细胞周期蛋白依赖性激酶
细胞周期的关键分子调节机制论文 (1)
细胞周期的关键分子调节机制摘要：细胞周期是指连续分裂的细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂完成所经历的整个序贯过程. 细胞周期中每一事件都是有规律、精确地发生, 并且在时间与空间上受到严格调控. 细胞周期中最关键的三类调控因子是: cdc 基因、周期蛋白依赖性激酶( CDKs) 及细胞周期蛋白( cyclin) . 这些调控因子的发现对肿瘤学及发育生物学的发展都有重要的理论和实践意义.关键词：细胞周期, cdc 基因, 周期蛋白依赖性激酶, 细胞周期蛋白细胞周期( cell cycle) 是保证细胞正确增殖的过程, 对一个细胞而言, 在分裂过程中获得生存所必需的物质是最关键的环节, 尤其是合成遗传所需物质 . 细胞周期可划分为4 个时相, 即G1、S、G2 和M 期. 在G1 期中, 细胞不断生长发育. 当达到一定体积时, 细胞就会进入DNA 合成( S)期, 细胞内遗传物质开始复制, 最终形成两套完整的染色体组( chromosome set) , 细胞便进入有丝分裂前的准备( G2) 期. 在有丝分裂(M) 期, 染色体组分离、细胞质分裂, 两套染色体平均分配给两个子细胞, 从而完成一个细胞周期( 图1) .图1 细胞周期4 个时相细胞周期中最关键的三类调控因子是: cdc 基因、周期蛋白依赖性激酶( CDKs) 及细胞周期蛋白( cyclin) .1.cdc基因1.1 cdc基因的发现哈特韦尔采用遗传学方法, 用芽殖酵母( Saccha rymyces cerevisiae)作为实验对象研究细胞周期.20世纪70年代初，他通过温度敏感突变技术筛选出突变酵母细胞, 这些细胞的生长停滞在特定的细胞周期时相 , 从而确定缺陷基因所编码的蛋白质在细胞周期调控中的作用，利用种方法,他成功地分离出上百个涉及细胞周期调控的基因（图2）,并命名为cdc 基因.图2 用荧光钙( calcofluor) 示裂殖酵母(Schizosacchharomycespombe) 细胞壁和中隔( septum)野生型细胞的长度加倍并一分为二, 而cdc25 缺陷的细胞已长的很长却不分裂. cdc25 是细胞从G2 期进入M 期必需的基因, 它负责CDK2 的去磷酸化( 引自Nurse P) .1.2 cdc基因的功能在哈特韦尔发现的这类基因中, cdc4、6、7、8 等控制DNA 复制, 如cdc8 具有起始DNA 合成的功能 ; cdc5、14、15 等参与染色体分离的调控; cdc3、10、11、13 等调控细胞质的分裂，名为cdc28 的基因, 启动细胞从G1 期进入S期. 该基因编码的蛋白质是其他cdc 基因产物执行功能的前提, 所以又被称为star t基因。
细胞周期蛋白依赖性激酶2的功能及其抑制剂的研究
中国细胞生物学学报Chinese Journal of Cell Biology 2021，43(4): 815-827DOI: 10.11844/cjcb.2021.04.0015综述细胞周期蛋白依赖性激酶2的功能及其抑制剂的研究郑楠1徐扬G辽宁师范大学，生命科学学院，大连116081;2辽宁师范大学，七鳃鳗研宄中心，大连116081;3大连工业大学，海洋食品精深加工关键技术省部共建协同创新中心，大连116034)摘要 细胞周期蛋白依赖性激酶2(cyclin-dependent kinase2,C D K2)是C D K家族中的重要成 员之一。
C D K2的表达或功能异常与多种疾病(如肿瘤、病毒复制与感染、免疫缺陷性疾病和雄 性不育等)发生机制密切相关。
C D K2抑制剂已成为抗肿瘤药物研发中的一个重要靶点。
该文对C D K2在细胞周期调控、细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡中的作用机制以及C D K2抑制剂的研发进行综述…关键词细胞周期蛋白依赖性激酶2;细胞周期;C D K2抑制剂Studies on Protein Function of Cyclin-Dependent Kinase 2 and Its InhibitorsZ H E N G N a n1'2'3,X U Y a n g1-2-3*College o f L ife Science, Liaoning Normal University, Dalian 116081, Chinas2Lamprey Research Center, Liaoning Normal University, Dalian 116081, China;^ C ollaborative Innovation Center o f S eafood Deep Processing, Dalian Polytechnic University, Dalian 116034, China)Abstract C D K2 (cyclin-dependent kinase2) is o n e of the m o s t important m e m b e r s of the C D K family. T h e abnormal expression or function of C D K is closely related to the pathogenesis o f various diseases,such as tumors,viral replication a n d infection,immunodeficiency diseases,a n d m a l e sterility.C D K2 inhibitors have bee n b e c o m e a very attractive target in the research o f anti-tumor drugs.H e r e,this artical reviewed the m e c h a n i s m s of C D K2 in cell cycle regulation,cell proliferation,cell differentiation and cell apoptosis,as well as the d e v e l o p m e n t o f C D K2 inhibitors.K e y w o r d s C D K2 (cyclin-dependent kinase2);cell cycle;C D K2 inhibitors自上世纪70年代，哺乳动物的细胞周期调控机 制已逐渐被明晰。
cdk名词解释生物化学
cdk名词解释生物化学
CDK是Cyclin-Dependent Kinase的缩写，中文名为细胞周期蛋白依赖性激酶。
CDK是一类蛋白激酶，它们与细胞周期蛋白(Cyclin)结合，共同调控细胞周期的进行。
细胞周期是指细胞从生长到分裂再到再生长的整个过程，包括G1期、S期、G2期和M期。
在细胞周期的不同阶段，CDK与不同类型的细胞周期蛋白结合形成复合物，激活或抑制特定的底物蛋白，从而推动或阻碍细胞周期的进行。
CDK在细胞生物化学中扮演着重要的角色。
它们通过磷酸化调节细胞周期蛋白，控制细胞周期的不同阶段的转变。
CDK的活性受到细胞周期蛋白的调控，这种调控方式可以确保细胞在适当的时间进行DNA复制和细胞分裂，从而维持细胞的正常生长和分裂。
CDK 也与许多细胞周期调控蛋白和肿瘤抑制基因相互作用，参与调控细胞的增殖和凋亡。
此外，CDK还在细胞分化、DNA修复和转录调控等生物化学过程中发挥作用。
它们与其他蛋白激酶和信号转导通路相互作用，共同调控细胞的生理功能。
因此，CDK在生物化学中具有重要的生物学意义，对细胞的正常功能和疾病的发生发展都有着重要的影响。
对
CDK的研究有助于深入理解细胞周期调控的分子机制，为相关疾病的治疗和药物研发提供理论基础。
周期蛋白依赖性激酶对线粒体功能的调控
周期蛋白依赖性激酶对线粒体功能的调控周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）是一类重要的蛋白激酶，在生命过程中发挥着重要的作用。
CDK不仅参与有丝分裂和无丝分裂等细胞周期过程，还参与调控DNA修复、基因转录、细胞分化等细胞生命活动。
近年来的研究表明，CDK还可以通过调控线粒体的功能来影响细胞代谢和能量供应。
本文将重点探讨CDK如何调控线粒体功能的作用机制及其生理意义。
1. CDK的结构和功能CDK是一类由蛋白激酶（protein kinase）家族中的一种特殊家族组成的激酶，在不同的细胞周期过程中扮演不同的角色。
CDK分子的结构分为两个部分，一部分是氨基酸序列高度保守的激酶结构域，另一部分是调节亚基，包括丝裂原激活蛋白（Cyclin）和CDK抑制蛋白（Inhibitor）。
在细胞周期的不同阶段，Cyclin与CDK结合形成复合物，活化CDK分子，从而启动细胞周期的不同事件。
2. CDK在线粒体功能调控中的作用线粒体是细胞中的重要能源生产器官，被广泛认为是调节能量代谢和细胞死亡的关键组织。
CDK参与线粒体生物学过程主要体现在两个方面：一是通过调节线粒体分裂、融合以及生物合成等过程，影响线粒体数量和形态；二是通过调节线粒体膜通道的打开或关闭，影响线粒体内外物质的转运和代谢。
其中，CDK1/2调控线粒体分裂与融合，CDK5调控线粒体膜通道和代谢，CDK4/6调节线粒体生物合成等。
3. CDK与线粒体疾病的关系线粒体疾病是由线粒体缺陷或线粒体功能异常引起的一类疾病，常表现为神经肌肉系统疾病、代谢性疾病、肿瘤等。
CDK参与调节线粒体功能的过程，与多种线粒体疾病的发生和发展密切相关。
例如，CDK5调节线粒体钙离子通道的打开和关闭，参与神经元的能量代谢，与阿尔茨海默病、血管性痴呆等神经退行性疾病呈正向相关关系；CDK1/2参与线粒体分裂与融合，调节线粒体数量和形态，与Parkinson病、帕金森综合症等神经肌肉系统疾病呈正相关关系。
细胞周期依赖性激酶4_Cdk4_在肿瘤发生发展中的作用
一 个 有趣 的可能 性 , 有 待证 明 "
2
C dk 调控因子与肿瘤 4
C dk 在 细 胞 周 期 G l 期 的 演 进 中受 到 多 种 因 4 素 的调控 , 任何 因素 出现 失调 都 可 能导 致 肿瘤 的发 生 "比如 , 突 变 的 C dk4 基 因 可以 成为 遗传 性 黑 色素 瘤 主 要 的致 癌 基 因I. " 而 且 , 在 50 % 以上 的乳 腺 癌 ] l
n m tn a i or a t rol i t m or 罗n e i a d m et t i P en u i s sn s s a a s.
D C a cer T u n o m i r 罗 n e i M et t i! s s s s a a
C ycln 一 en den t k na e 4 (C d 4 ) C ycl i dep i s k n i
S 期 , 以确 保 遗 传 物 质可 以精 确 地 复 制 " G l 期 到 S 期 之 间 有 限制 点 , 确保 细胞 是 否 开 始 进 入新 一 轮 的
复制 " 限 制点 有 适 当 的调 控 机 制 , 以 保证 细 胞 保 持 正 常 的增 殖 水 平 , 防 止 细胞 过 量 增 殖 和肿 瘤 的 发 生 " 过 去 十 几年 许 多 的证 据 表 明 , 限制 点最 终 由 R b 家族 的 成 员调 控 , 包 括 :pR , p 10 和 p 13 1 " b 7 0 4 ]
期 ) , G Z (间 隙 阶段 2 和 M 期 (有 丝 分 裂 期 ) " 细 胞 )
cdc2蛋白激酶名词解释
cdc2蛋白激酶名词解释CDC2蛋白激酶是一种重要的细胞周期调控因子，它在细胞分裂中发挥着关键性的作用。
本文将对CDC2蛋白激酶进行全面解析，阐明其定义、功能以及在细胞周期调控中的重要作用。
1. CDC2蛋白激酶的定义CDC2蛋白激酶又称为细胞周期依赖性蛋白激酶2（Cell Division Cycle 2 Kinase，简称CDK2）。
它属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，并且是细胞周期转录因子的一个亚型。
CDC2蛋白激酶的活性主要通过与不同的调控亚基结合来实现。
2. CDC2蛋白激酶的功能CDC2蛋白激酶在细胞周期中起着核心作用。
它的主要功能包括：细胞周期调控：CDC2蛋白激酶与不同的调控蛋白形成复合物，这些复合物在细胞周期各个阶段发挥重要作用。
例如，CDC2蛋白激酶与Cyclin A、Cyclin B等蛋白结合后，在G2期和M期起到推动细胞进入有丝分裂的作用。
维持基因稳定性：CDC2蛋白激酶还参与DNA损伤修复过程，并在细胞内保持基因的稳定性。
调节细胞凋亡：CDC2蛋白激酶通过与卵酸诱导受体（NR4A）结合，参与调控细胞凋亡。
3. CDC2蛋白激酶在细胞周期调控中的作用CDC2蛋白激酶在细胞周期调控中起着至关重要的作用。
它与不同的调控蛋白形成复合物，通过磷酸化等方式调控细胞周期的进行。
3.1 G1/S期转变在G1期，CDC2蛋白激酶与Cyclin D1形成复合物，促使细胞进入S期。
这个复合物会磷酸化Rb蛋白，导致E2F转录因子的释放，从而促进细胞周期的进展。
3.2 G2/M期转变在G2期，CDC2蛋白激酶与Cyclin A、Cyclin B形成复合物，这些复合物促使细胞进入有丝分裂（M期）。
CDC2蛋白激酶通过磷酸化不同底物，参与调控有丝分裂的进行。
结论：CDC2蛋白激酶作为一个重要的细胞周期调控因子，在细胞分裂和DNA损伤修复等生物过程中发挥着关键作用。
细胞周期蛋白依赖性激酶与肿瘤关系的研究进展
信号通路关键蛋白质分子
信号通路关键蛋白质分子在细胞内，信号通路起着至关重要的作用，调控着细胞的生理活动。
而信号通路中的关键蛋白质分子则是这一过程中不可或缺的组成部分。
它们通过传递、调控和整合细胞内外的信号，参与调控细胞的生长、分化、凋亡和代谢等重要生理过程。
本文将重点介绍几个具有代表性的信号通路关键蛋白质分子。
一、细胞外信号转导通路的关键蛋白质分子1. 受体酪氨酸激酶（RTK）受体酪氨酸激酶是一类与细胞外信号转导通路密切相关的关键蛋白质分子。
它们通过细胞膜上的受体激活的酪氨酸激酶活性，进而调控下游信号传递分子的磷酸化状态。
这些信号传递分子包括丝裂原活化酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）等，它们参与调控细胞的增殖、分化和存活等过程。
2. G蛋白偶联受体（GPCR）GPCR是一类广泛存在于细胞膜上的七膜通道受体，它们通过与G 蛋白的结合，传递外界信号。
这些信号可以是光、酸碱、气味等多种刺激物。
激活的GPCR能够通过改变G蛋白的活性，进而调控下游的蛋白质激酶信号传递通路，如腺苷酸环化酶（AC）和蛋白激酶A（PKA）等。
二、细胞内信号传导通路的关键蛋白质分子1. 细胞凋亡信号通路的关键蛋白质分子细胞凋亡是一种重要的细胞死亡方式，参与调控细胞的生长、发育和免疫等过程。
在细胞凋亡信号通路中，Bcl-2家族蛋白质起着关键作用。
Bcl-2家族蛋白质包括抑制凋亡的成员（如Bcl-2和Bcl-xL）和促进凋亡的成员（如Bax和Bad）等。
它们通过调控线粒体的膜通透性和caspase的活性，参与调控细胞凋亡的过程。
2. 细胞周期调控的关键蛋白质分子细胞周期是细胞从分裂到再分裂的一个完整过程。
在细胞周期调控中，CDK（细胞周期蛋白依赖激酶）起到了关键作用。
CDK是一类蛋白激酶，与不同的细胞周期蛋白（如Cyclin D、Cyclin E和Cyclin B等）结合形成复合物，调控细胞的周期转变。
CDK的活性受到细胞周期抑制蛋白（如p21和p27等）的调控，维持细胞周期的正常进行。
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细胞周期蛋白依赖性激酶
周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)在调控纺锤体聚合检查点中起重要作用,其功能是启动、促进和完成细胞周期事件
细胞周期蛋白Β1与CDK1形成复合物并磷酸化有丝分裂过程所必需的酶,引发有丝分裂的开始。
细胞一旦进入有丝分裂期,促分裂后期复合物(an2aphase-promoting complex,APC)对细胞周期蛋白Β1进行酶解,阻止细胞周期蛋白Β1与CDK1形成复合物,灭活已形成的CDK1-细胞周期蛋白Β1复合物,促使有丝分裂结束诱导细胞进入分裂后期。
纺锤体聚合检查点激活后使APC的活性受到抑制,致使细胞周期蛋白Β1不间断地表达,阻滞细胞在分裂中期。
在紫杉醇处理的细胞中,因细胞周期蛋白Β1连续表达引起的CDK1-细胞周期蛋白Β1活性增强与紫杉醇诱导的有丝分裂阻滞和细胞凋亡同时存在,而且CDK1显性负突变导致对紫杉醇诱导凋亡的抗性[8]。
Zhao JS, Kim JE, Reed E, et al·Molecular mechanism of antitumor activity of taxanes in lung cancer (Review)·International Journal of Oncology, 2005, 27:247~256·细胞分裂周期的调控由内在和外在的2类途径通过细胞周期关卡进行控制。
通过关卡实现时相的过渡受到细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-depend-entkinases, CDKs)的激活、CDKs 的失活、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白(cyclin-dependent kinase inhibitors, CKIs)的激活以及泛蛋白介导的蛋白水解等因素的影响。
肿瘤细胞生长表现为细胞增殖失控、细胞周期和关卡调控失控。
因此, CDK可作为抗肿瘤药物的靶点。
Bcl-2Bcl-2、Bax均为Βcl-2家族的成员,前者是从小鼠B细胞淋巴瘤中分离出来的一种由239个氨基酸组成的细胞凋亡抑制因子,可抑制射线、药物、癌基因等多种原因诱导的细胞凋亡;后者是细胞凋亡促进因子。
Bcl-2蛋白通常与Bax蛋白形成异二聚体,阻止具有促凋亡活性的Bax蛋白同二聚体的形成,从而达到抑制细胞凋亡的作用
JNK/SAPK有丝分裂原激活蛋白激酶(mitogen-acti2vated protein kinases,MAPKs)超家族亚科的JNK/SAPK(c-Jun N- terminal kinases/stress - activated protein ki2nase),是与细胞凋亡密切相关的细胞内信号转导酶,通过一系列磷酸化级联放大反应将细胞外各种刺激性信号传入细胞内,调节着细胞分裂周期及细胞凋亡。
JNK活性提高不是微管蛋白抑制剂引起肿瘤细胞凋亡所必需的,但JNK的激活有利于细胞的凋亡[6]。
Sudo T, Nitta M, Saya H, et al·Dependence of paclitaxel sensitivity on a functional spindle assembly checkpoint·Cancer Res, 2004, 64(7):2502~2508·
caspase caspase家族涉及凋亡启动,是哺乳动物中的一类半胱氨酸蛋白酶家族。
caspase 家族现有caspase-1~11个成员,某一个成员的激活将引起家族中其他成员一系列酶的级联反应[6]。
紫杉醇通过激活caspase-3诱导U-2OS细胞死亡,进而引起细胞周期阻滞[13]
p53p53是研究最为广泛的抑癌基因,被认为是基因组的守护者,有野生型和突变型。
野生型p53的过表达往往能够激活一系列基因的表达从而产生两个结果:细胞分裂周期阻滞和细胞凋亡。
p53是遗传毒性压力的紧急制动器,阻止基因组中过多突变的蓄积。
Yang等发现微管相关蛋白as2trin的沉默可以诱导p53依赖的细胞凋亡,同时伴随着促凋亡bax蛋白表达的提高和caspase-3活性的增加[15][15]Yang YC, Hsu YT, Wu CC, et al·Silencing of astrin induces the p53-dependent apoptosis by suppression of HPV18 E6 expression and sensitizes cells to paclitaxel treatment in HeLa cells·Biochem Biophys Res Commun,2006, 343(2):428~434·
微管由α和β两种微管蛋白的异二聚体组成,其聚合和解聚的动力学特性,在细胞有丝分裂过程中发挥着重要作用。
药物结合到微管或者微管蛋白的特定位点,干扰微管的聚合和解
聚,进而影响细胞有丝分裂
上调p53的表达和促进Bcl-2磷酸化,使肿瘤细胞周期停止于M期,诱导细胞凋亡
碳酸酐酶(carbonic anhydrases, CAs)是一类分布广泛的含锌金属酶,能够催化CO2的可逆水合反应,产生参与人体多种生理过程的HCO3-及H+。
某些CAs与肿瘤之间存在着联系，碳酸酐酶II(CA II)在恶性脑瘤、胃和胰腺肿瘤上高表达;碳酸酐酶IX(CA IX)、XII(CA XII)仅存在肿瘤细胞中[13]SUPURAN CT, SCOZZAFA V A A. Carbonic anhydrases as targets formedicinal chemistry[ J].BioorgMed Chem, 2007, 15(4): 4336-4350.
经典的碳酸酐酶抑制剂(CAI)包括乙酰唑胺(acetazolamide, AAZ)、甲酰唑胺(methazolamide, MZA)、乙氧唑胺(ethoxzolamide,EZA)等,而最近合成的碳酸酐酶抑制剂也主要为磺酰胺类化合物
叶酸是肿瘤细胞的必要营养物质,抗叶酸剂一直是治疗各种肿瘤的重要药物,它通过抑制叶酸依赖性酶,如二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase,DHFR)、胸苷酸合酶( thymidylate synthase, TS)、氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶(glycinamide ribonucle-otide transformylase, GAR Tfase)和氨基咪唑-4-甲酰胺基核苷酸甲酰基转移酶(aminoimidazole-4-carbox-amide ribonucleotide transformylase, AICAR Tfase)等,阻断嘌呤、核酸和某些氨基酸的生物合成,导致肿瘤细胞凋亡。
[20]曹胜利,郭燕文,王先波.抗叶酸剂类抗肿瘤药物的研究进展[J].中国新药杂志, 2007, 16(10): 747-753.
甲硫氨酰氨肽酶(methionine aminopeptidase,MetAP)在除去新生成的多肽链N端第一个不必要的甲硫氨酸过程中起着关键作用,是与蛋白成熟相关的重要酶之一。
根据氨基酸的序列,MetAP分为2种亚型,即I型酶MetAP1和II型酶MetAP2。
与正常细胞相比,MetAP2在肿瘤细胞中表达的浓度较高,对肿瘤细胞的增殖和生长至关重要。
组蛋白去乙酰酶(histone deacetylase, HDAC)在调控一些肿瘤抑制基因的表达中起着关键的作用,抑制HDAC的活性可以抑制许多肿瘤细胞的生长,导致其分化和死亡。
不当的组蛋白去乙酰化可使肿瘤(如白血病)细胞中基因表达受阻,HDAC抑制剂通过抑制HDAC活性使组蛋白乙酰化,重新激活并恢复正常的基因表达,最终诱导肿瘤细胞分化和死亡肿瘤的“血管生成启动”(angiogenesis switch)是以癌基因激活肿瘤表达血管生成因子的前体蛋白为特征,血管内皮细胞生长因子(vascular endothelialgrowth factor, VEGF)属于此类前体蛋白,因此,VEGR成为抗肿瘤药物的靶点之一。