抗肿瘤细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的研究进展
PDZ结合激酶T-LAK细胞来源的蛋白激酶在恶性肿瘤中的作用机制研究进展
《癌症进展》2021年3月第19卷第5期ONCOLOGY PROGRESS,Mar2021V ol.19,No.5*综述*PDZ结合激酶/T-LAK细胞来源的蛋白激酶在恶性肿瘤中的作用机制研究进展△宋开蓉1,2，刘媛1,2，陈思璐1,2，杨永秀2,3#1兰州大学第一临床医学院，兰州7300002甘肃省妇科肿瘤重点实验室，兰州7300003兰州大学第一医院妇产科，兰州730000摘要摘要：：PDZ结合激酶/T-LAK细胞来源的蛋白激酶（PBK/TOPK）属于促分裂原活化的蛋白激酶（MAPKK）家族，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在人类的多种正常组织中不表达或呈低表达，而在癌变后的组织细胞中呈高表达，通过激活多条细胞内信号转导通路，促进多种细胞因子的分泌，引起机体内一系列转录因子和肿瘤基因等的表达量发生变化，参与调节细胞的增殖，促进恶性肿瘤细胞的侵袭、迁移，甚至抵抗凋亡等，为恶性肿瘤的治疗提供了新靶点。
本文综述了PBK/TOPK在不同恶性肿瘤中的作用机制及其抑制剂作为抗肿瘤药物的研究进展。
关键词关键词：：PDZ结合激酶/T-LAK细胞来源的蛋白激酶；恶性肿瘤；抑制剂；抗肿瘤药物中图分类号中图分类号：：R730文献标志码文献标志码：：A doi：10.11877/j.issn.1672-1535.2021.19.05.051PBK/TOPK的发现Gaudet等[1]首次通过酵母双杂交技术筛选鉴定出一种可与果蝇肿瘤抑制蛋白DLG的人类同源物（the human homologue of the Drosophila Discs-large tumor suppressor protein，hDlg）分子PDZ结构域相结合的新型蛋白激酶，命名为PDZ结合激酶（PDZ binding kinase，PBK）。
经测序发现，其与Abe等[2]克隆并命名的淋巴细胞激活的杀伤T细胞源性蛋白激酶（T-LAK cell-originated protein ki-nase，TOPK）属于同一分子，故统称为PBK/ TOPK。
细胞生物学中的细胞周期调控与抗癌治疗研究
细胞生物学中的细胞周期调控与抗癌治疗研究细胞周期调控是细胞生物学中的关键过程，它使细胞能够准确地进行复制与分裂。
细胞周期的调控异常是许多疾病的基础，包括癌症。
因此，深入研究细胞周期调控与抗癌治疗之间的关系对于开发新的抗癌药物和治疗策略具有重要意义。
1. 细胞周期调控的基本机制细胞周期包括G1期、S期、G2期和M期（有时还包括G0期）。
G1期为细胞生长期，细胞在此期间进行DNA复制准备；S期是DNA复制期，细胞的染色体复制完成；G2期是DNA复制后的准备期，细胞进行细胞器复制；M期为细胞分裂期，包括有丝分裂和减数分裂。
细胞周期的调控主要涉及到一系列与周期相关的蛋白激活和失活。
其中，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）和配体蛋白是关键调控因子。
CDK与其活化的周期蛋白（Cyclin）结合后，能够催化细胞周期中不同阶段所需的生化反应。
此外，CDK抑制剂和其他调控分子也参与细胞周期调控的复杂网络。
2. 细胞周期异常与癌症癌症是细胞周期调控紊乱的疾病之一。
癌细胞的主要特点是无限增殖能力和逃避机体的免疫监控。
这些特点部分源于细胞周期的紊乱。
过度活化的CDK会导致细胞周期过快，无法进行准确的DNA复制和细胞分裂。
癌细胞往往表现为CDK过度激活或失活。
此外，细胞周期调控相关的其他蛋白变异或表达异常也与肿瘤的发生和发展密切相关。
3. 抗癌治疗中的细胞周期调控正是因为细胞周期异常与癌症密切相关，抗癌治疗很大程度上依赖于对细胞周期调控的干预。
目前，已经有一些针对细胞周期调控的药物用于癌症治疗。
其中，细胞周期特异性化疗药物主要针对特定阶段的细胞周期进行作用。
例如，抗癌药物阿霉素（Adriamycin）主要干扰细胞DNA复制与DNA修复的过程。
另外，靶向细胞周期调控分子的药物也成为研究热点。
例如，环孢素A能够抑制CDK活性，从而达到抑制细胞周期的效果。
4. 研究进展与展望随着对细胞周期调控和癌症发生机制的深入研究，越来越多的细胞周期调控相关分子和信号通路被发现。
抗肿瘤靶向药物靶点研究进展
抗肿瘤靶向药物靶点研究进展发表时间：2014-07-09T09:42:29.140Z 来源：《中外健康文摘》2014年第1期供稿作者：李云娥郝志英（通讯作者）李凤倪海燕[导读] 由于传统化疗药物无特异性，在杀死肿瘤细胞的同时对正常细胞也有损伤。
李云娥郝志英（通讯作者）李凤倪海燕（山西省肿瘤医院药学部 030013）【摘要】靶向药物作为当代分子生物学与细胞生物学深入发展的高科技产物，已在临床抗肿瘤治疗中崭露头角。
而关于抗肿瘤靶向药物的新药开发和新靶点也一直是最近的研究热点。
【关键词】肿瘤治疗靶向药物靶点研究进展【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2014）01-0093-02近年来，靶向药物作为当代生物学革命性发展的新产物，为临床治疗带来了新思路，特别是为肿瘤患者带来了新的生机。
由于传统化疗药物无特异性，在杀死肿瘤细胞的同时对正常细胞也有损伤，因此往往给患者带来严重的不良反应，而靶向药物能够识别肿瘤细胞上特有基因决定的特征性位点并与之结合，在发挥抗肿瘤作用的同时能够减少副作用，提高患者生存质量。
目前FDA已经批准的靶向治疗药物大多为以药物基因组学为基础的抗肿瘤药物。
本文拟就此类药物作用靶点及其研究方向进行综述。
1.靶点现状目前抗肿瘤靶向药物的作用靶点主要包括蛋白激酶、血管内皮生长因子受体、细胞周期和凋亡调节因子等[1-2]。
蛋白激酶是一类催化蛋白质磷酸化反应的酶，主要包括丝氨酸或苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与细胞信号通路有关，它在体内通过复杂的细胞内网络通路控制细胞的增殖、生存、凋亡、侵袭和转移[3]。
而近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶，这使其作为抗肿瘤靶向药物的靶点成为可能。
酪氨酸激酶受体包括表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等。
血管对肿瘤的发展和转移有至关重要的作用，肿瘤细胞通过血流灌注来汲取生长所需的营养。
蛋白激酶A与蛋白激酶C的研究进展
蛋白激酶A与蛋白激酶C的研究进展Document serial number【UU89WT-UU98YT-UU8CB-UUUT-UUT108】蛋白激酶A与蛋白激酶C的研究进展摘要：蛋白激酶A（PKA）与蛋白激酶C（PKC）是参与细胞信号转导的两类物质。
PKA全酶是四聚体，由两个调节亚基R和两个催化亚基C组成，PKC均为单链多肽，分为3类。
PKA参与的信号通路以cAMP为第二信使，而PKC参与的信号通路却以DAG和IP3为信使。
这两个信号通路都是由G蛋白耦联受体所介导的，都能调控基因的转录，而在这个过程中，PKA进入细胞核，PKC则与质膜结合。
关键字：蛋白激酶A（PKA）蛋白激酶C（PKC）第二信使磷酸化1前言蛋白激酶是一类在胞内信使依赖的、在蛋白质磷酸化过程中起中介和放大作用并帮助完成信号传递过程的酶。
蛋白激酶负责将磷酸基团转移到特定底物蛋白上，这类酶用 ATP 或GTP作为磷酸基团的供体，而蛋白质中的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸作为磷酸基团的受体。
目前己发现在真核细胞内有400多种蛋白激酶，它们催化多种功能蛋白，如酶、受体、运输蛋白、调节蛋白、核内蛋白等。
功能蛋白通过磷酸化和去磷酸化，发生构象互变，导致功能蛋白的活性、性质的改变，从而调节细胞各个生命活动过程。
本文简要介绍蛋白激酶大家族中其中的两类：蛋白激酶A与蛋白激酶C。
蛋白激酶A(PKA)又叫cAMP依赖性蛋白激酶，是Kerbs等人在继sutherland 等人提出cAMP第二信使的概念之后，在研究糖原的代谢过程中发现的．是普遍存在于动物体内的一种蛋白激酶。
近年来，cAMP作为第二信使的研究较多，有学者已经从分子水平上研究cAMP与人类疾病的关系，如细胞的异常生长和增殖等。
蛋白激酶A特别是蛋白激酶A Iα(PKA Iα)作为cAMP的主要调节分子，在癌细胞系、原发性肿瘤和增生过度的细胞中呈过度表达。
蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)是细胞信号转导途径中的重要递质。
香豆素类化合物抗肿瘤机制的研究进展
香豆素类化合物抗肿瘤机制的研究进展黄思思1周芊芊1罗婷1谢伟全1,2（1. 南华大学药学院 衡阳 421001；2. 桂林医学院药学院 桂林 541001）摘 要香豆素类化合物是传统的中草药成分，在自然界中普遍存在。
近年来，其抗肿瘤作用得到了广泛的关注。
研究表明，香豆素类化合物可通过诱导肿瘤细胞凋亡、阻滞细胞分裂周期、抑制肿瘤血管生成及肿瘤细胞迁移和侵袭、抗氧化以及调控多种蛋白和酶的活性等机制发挥抗肿瘤作用。
本文综述了近年来香豆素类化合物抗肿瘤机制的研究进展，以期为香豆素类化合物的进一步研究和开发提供理论基础和依据。
关键词香豆素 抗肿瘤 机制中图分类号：R965 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2022)01-0070-05Research progress in anti-cancer mechanism of coumarinsHUANG Sisi1, ZHOU Qianqian1, LUO Ting1, XIE Weiquan1,2(1. School of Pharmacy, University of South China, Hengyang 421001, China;2. School of Pharmacy, Guilin Medical University, Guilin 541001, China)ABSTRACT Coumarins are traditional herbal ingredients that are commonly found in nature. In recent years, their anti-tumor effects have received widespread attention. Researches have shown that coumarins exert anti-tumor effects through inducing apoptosis, blocking cell cycle, inhibiting tumor angiogenesis, tumor cell migration and invasion and antioxidation, and regulating the activities of various proteins and enzymes. This article reviews the recent research progress in the anti-tumor mechanism of coumarins so as to provide theoretical basis for the further research and development of coumarins.KEy wORDS coumarins; anti-tumor; mechanism据全球最新统计数据显示，2020年全球约有1 930万例新增癌症病例和近1 000万例癌症死亡病例[1]，癌症的发病率和死亡率逐年上升，已成为威胁人类健康的主要原因之一。
药物对细胞周期调控的影响研究
药物对细胞周期调控的影响研究细胞周期是指细胞从诞生到分裂再到死亡的一系列过程，包括间期、有丝分裂期和有丝分裂末期。
细胞周期的调控对于维持生物体正常发育和生长至关重要。
药物对细胞周期的调控起到了重要的作用，本文将探讨药物对细胞周期的影响和相关研究进展。
一、药物类别和细胞周期调控1. DNA损伤药物DNA作为细胞中的遗传信息载体，其损伤将直接影响细胞的生存和分裂。
一些化学物质如辐射和化疗药物，能够造成DNA的断裂、缺失或者交联，从而激活细胞自身的修复系统。
这些修复过程与细胞周期的不同阶段密切相关，包括DNA损伤识别、信号传导、修复和细胞周期的控制。
2. 周期蛋白激酶抑制剂周期蛋白激酶是细胞周期调控一个重要的家族，其活性受到多个调控水平的严格控制。
研究发现，一些药物能够通过干扰周期蛋白激酶的活性来抑制或促进细胞周期的进行。
例如，CDK4/6抑制剂能够阻断Rb蛋白的磷酸化，从而抑制细胞进入DNA复制阶段。
3. DNA合成抑制剂DNA合成是细胞周期的S期，一些药物能够通过直接或间接地抑制DNA合成酶的活性，从而干扰细胞的复制过程。
这类药物可以阻断细胞周期的进行，从而导致细胞停滞在S期或提前进入有丝分裂末期。
二、药物对细胞周期的研究进展1. 细胞周期抑制剂的研究细胞周期抑制剂广泛应用于治疗多种类型的肿瘤。
例如，CDK4/6抑制剂帕利柯尼在乳腺癌治疗中取得了显著的突破。
此外，一些细胞周期抑制剂也被用来治疗自身免疫性疾病。
2. 药物对细胞周期的增强作用除了抑制细胞周期，一些药物还能够增强细胞周期的进行，例如通过激活DNA修复通路或促进DNA复制的进行。
这类药物在某些免疫疾病和再生医学方面有重要应用价值。
三、未来的研究方向1. 细胞周期调控的药物筛选平台的建立目前，药物对细胞周期调控的研究还面临一些挑战，例如药物的副作用和选择性问题。
建立快速、准确的药物筛选平台，有助于从大量的候选药物中筛选出对细胞周期调控更为有效且副作用更低的药物。
抗多发性骨髓瘤的STAT3抑制剂及其研究策略
抗多发性骨髓瘤的STAT3抑制剂及其研究策略毛新良【摘要】STAT3是重要的基因转录调控因子，能将细胞表面受体产生的信号转导至细胞核内，并在核内与特异性的DNA序列结合从而调控基因的表达。
STAT3分布广泛，除了参与正常细胞的生命活动之外，还与炎症和肿瘤的发生关系密切。
STAT3是多种肿瘤的治疗靶标，一系列STAT3抑制剂已经被报道。
本文重点回顾和展望了STAT3信号通路与多发性骨髓瘤发生的关系以及STAT3靶向药物研究进展和研究策略。
%The STAT3 protein is a key transcription factor that delivers extracellular signals into nuclei in which it binds to a specific recognition element on DNA sequences and thus regulates the transcription of its target genes.STAT3 is almost expressed in all tissues and cells, therefore, it is extensively involved in both normal and aberrant cellular activities.For example, STAT3 plays an essential role in inflammatory reaction and tumorigenesis.STAT3 has been established as a therapeutic target of various cancers including multiple myeloma,a hematological malignancy from plasma cells.Some STAT3 inhibitors have been developed and extensively studied.In this article, we review the roles of STAT3 in multiple myeloma.The advances and strategies in the development of STAT3 inhibitors are also being discussed.【期刊名称】《中国生化药物杂志》【年(卷),期】2016(036)008【总页数】5页(P1-5)【关键词】STAT3信号通路;多发性骨髓瘤;药物发现;高通量筛选【作者】毛新良【作者单位】苏州大学药学院，江苏苏州 215123【正文语种】中文【中图分类】R96STAT3(Signal Transducer and Activator of Transcription 3)即信号转导和转录激活因子3，属于STAT大家族。
灵芝抗肿瘤作用的的研究进展
灵芝抗肿瘤作用的研究进展xx中医药大学生命科学学院摘要：灵芝具有的抗肿瘤作用越来越受到人们的关注。
其具有抗肿瘤作用的有效成分主要为多糖和三萜类化合物等物质，目前对于灵芝抗肿瘤作用的有效成分及机制等的研究越来越多。
本文就灵芝抗肿瘤作用的主要活性成分及其作用机理、特点等方面进行综述，并对灵芝在抗肿瘤方面的应用前景进行展望。
关键词：灵芝抗肿瘤生物活性成分作用机理The Development of Ganoderma lucidum antitumor function study Abstract:Keywords:恶性肿瘤是目前危害人类健康的主要疾病之一，全世界每年死于恶性肿瘤的患者达数百万之众，约占总死亡人数的，近年来我国每年新增肿瘤患者160万～170万，总数估计在450万左右。
因此，恶性肿瘤对人类的威胁日益突出，已成为当前医学领域中重大的研究课题。
天然抗癌药物具有化学合成药无法比拟的优越性，越来越受到人们的青睐。
因此,天然抗癌药物的研究自然就成了现今的一个热点，真菌类药物抗肿瘤的研究是其中的重要组成部分。
真菌类药物应用广泛，通常所说的药用真菌多为生长发育到一定阶段能够形成个体较大的子实体或菌核结构的高等真菌，其中大部分属于担子菌亚门，少数属于子囊菌亚门。
按其功效可分成滋补强壮类：如灵芝、冬虫夏草、银耳、金针菇等；利尿渗湿类：如茯苓、猪苓等；止血活血消炎祛痛类：如麦角、肉球菌、安络小皮伞、马勃、朱红栓菌等。
对药用真菌在抗癌方面的现代研究不断增多，发现多种药用真菌药用成分具有抗肿瘤的作用，灵芝多糖、茯苓多糖、金针菇多糖、姬松茸多糖[1]、银耳多糖、香菇多糖等多糖类，灵芝三萜类成分及多种食药用真菌代谢产生的多肽类物质和萜烯类化合物[2]等都具有抗癌活性。
而灵芝是重要的滋补类药品，对增强人体免疫力，调节机体血糖、血压等的平衡，抗衰老、促睡眠等都具有良好效果，被人们广泛应用于生活中。
近几年对灵芝多糖、三萜类等成分的抗肿瘤作用研究不断受到人们的重视，从灵芝中发掘一类可以治疗人类肿瘤的药物也是人们不断追求的目标。
S期激酶相关蛋白2与人类恶性肿瘤关系的研究进展
总医院 ) 骨科 ［周 幸 ( 医学硕士研究生 ) � 施 鑫 ］ � 组成的 F盒区由 3 个 螺旋结构构成， 与S k p1 调 通讯作者 : 施 E - m ai l: s h i xi n2k @ vip. 1 鑫，
� � 节蛋白相连� 每个 L RR 由一个 链和一个 螺旋
医学研究生学报 201 1年 5 月 第 2 4 卷 第5 期
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L RR 在蛋白泛素化过程中与底物蛋白直接相 构成 ， 连， 在底物识别中起重要作用 � 2 S 2 的功能及作用机制 S k p1C ul l i nFbox 蛋白复合体 ( 简称 S C F 复合 k p1， l i n 亚 单 位， Rocl( H rt l或 体) 由 S 一 个 C ul Rbx 1) 和诸多 Fbox 蛋白中的一员组成 � S C F 复合 体作为泛素 连接酶， 参与 许多细 胞周 期调控 因子 box 蛋白起特 的泛素依赖性蛋白水解作用 ， 其中 FC F 复合体 具有特 异性识别底物的 作用 ， 从而 使 S 异性 � S k p2 作为 人类 Fbox 蛋 白家 族中 的一 员， 在许多细胞周期调控因子的泛素依 赖性蛋白水解 途径中起到 特异性 识别底 物的作 用， 从而参 与细 胞周期的调控 � 目前已发现许多细 胞周期调控因 子， 如 E 2F� cycl i n D 1� cycl i n E� cycl i n A �cycl i n B � C D C 25B � p21waf 1� p27k i p1� p53 都 是 泛 素蛋 白 酶 体途 径 的 底 物
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细胞周期素依赖性激酶与肿瘤
多细胞真 核生物 中 ， 与细 胞周期 参
的 Ｃ Ｋ有 ７ 成 员 ， Ｃ Ｋ —７彼 Ｄ 个 即 Ｄ１ ，
此在 Ｄ Ａ序 列 上 的 同 源 性 超 过 Ｎ ４ ％， ０ 其蛋 白产 物相 对 分子质 量 为 ３ 一４ ， ０×１ ０×１ 有一 个催化 核心 ， 均属丝 氨酸和 苏氨酸激 酶 。Ｃ Ｋ在 整 个 细 胞周 期 中 的 含 量 是 平 稳 的 ， 在 细 胞 周 期 Ｄ 但 不同时相 中 ， 独的 Ｃ Ｋ亚基无 蛋 白激 酶的活性 ， 单 Ｄ 需和相应 的周期素相结合并被激 活 ， 每个 Ｃ Ｋ分子 中都有一小段 与周 Ｄ 期素结合有关的保守序列 ， 中周期素是调节亚基 ，Ｄ 其 Ｃ Ｋ是催 化亚基 。对 Ｃ Ｋ单体及 Ｃ Ｋ 周期素 复合体 的晶体 结构分析 Ｄ Ｄ－
（ 建 医科 大 学 附属 协 和 医院 血 液 科 ， 州 ３００ ） 福 福 ５００ 中图 分 类 号 ： ５５７； ７ Ｑ５ ． Ｒ ３ 文献 标 识 码 ： Ａ 文 章 编 号 ：０６２８ （０８ ０－６６ ） １０ －０４ ２０ ）５０ ６４３
ｌＳ Ｇ 完 摘要 ： 肿瘤是遗传 因素和环境因素共同作用下细胞周 期紊乱 、 细胞 失控性 生长 所致的 一类疾 Ｇ 、 、 ２到 Ｍ 期 ， 成 循 环 … 。 病。细胞周期素依赖性激酶是调节真核 生物细胞周期的关键分子乏一 ， 深入研 究细胞周 期素依 赖 Ｃ Ｋ具 有催 化 底 物 磷 酸 化 的 活 性 ， Ｄ
ｆ ｎ ｔ ｆ ｕ ａ ｎ ｏｇ ｎ ｓ １ ｌ ｕ ｃ ｏ ｓｈ ｖ ｅ ｎｆｒｈ ｒｓ ｄ ｅ ｊ ｅｌｃ ｃ ｅａ ｄｔ ｅ ｐ ｏ ｅ ｓｃ ｌ ｃ ｃｅ ｕ ｃ ｏ ｏ ｋ ￣ｏ ｒ ａ ｉｍ． ｌ ｉ ｎ ｅ ｅｆｎ ｔ ｎ ａ ｅ ｂ ｅ ｌ ｔ ｅ ｔ ｉ ｉ ｌ ｕ ｄ ｎｃｌ ｙ ｌ ｎ ｈ ｒｃｓ ｅ ｙ ｌ． ｌ ｗｈ ｃ ｉ ｅｂ ｎ ｆ ｉ ｌ ｏ ｅ ｐ ａｎ ｔｍｏ ｉｅ ｅｉ ａｈ ｍｅ ｈ ｉ ａ ｄ ｔｅ ｎ ｗ ｗａ ｆｏ ｃ ｔ ｅａ ｙ ｉ ｈ ｗ Ｉ ｂ ｅ ｅ ｃ ａ ｔ ｘ ｌｉ ｕ ｒｇ ｎ ｓｓｐ ｔｏ ｃ ａ ｓ ｎ ｈ ｅ ｉ ｎ ｍ ｙ ｏ ｕ ｏ ｈ ｒｐ ． Ｋｅ ｒ ｓ Ｃ ｃ ｒ ｙ ｗｏ ｄ ： ａ ｅ ：Ｃｅｌｃ ｃｅ ｎ ｌ ｙ ｌ ：Ｃ ｃｉ． ｅ ｅ ｄ ｎ ｉａ ｅ ｙ ｌ ｄ ！ ｎ ｅ ｔｋ ｎ ｓ ｎ ｏ
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ｌ细胞周期及其调控机制 １．１细胞周期蛋白依赖性激酶和细胞周期蛋白 美国和英国的３位科学家利兰・哈特韦尔、提莫 西・亨特和保罗・纳斯，因发现细胞周期蛋白依赖性 激酶和细胞周期蛋白（ｃｙｃｌｉｎｓ）及其作用，获得２００１ 年诺贝尔生理学／医学奖。ＣＤＫｓ为催化亚单位， 是一类丝氨酸（Ｓｅｒ）／苏氨酸（Ｔｈｒ）激酶，作为细胞 内重要的信号传导分子，通过参与细胞周期的不
６１。
１．２细胞周期调控机制 细胞周期（ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ）是指细胞从上一次分裂结束 到下一次分裂完成所经历的整个过程，被分为Ｇ－、 Ｓ、Ｇ２和Ｍ ４个时期，见图ｌ。当促进有丝分裂的信号 到达细胞核，静止（Ｇｏ期）细胞进入Ｇ－期，为在ｓ期中 ＤＮＡ合成作准备。在开始，ｃｙｃｌｉｎＤｌ被合成，并连 接到需活化的ＣＤＫ４和ＣＤＫ６上，它们的活化使成视 网膜细胞瘤易感蛋白（Ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ ｐｒｏｔｅｉｎ，ｐＲｂ） 磷酸化；接着ｃｙｃｌｉｎ Ｅ合成后与ＣＤＫ２结合而活化， 使后期Ｇ。中ｐＲｂ继续被磷酸化，细胞通过Ｇ－一Ｓ期的 转移。ｐＲｂ的过度磷酸化使之从转录因子Ｅ２Ｆ上分离 出来，Ｅ２Ｆ用于诱导细胞增殖基因的转录【５Ｊ，从而保 持周期的连续性。细胞进入ＤＮＡ合成的Ｓ期，Ｃｙｃｌｉｎ Ａ和ＣＤＫ２与ＣＤＫｌ配位络合，细胞通过Ｓ期进入Ｇ２ 期。随后完成Ｇ２期，ｃｙｃｌｉｎ
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｉＳ ｃｙｃｌｅ
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Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１０００９，ｃｈｉｎａ）
ｂａｓｉｃ ｃｈａｒａｅｔｅｒｉｓｔｉｃ ｏｆ
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万方数据
国外医药抗生素分册２００９年第３０卷第３期
・“５・
ＣＤＫｓ在调控肿瘤细胞的增殖和死亡中所起的关键作 用，ＣＤＫ激酶家族为抗肿瘤药物的发现与研制提供 了机会和新的领域。 ２细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 以ＣＤＫｓ作为作用靶点的抑制剂种类繁多，
在于Ｃ一６位取代基的不同。对这些化合物进行激酶抑
制剂活性和抑制细胞增殖作用的筛选，几个芳基衍
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ＣｙｃＨｎ・－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ・—ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
ＬＩ Ｗｅｎ－ｙｕｎ，ＺＨＡＮＧ Ｌｅｉ，ＬＩ Ｆｕ－ｌｏｎｇ，ＷＡＮＧ Ｚｈａｏ－ｈｕｉ，ＹＡＯ Ｑｉ—ｚｈｅｎｇ宰
（Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，Ｃｈｉｎａ
生物显示出对ＣＤＫｓ年ＩＩＣＫＩ的较强抑制活性，特别是
衍生物４ａ是有效的ＣＤＫｌ／ｃｙｃｌｉｎ Ｂ（ＩＣ ５０．２２０
ｎｍｏｌ／
Ｌ），ＣＤＫ５／ｐ２５（ＩＣ ５０：８０ ｎｍｏｌ／Ｌ）和ＣＫＩ Ｏｃ…１４
近几年来的研究中按结构可分为：嘌呤（ｐｕｒｉｎｅｓ）
及其生物电子等排体、嘧啶类（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ）、吡 唑类（ｐｙｒａｚｏｌｅｓ）、异喹啉类（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ）、腙类 （ｈｙｄｒａｚｏｎｅｓ）、氮杂吲哚类（ａｚａｉｎｄｏｌｅｓ）、双吲哚类 （ｂｉｓｉｎｄｏｌｅｓ）、吡咯并咔唑类（ｐｙｒｒｏｌｏｃａｒｂａｚｏｌｅｓ）等。 ２．１嘌呤及其生物电子等排体 最早的ＣＤＫｓ抑制剂是６一二甲基氨基嘌呤（１），以 ＣＤＫＩ（ＩＣｓｏ：１２０Ｍｍｏｌ／Ｌ）为靶点。通过体外激酶测定 发现了其它的嘌呤衍生物，其中奥罗莫星（２）作为
ｌ络合物带细胞通
过Ｍ期（有丝分裂），完成分隔的细胞周期【４１。 细胞周期Ｇ－和Ｇ：期中分别都有限制点，它们的 存在，能确保完整的ＤＮＡ通过这些周期分隔线。Ｇｔ 限制点保证了缺陷ＤＮＡ得到修复后进入Ｓ期，Ｇ：限制 点保证ＤＮＡ在细胞进入有丝分裂（Ｍ期）前的完整性。 １．３细胞周期调控与抗肿瘤 细胞周期是一个高度有序的运转过程，它的 正确运转是在适宜的环境中，通过对ｃｙｃｌｉｎ／ＣＤＫ复 合物的活性进行精确调控来实现的。研究表明，以
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ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ曲ｚｙｍｅｓ．Ｔｈｅ ｏｃｃｕｒａｎｃｅ ｏｆ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｃａｎ ｌｅａｄ ｔｏ
ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ ｃｅｌｌ
ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ
ｗｈｉｃｈ ｍａｙ ｔｒｉｇｇｅｒ ＣａｎＣｅｒ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅ ｄｒｕｇｓ ｔｈａｔ ｔａｒｇｅｔ ｃｙｃｌｉｎ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ ｃｏｕｌｄ ｓｐｕｒ ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｉｎｇ ｔｈｅ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｋｉｎｄｓ ｏｆ ＣＤＫｓ，ｃｙｃｌｉｎｓ，ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ
ＣＤＫｓ和ｃｙｃｌｍ Ｆ．Ｇ和Ｉ的配位复合物还没有拨明确鉴定．
激酶异常。在肿瘤组织中常有ＣＤＫ和调节亚基的 过度表达，一些肿瘤细胞系和胃癌、乳腺癌、淋巴 瘤、儿童髓母细胞瘤和头颈鳞癌肿瘤组织中有ＣＤＫ４ 基因的扩增、突变或高表达。当肿瘤细胞被诱导分 化时，ＣＤＫ４表达下调，其活性及稳定性也随之降 低。ＣＤＫ２基因突变引起的自身过度活化、ＣＤＫ２和 周期蛋白Ｅ协同异常表达，也与肿瘤发生密切相关。 在膀胱癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌的 肿瘤组织中，常有ＣＤＫ２异常表达和较高的活性。近 年来发现一些基因与ＣＤＫ２密切相关，可改变ＣＤＫ２ 活性或影响其向细胞核转运，女ＨＤＯＣｌ基因的表达产 物ｐ１２（ＣＤＫ２一ＡＰｌ）是ＣＤＫ２的分子伴侣，与ＣＤＫ２结 合可抑锘，］ＣＤＫ２的活性，在一些肿瘤组织中，Ｐ１２含 量降低，而ＣＤＫ２活性显著增加ｆ
国外医药抗生素分册２００９年第３０卷第３期
抗肿瘤细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的研究进展
李文赘，张磊，李福龙，王朝晖，姚其正‘
（中国药科大学药学院．南京２１０００９）
摘要：细胞周期是细胞生命活动的基本特征。一个完整的细胞周期受多种蛋白酶的调控，调控失调会导致细胞 过度增殖，从而引发肿瘤。以细胞周期蛋白依赖性激酶（ｃｙｅｌｉｎ・ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ，ＣＤＫｓ）为靶点的药物可以阻断细胞 周期，控制细胞增殖，从而达到抗肿瘤的目的。现简单介绍细胞周期依赖性蛋白激酶、细胞周期蛋白，细胞周期调控 机制及其与肿瘤的关系，对近年来不同结构类型的细胞周期蛋白激酶抑制剂进行综述，并初步分析其发展趋势。 关键词：细胞周期，细胞周期蛋白依赖性澈酶，抑制剂，抗肿瘤 中图分类号：Ｒ９７９．１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００ｌ－８７５１（２００９）０３－０１１３—０８
ｌ（ＩＣ５０：７ｐｍｏｌ／Ｌ）和ＣＤＫ５（ＩＣ５０．３ ｐｍｏｌ／Ｌ）的温
和抑制剂，对抑制其它激酶（包括ＣＤＫ４，６和ＰＫＣ）表 现出显著的选择性，可作为寻找２，６，９．三取代嘌呤类 ＣＤＫｓ抑制剂的先导化合物。
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定性，减小了不良反应，优化了药动学特征和生物 利用度，也避开了专利的保护。 由此可见，临床药物（Ｒ）．ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ的生物电 子等排体增强了对ＣＤＫｓ的抑制活性，可以预测： 相似的结构改造可以产生活性更好的第二代（Ｒ）． ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ类似物，这些发现支持了有治疗潜力的５ａ 进一步临床研究。 Ｍｉｃｈａｅｌ等ｆｌｏ】设计合成了４种系列与嘌呤结构类 似的双环ＣＤＫｓ抑制剂，并系统地进行了体外和细 胞分析发现，结构改造后的双环，在体外都有抑制 ＣＤＫ２的活性，吡唑并［１，５－ａ］嘧啶（７）核活性最强。咪 唑并［１，２－ａ］吡嗪酰胺（８）Ｎ６氮原子被取代后得到的咪 唑并【１，２－ａ］Ｄ［七啶（１０）活性降低；更显著的是７的Ｎ４原 子被Ｃ原子取代后得到吡唑并［１，５一ａ］Ｕｌ七啶（９）活性降 。低ｌ ００倍。可见，当氮杂芳环上的氮原子被碳原子取 代后，体外活性明显下降，说明六元杂环上非桥头 氮原子的存在是必须的，因为氮原子可以调节氢键
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｃｒｄ）。其中，ＣＤＫｓ是细
胞周期调控网络的核心分子，细胞周期蛋白对ＣＤＫｓ
具有正性调控作用，ＣＫＩ有负性调控作用，它们共同
构成了细胞周期调控的分子基础【１１。本文旨在综述 近几年来以ＣＤＫｓ为靶点的抑Ｓｔｌ齐，ｌ研究，为开展该方 向的深入研究提供背景分析。
收穑日期：２００９－０１－０１ 作者简介：李文赞，硕士，主要从事细胞周期蛋白酶抑制剂的研究。
ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃａｎｃｅｒｓ ｗｅｒｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ；ｔｈｅ ＣＤＫｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｖａｒｉｏｕｓ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｗｅｒｅ ｉｎ仃ｏｄｕｃｅｄ；
ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｓ ｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｗｅｒｅ ｂｒｉｅｆｌｙ ｄｉｓｃｕｓｓｅｄ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ；ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ（ＣＤＫｓ）；ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｓ；ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ
生物进化过程中，细胞建立了一系列的调控
机制，以确保细胞周期各时相严格有序地进行。不 受控制的细胞增殖是恶性肿瘤的最重要特征，多数 恶性肿瘤的发生、发展均与细胞周期调控功能紊乱 有关，所以，调节或阻断细胞周期是治疗肿瘤的途 径之一。目前，已发现的与细胞周期调控有关的分 子很多，可分为３大类：细胞周期蛋白（ｃｙｃｌｉｎｓ）、 细胞周期蛋白依赖性激酶（ｃｙｃｌｉｎ．ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ・ｋｉｎａｓｅｓ， ＣＤＫｓ）、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（ｃｙｃｌｉｎ—
ＣＤＫ
ｎｍｏｌ／Ｌ）抑制剂，这种ＣＤＫ／ＣＫＩ双重抑制剂可有效的 治疗阿尔兹海默病和癌症。
根据生物电子等排原理，Ｐｏｐｏｗｙｃｚ等【９】设计
出了吡唑并【１，５一ａ卜ｌ，３，５・三嗪类化合物（５）和咪唑 并【２，１－ｆ】一ｌ，２，４一三嗪类分子（６），并且合成了很多类 似的嘌呤生物电子等排体，将这些化合物用于（Ｒ）． ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ对其有抑制作用的ＣＤＫｓ（ＣＤＫｌ，ＣＤＫ２， ＣＤＫ５，ＣＤＫ７和ＣＤＫ９）的测试结果发现：化合物５ 的抑制活性与（Ｒ）－ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ相当，而５ａ显示出比６ 和（Ｒ）－ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ更强的活性，其体外抗肿瘤活性是 （Ｒ）－ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ的２倍。这类化合物优势在于它们不 仅与嘌呤类化合物具有相同的活性特征，而且在体 内更加稳定，因为其Ｃ－８位不会被核蛋白质分解酶降 解。同时使嘌呤类的活性得到改良：增加了代谢稳