内源性抗原的递呈过程讲解学习
抗原提呈
第十五章抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈一、概念1.抗原提呈：一些细胞能够摄取、加工、处理蛋白质，使其降解成小肽，并由细胞的MHC分子将肽运送到细胞表面供T细胞识别的过程。
2.T细胞识别线性抗原肽，需抗原提呈，识别过程具有MHC限制性；这种识别方式可以进一步活化B 细胞而产生特异性体液免疫反应或活化其他T细胞和巨噬细胞而引起特异性细胞免疫反应（Th细胞的作用）。
二、抗原的处理和提呈过程1.外源性抗原和内源性抗原1)内源性抗原：胞浆内合成的抗原，如被病毒感染细胞合成的病毒蛋白、细胞内感染细菌的产物或裂解片段和肿瘤细胞内合成的蛋白等；2)外源性抗原：通过吞噬小体进入细胞的抗原，如可被吞噬细胞吞噬的细菌、细胞、可溶性蛋白质抗原等；2.两类MHC分子结合的肽来源不同1)MHC I 类分子：结合来源于胞浆蛋白的肽（约8-10aa长），由CD8+T细胞识别；2)MHC II 类分子：结合膜结构小泡中的肽（约10-30aa长），由CD4+T细胞识别；3.MHC I类分子提呈肽的过程1)泛素：76aa，负责给要降解的蛋白加标签；2)泛素加标签步骤：a)泛素+E1->泛素-E1；b)泛素-E1+E2->泛素-E2；c)泛素-E2+被降解蛋白->泛素-蛋白；d)更多泛素加到蛋白上形成降解标签；3)26S蛋白酶体=19S帽蛋白+20S核心复合物；为圆筒形；a)20S核心复合物：圆桶形两头两个a环各含7个不同的a-型多肽；圆桶形中间两个b环个含7个不同的b-型多肽；b1, b2, b5亚基为蛋白酶体活性部位；b)19S帽蛋白：圆桶的最外端，20个亚单位组成；可识别带有多个泛素的蛋白，使它们去折叠，移去泛素，使线性化的蛋白进入蛋白酶体核心；4)免疫蛋白酶体：将蛋白降解为抗原肽；由IFN-γ诱导蛋白酶体形成；b1i (LMP2)、b5i(LMP7)、b2i (MECL-1)、PA28a、PA28b；5)TAP：为TAP1和TAP2形成的异二聚体；通过与肽装载复合物相互作用，将胞浆内的肽转运到内质网中；6)肽装载复合物：tapasin（跨膜糖蛋白）+calreticulin（凝集素型分子伴侣，稳定MHCI类分子）+ERp57（巯基的氧化还原酶，通过改变MHCIα2结构域使抗原结合沟槽更适合抗原肽；7)总过程a)部分折叠的MHCI类分子α链在与β2m结合之前与Calnexin结合b)MHCIα/β2m复合物与Calnexin解离，结合分子伴侣复合物，通过tapasin结合TAP；c)胞浆内的蛋白被蛋白酶体降解为肽片段；d)TAP转运抗原肽入内质网，抗原肽结合MHCI类分子，并使MHCI稳定折叠，稳定的抗原肽/MHCI复合物被转运表达与细胞膜；e)4.MHC II类分子提呈肽的过程1)内体（MIIC）：吞噬小体与溶酶体融合形成吞噬溶酶体，再在胞浆内形成一种包裹抗原性的膜性细胞器，叫做内体；内体富含MHCII类分子，进入其内的蛋白质在酸性环境种被附着与内体膜上的酸性蛋白酶水解；它和溶酶体都是抗原提呈细胞加工处理抗原的主要场所；2)不变链（恒定链Ii）：防止MHC II类分子在内质网中与肽结合，并将MHC II类分子从内质网引入MIIC；每三个MHC II类分子和三条Ii形成一个九聚体；3)CLIP：不变链降解后留下一段与MHC分子结合的小肽；（下图过程要掌握）4)HLA－DM/HLA－DO：使MHC II类分子与CLIP解离并与肽片段结合；5)总过程：a)抗原提呈细胞将细胞外蛋白抗原摄入内吞泡中；b)在内体和溶酶体中加工摄取的蛋白抗原；c)MHCII类分子的生物合成及转运至内体；d)加工后的抗原肽与MHCII类分子在内质体腔中结合（掌握CLIP中图示过程）；e)在细胞表面表达抗原肽-MHC分子复合物；5.MHC I类分子交叉呈递外源性抗原肽1)肽交换模型：装载有肽的MHC I类分子通过细胞膜内化作用到达吞噬小体，与MHCII类分子同处一室，在此处它们之间结合的肽发生交换；Sec61复合物：孔状，将内质网中错误折叠的蛋白质运回胞浆降解；2)内质网参与模型：内体或吞噬溶酶体可与内质网融合，其中的抗原肽可直接负载MHCI类分子，或被逆向转运到胞浆再经蛋白酶体处理后循经典MHCI类途径处理和提呈；三、抗原提呈细胞1.概念1)MHCI类分子在所有有核细胞中表达；MHCII类分子在专职抗原提呈细胞中表达；2)三种专职抗原提呈细胞：树突状细胞、巨噬细胞、B细胞3)抗原提呈细胞具备条件：a)摄取并加工处理抗原；b)通过MHC分子将抗原在细胞表面提呈；c)表达粘附分子使T细胞和APC紧密接触；d)表达协同刺激分子，给T细胞第二信号4)免疫突触：T细胞和APC相接触的区域；a)过程：细胞之间的接触导致细胞骨架蛋白极化，细胞内囊泡和表面受体移动到接触面；持续时间短，下游细胞反应取决于接触时间的长短、信号的强弱、周围环境等因素；b)组成分子：c-SMAC(TCR,CD2,CD4,CD8,CD28,PKC-θ);p-SMAC(LFA-1,ICAM-1,talin);2.树突状细胞对抗原的提呈1)来源：多能造血干细胞分化为淋巴干细胞和造血干细胞，后二者中前者分化为淋巴系DC，后者分化为髓系DC；2)分类a)淋巴组织DC：并指状DC（interdigitating cell，IDC）；滤泡DC(follicular dendriticcell, FDC) ；b)非淋巴组织DC：表皮中的DC（Langerhans' cells，LC）；间质DC（interstitial）DC ；c)体液中的DC：隐蔽细胞（veiled cell），血液中的DC ；3)三途径：巨吞饮作用（非特异性结合可溶性抗原）；受体介导的内吞作用；吞噬大的颗粒；4)过程：DC摄入抗原后将其降解成小肽，并与MHC II类分子结合。
抗原提呈
抗原肽/MHC-II类分子复合物 表达与APC表面，供CD4+T细胞识别
溶酶体途径 示意图
Flash
(二)内源性抗原提呈(胞质溶胶或MHC-I类途径)
* 指内源性抗原被胞质溶胶中蛋白酶体降解为小 分子抗原肽后，与MHC-I类分子结合，形成抗原肽 /MHC-I类分子复合物，供CD8+T细胞识别的过程。
锚着位点
“pocket”
HLA-I类和 II类分子的 锚着位点
CD4+Th细胞 外源性抗原加工、处理和呈递示意图
APC处理与抗原提呈
外源性抗原
（内质网）新合成MHC-II类分子
吞噬小体
吞噬溶酶体 蛋白酶作用
形成10-17AA的抗原肽恒定链（Ii）抗原Fra bibliotek合 槽为Ii所占据
与吞噬溶酶体融合
Ii被降解并暴露MHC-II类分 子抗原结合凹槽
外源性抗原和内源性抗原的产生
细菌
内质体中 内吞 的细菌 溶酶体中
降解的细菌 细菌抗原
病毒从内质 体进入胞浆 病毒DNA整合到 染色体基因后转录
感染
胞浆中的病毒 RNA
外源性抗原
内源性抗原
合成的 病毒蛋白
病毒
ER
Flash
(一)外源性抗原提呈(溶酶体或MHC-II类途径)
* 指外源性抗原被APC摄取、加工、处理为抗原肽，与 MHC-II类分子形成抗原肽/MHC-II类分子复合物，表达 于APC细胞表面，供CD4+T细胞识别的过程
* APC细胞内合成的抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原， 组织抗原等）主要经此途径提呈。
1.内源性抗原的加工 TAP依赖机制 1）蛋白质抗原的降解
* 蛋白酶体（LMP-2，LMP-7） 2）抗原多肽的转运 * HSP-70，HSP-90
医学免疫学PPT课件 抗原的加工与提呈
第一节 抗原提呈细胞
antigen presenting cells，APC
是指能够摄取、加工、处理抗原，并将抗原信息提 呈给T淋巴细胞的一类细胞。
包括： 专职APC：树突状细胞、单核吞噬细胞、 B细胞 非专职APC：内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞
等，诱导表达MHC-II类分子，摄取抗 原能力弱 靶细胞：表达MHC-I类分子
表达CD8a和CD4等淋巴细胞表
面标志
经典DC（conventional DC，cDC）
浆细胞样DC（plasmacytoid DC，pDC ）分泌大量IFN-I
IL-3，IL-7，Flt-3L
DC的分布及命名
淋巴样组织中的DC：
并指状DC（interdigitating DC，IDC）分布 于 淋巴组织T细胞区，属成熟DC，高表达MHC分子， 是初次应答的主要APC。
DC的鉴定需要综合判断： 具有典型的树突状形态、高表达MHC-II类分
子和相对特异性表面标志、能移行至淋巴器官和 刺激初始T细胞活化的细胞方能称之为DC。
具有相对
小鼠：CD11c、CD24
特异性
人血液中髓系DCDC表：面C标D1志c（BDCA1）、CD11c
人血液中淋巴系DC：BDCA3（CD141）、CD11c
PRR、FcR、CR MHC-II类分子、黏附分子（CD54、CD40等） 共刺激分子（CD80、CD86等）
DC分泌IL-1、6、12、TNFa、IFN-I等
DC的起源和特点
髓样DC（myeloid DC）：
来自髓样干细胞
淋巴样DC（lymphoid DC）
来自淋巴样干细胞
GM-CSF
存在于淋巴组织内
第11章_抗原提呈Agpresentation
细胞之间的接触导致细胞骨架蛋白极化， 细胞内囊泡和表面受体移动到接触面。T细胞 和APC相接触的区域称为免疫突触 （immunological synapse）。
免疫细胞之间的接触是短暂的，只持 续数分钟或几小时。
MHC II类分子提呈抗原的简要过程
MHC II类分子也进入内质网。 不变链（invariant chain, Ii）可以防止MHC II 类分子在内质网中与肽结合，并将MHC II类分子从 内质网引入MIIC。
三个MHC II类分子和三条Ii形成一个九 聚体
MHC II类分子提呈肽的详细过程
一、抗原的处理和提呈过程
1、外源性抗原和内源性抗原
胞浆内合成的抗原称为内源性抗原，通过吞噬小体进入 细胞的抗原为外源性抗原
2、两类MHC分子结合的肽来源不同 • MHC I 类分子结合来源于胞浆蛋白的肽
• MHC II 类分子结合膜结构小泡中的肽 • I类和II类分子提呈的肽分别由CD8＋或CD4＋ T细胞识别
如果仅是外周组织细胞感染了病原体， 而APC没有被感染，那么CD8＋ T细胞怎样活 化成为效应细胞呢？
感染了病原体的细胞或者病毒通过吞噬的 途径被APC捕获，但是却可以活化CD8＋ T细 胞。How？
MHC I类分子交叉呈递抗原的可能机制之一：
肽交换模型
装载有肽的MHC I类分子通过细胞膜内 化作用到达吞噬小体，与MHC II类分子同 处一室，在此处它们之间结合的肽发生交 换。
3、MHC I类分子提呈肽的过程
蛋白质要想变成可以被MHC I类 分子结合的肽，首先胞浆内的蛋白 要被降解成肽片段。
医学免疫学 抗原的加工与递呈
外源性抗原 (exogenous antigens)
bacteria
指由细胞外进入细胞的蛋白质抗原
细胞摄入的各种病原体和疫苗 在吞噬体和内体中生长的病原体 摄入的自身蛋白
抗原递呈细胞内加工，由MHCⅡ分子递呈
M
M
M
M
二、抗原递呈细胞（APC）
APC：即抗原递呈细胞，能够摄取、加 工、处理抗原，并把抗原肽递呈给T细胞 的一类细胞群，包括专职APC （DC、巨 噬细胞、活化的B细胞）和其他非专职 APC。
图2-5 呈散在生长的成熟DC（×400） Fig2-5 scattered mature DC（×400）
DC的特点及功能
➢ 通过形态学、组合性表面标志及在混合淋巴细胞 反应中能够刺激初始T细胞增殖鉴定。
➢ 人DC的主要特征性标志为CD11c、CD1a、CD83， 是唯一能激活初始T细胞的APC。
The three kinds of Professional APC
Cellular Cooperation and Antigen Recognition
+
APC
Extracellular MHC Class II - CD4+ Helper T
Antigen
antigen peptides Lymphocyte
淋巴组织中的DC ----并指状DC：分布于淋巴组织胸腺依赖区和次级淋巴组织 ----滤泡样DC：分布于外周淋巴器官淋巴滤泡生发中心 非淋巴样组织中的DC ----间质性DC：分布于实质器官间质毛细血管附近 ----Langerhans’细胞：位于表皮和胃肠上皮部位 体液中的DC ----输入淋巴液中的隐蔽细胞 ----外周血中的血液DC
免疫学研究中的抗原递呈机制
免疫学研究中的抗原递呈机制免疫学是研究机体对外来物质（抗原）的防御反应，保障机体健康的一门学科。
在免疫系统中，抗原递呈机制是一个非常重要的环节。
它能够有效地将抗原递呈给T细胞，激活T细胞参与机体免疫反应。
本文将深入探讨免疫学研究中的抗原递呈机制。
1. 抗原递呈细胞抗原递呈细胞（APC）是指能够递呈抗原给T细胞的专门细胞，包括树突状细胞、B细胞和巨噬细胞等。
其中，树突状细胞是最有效的APC，能够激活T细胞的能力最强。
2. 抗原递呈的过程抗原递呈的过程包括抗原处理、抗原递呈和T细胞激活三个阶段。
（1）抗原处理抗原处理是指与APC结合之后，抗原被APC吞噬并加工成小片段。
这个过程称为抗原加工，是抗原递呈的前提。
（2）抗原递呈抗原加工后的小片段（抗原肽段）与APC表面的主要组织相容性复合体（MHC）相结合，形成MHC-抗原肽复合物，并被表达在APC的表面。
MHC包括类I型和类II型两种，只有类I型MHC能够递呈内源性抗原，而类II型只递呈外源性抗原。
当T细胞表面的TCR与MHC-抗原肽复合物结合时，T细胞就被激活了。
（3）T细胞激活T细胞激活是指被激活的T细胞从休眠状态向克隆扩增和分化过程转化为循环、外周血中和淋巴组织中广泛存在的活跃细胞。
在T细胞激活过程中，有两个非常重要的分子参与，一个是辅助分子（CD28），另一个是抑制分子（CTLA-4）。
它们的作用是调控T细胞的活化程度和持续时间。
3. 抗原递呈的影响因素（1）抗原特异性抗原特异性是指抗原能够与相应的抗原受体结合，从而被递呈给T细胞。
不同的抗原与不同的T细胞结合，从而触发不同的免疫反应。
特异性是抗原递呈不可或缺的因素。
（2）抗原浓度抗原浓度是影响抗原递呈和T细胞激活程度的重要因素之一。
当抗原高浓度存在时，T细胞的激活能力也相对增强。
（3）APC的成熟程度APC的成熟程度是影响抗原递呈效率的另一个因素。
成熟的APC通常将经处理后的抗原递呈给T细胞，而无法处理抗原的不成熟APC则不能递呈抗原。
抗原提呈细胞及抗原的处理及提呈
抗原肽（含8-13个aa）
↓经抗原肽转运体(TAP)转运至内质网 形成 抗原肽- MHC-Ⅰ分子复合物 ↓ 转运至APC表面 提呈给CD8+T细胞识别
(二)MHC-Ⅱ类途径 1. Ag摄取 DC 巨吞饮
Mφ
吞噬
B细胞 BCR介导的胞吞
外源性抗原在APC中降解
Ii链：帮助MHC-II类分子装配，帮助转运，阻止MHC-II分子 在内质网与内源性肽结合
病原体及其产物 炎症的细胞因子
抗原捕获能力 抗原处理能力 共刺激分子表达 刺激T细胞活化
树突状细胞对抗原的捕获和迁移
感染或炎 症局部
局部淋巴 组织
DC是专职APC中唯一能直接激活初始T细胞的APC
滤泡样树突状细胞的扫描电镜图 （树突上的串珠样结构为捕获的抗原抗体复合物）
二、单核/吞噬细胞
细胞表面标志
就激发初始 T 细胞的能力而言，树突状细胞最强
一、树突状细胞 细胞膜标志 MHC分子 FcR PRR 协同刺激分子 黏附分子等
树突状细胞的来源
树突状细胞的分布
皮肤：朗格汉斯细胞
体液：隐蔽细胞和血液DC
淋巴组织 T细胞区：并指状DC B细胞区：滤泡样DC
树突状细胞的成熟
CLIP：Ii链的一段序列
HLA-DM：使MHC-Ⅱ分子的抗原结合槽与CLIP 解离、而与抗原肽结合.
MHC-Ⅱ类途径
外源性抗原 内体
（内质网）新合成MHC-II类分子 恒定链（Ii）抗原结合 槽为Ii所占据
M II C
溶酶体
蛋白酶作用 形成10-30aa的抗原肽
Ii被降解并暴露MHC-II类分 子抗原结合凹槽
CD11b/CD18
1、FcR
第十章 抗原的加工与递呈
• 广义APC
– 所有有核细胞 – 表达MHCⅠ类分子
• 专职APC(professional APC)：组成性表达MHC-II类 分子和共刺激分子，能摄取并处理和提呈抗原的细 胞。包括：树突状细胞 ；单核吞噬细胞系统；B细 胞。抗原提呈能力强。
• 兼职APC(non-professional APC)：在某些活性分子刺 激下能被诱导表达MHC-II类分子并能处理和提呈 抗原的细胞 。包括：内皮细胞；纤维母细胞；上 皮及间皮细胞等。抗原提呈能力弱。
– 指细胞内产生的蛋白质抗原
• 细胞产生的自身固有蛋白质 • 胞内寄生病毒或其它病原体产生的蛋白质 • 细胞恶性转化后产生的突变蛋白，即肿瘤抗原
Hale Waihona Puke – 有核细胞内加工，以抗原肽-MHC-Ⅰ类分子 复合物形式提呈给CD8+T细胞
Influenza virus
• 外源性抗原 (exogenous antigens)
第十一章
Antigen Processing & Presentation
抗原的加工与递呈
T cells do not recognise native antigens
Cross-linking of surface membrane Ig
T
YYY Y Y Y Y Y
Proliferation and antibody production
2. MHC Ⅱ类分子的合成与转运 • 粗面内质网中新合成MHCⅡ类分子α链与β链折叠 成二聚体，与Ia相关恒定链（Ia-associated invariant chain，Ii）结合形成（ αβIi）九聚体。
– Ii的功能是：促进MHCⅡ类分子α链与β链组装和折叠及 二聚体的形成；阻止MHCⅡ类分子在粗面内质网内与 其他内源性多肽结合。
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内源性抗原的递呈过
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内源性抗原的呈递过程：
内源性抗原是指APC细胞内合成的抗原，如病毒感染的细胞所合成的病毒
蛋白、肿瘤细胞合成的肿瘤抗原以及胞内某些自身成分等。提呈内源性抗原的
APC主要是一些病毒感染的细胞、肿瘤细胞等广义的APC。
内源性抗原提呈途径又称为胞质溶胶或MHC-I类途径，其具体过程是：指
内源性抗原如病毒感染细胞或肿瘤细胞合成的蛋白被胞质溶胶中蛋白酶体
（LMP）降解为小分子抗原肽（8-13个氨基酸）后，经TAP转运至内质网，在
内质网中抗原肽与MHC-I类分子结合，形成抗原肽/MHC-I类分子复合物，转
运至APC表面，供CD8+T细胞的TCR识别。
具体概括成以下三点：
第一，内源性Ag多肽的产生：内源性抗原通常来源于胞内蛋白，核蛋
白，病毒蛋白、瘤Pr等。它们
泛生物素化及在蛋白酶体中降解，产生8-12aa短肽（适合与MHC I类分子结
合）。
第二，多肽的转运：TAP将内源性Ag肽从蛋白酶体向内质网转运，内质
网中MHC I类分子与多肽结合形成稳定的复合物。
第三，内源性Ag递呈，复合物以胞吐空泡的形式至靶细胞表面递呈给
CD8T细胞。