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶 剂等；
植入型制剂：植入片等； 创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏 剂、气雾剂等。
④纸浆(有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多 )。
(3)过滤器/装置 P175
①普通漏斗(玻璃和布氏) ②垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃漏斗、 滤器和滤棒) 3号常压过滤；4号减压或加 压过滤；6号用于无菌过滤； 使用完毕用水抽洗，并以 1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡处理。 ③砂滤棒 ( 硅藻土滤棒 - 高粘； 多孔素瓷滤棒 -- 适于低粘度滤 液)→粗滤
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名师精编 优秀教案
辽宁科技学院教案
课题名称 第三章 灭菌制剂与无菌制剂
课次 第（ ）次课 课时 6
课型 理论（√）；实验（）；实习（）；、实务（）；习题课（）；讨论（）；其他（）
教学目标 掌握：注射剂、输液的概念及其类别、等渗调节剂及其用量的计算方法、注射剂的灭菌方法、注射剂的制备方法。 理解：注射剂的质量要求、对注射剂容器的要求；输液的质量要求、对输液容器的要
求；滴眼剂和粉针剂的质量要求。
了解输液、滴眼剂和粉针剂的制备工艺
重点、难点及解
决方法
重点：注射剂的种类特点给药途径，质量要求等；输液的概念，类别，生产问题等；
灭菌方法及有关参数；热原；渗透压调节；处方分析。
难点：渗透压计算；典型产品的处方分析。
教学基本内容与教学设计 教学进程 1.导言： 1）回顾上次课所讲的内容，提问。 2）根据提问情况进行点评。 2.讲授： 第一节 灭菌制剂与无菌制剂的定义与类型 什么是灭菌制剂 无菌制剂 灭菌制剂和无菌制剂的分类： 二、无菌制剂与灭菌制剂的质量要求（掌握） 第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关技术理论 三、灭菌与无菌操作技术 基本概念？灭菌，无菌，无菌操作，防腐，消毒 药剂学中三大类灭菌方法： 物理灭菌法：具体方法，条件，特点，注意事项 化学灭菌法：种类。特点
无菌操作法：概念，无菌操作室的灭菌
灭菌效力的检查方法与F0值（掌握内容）20-30min
四、空气净化技术（了解）
洁净室各级别洁净度空气悬浮粒子的标准规定
讨论：制剂生产车间的洁净度要求与以前的标准的不同？
五、热原（掌握）
什么是热原？热原的组成？热原对人体有什么作用？
热原的性质？
1、耐热性2、滤过性3、吸附性4、水溶性5、不挥发性6、其他
热原的污染途径？
1、注射用水2、原辅料3、生产过程4、容器用具管道和装置5、注射器具
去热原的方法？
1、高温法2、酸碱法3、吸附法4、蒸馏法5、离子交换法6、凝胶过滤法7、反渗透
法8、超滤法9、其他方法
根据给药方式、给药部位、临
床应用：
注射剂
眼用制剂
植入性制剂
局部用外用制剂
手术用制剂
名师精编 优秀教案
一、水处理技术
药典中关于制药用水的分类
各种水的来源与质量要求：
1、原水：
2、饮用水
3、纯化水
4、注射用水
5、灭菌注射用水
原水处理技术有哪些？
1、初滤和精滤
2、电渗析法：原理 电渗析原理示意图
3、反渗透法：原理 反渗透法制备高纯水的工艺流程图
4、离子交换法：
什么是离子交换法？
原理是什么？
阴阳离子树脂。
离子交换法处理水的工艺？
注射用水的制备技术有哪些？我国用哪一种？
1、蒸馏法：主要设备工作原理
2、反渗透法
3、综合法
4、注射用水的收集和保存：条件
5、注射用水的检查：检查方法与内容。（了解）
二、液体的过滤技术
什么是过滤：
过滤的机制？
影响过滤的因素：液体的流动遵循Poiseuille（泊肃叶）公式：
根据公式可以得出的增加滤速的方法：
常用的过v领器和过滤装置有什么？
常见的过滤方式：
四、渗透压调节技术
为什么要调节渗透压？
基本概念？等渗溶液
等张溶液
渗透压调节的方法？
1、冰点降低法：公式。常用药物水溶液的冰点降低值与氯化钠等渗当量表 例题1、
2、等渗当量法：公式。例题3、4
第三节 注射剂
注射剂的概念？
注射剂的分类与给药途径
注射剂的分类：按照分散方式
注射剂的给药途径：各自的特点
注射剂的特点（掌握）
LtrPV8
4
名师精编 优秀教案
二、注射剂的处方组成
（一）原料药的要求
（二）常用注射用溶剂的要求
1、注射用水（前面水处理技术）
2、注射用油
3、其他注射用溶剂
（三）注射剂的主要附加剂
常用附加剂的种类和作用
三、注射剂的制备（掌握）
注射剂的生产环境区域划分和工艺流程图
容器的处理方法（熟悉）
药液的配制
1、投料计算2、配液用具的选择和处理3、配液方法（掌握）
（四）灌装和封口
（五）灭菌及检漏（检漏的方法）
四、注射剂的质量检查（熟悉）
注射剂举例：维生素C注射剂的制备
第四节 输液
输液的概念？
输液的分类？（掌握）
输液的质量要求（理解）
输液和小容量注射剂的区别
二、输液的制备
输液的制备工艺流程图：玻璃瓶 塑料瓶 塑料袋（了解）
输液容器的处理方法（理解）
三、输液的质量检查（理解）
输液主要存在的问题以及解决的方法/
问题？1、可见异物2、染菌3、热原反应
输液举例：葡萄糖输液
复方氯化钠输液
静脉注射用脂肪乳
第五节 注射用无菌粉末
什么是注射用无菌粉末？
注射用无菌粉末的质量要求？
注射用无菌粉末的分装工艺？
无菌分装工艺中存在的问题及解决方法（掌握）
注射用冷冻无菌粉末的制备工艺：
什么是冷冻干燥技术？
冷冻干燥的原理：水的三相平衡图，冻干曲线
冷冻干燥的制备工艺（掌握）
冷冻干燥过程中存在的问题及及处理方法（掌握）
第六节 眼用制剂
眼用制剂的概念，种类
药物经眼吸收途径（掌握）
名师精编 优秀教案
什么是滴眼剂与洗眼剂，有什么质量要求。
眼用液体制剂的工艺流程（了解）
举例：氯霉素眼药水
3.小结：总结本次课所讲授的内容。布置作业。
教学方法 讲授法，自学辅导法
教学手段 多媒体教学+课堂板书教学
课外学习安排
1、 注射剂的定义和特点是什么？
2、 注射剂的质量要求？
3、 热原的定义，性质，和污染途径及去除办法？
4、 输液生产中常见的问题及解决方法。
5、 影响湿热灭菌的因素有哪些？
6、 注射剂渗透压调节的方法及计算。
参考资料
学习效果评测
课外学习
指导安排
疑难解答：E-mail：
教学后记