创新药物研发中的CMC要求学习笔记
cfr314新药申报相关信息简报
新药申请（NDA）相关资料总结一、CFR法律地位及其简介1、CFR法律地位美国联邦一级的法律、法规分别编纂于USC (United State Code，美国法典)和CFR（美国联邦法规）中。
在法律领域，国会颁布的法令，是以国家法律的形式出现的，又叫ACT。
行政法规（regulation）作为法律的下位阶法，是将法律的原则性规定具体化为操作性规定。
是美国各行政执行部门按照ACT细化的法规。
CFR属于行政法规层级，因此CFR任何主题下的法规都应当与美国法典（U.S.C.，United States Code）中具有紧密联系的相应部分一起应用。
在某些情况下，法庭可以因为CFR的某些法规与联邦法律发生冲突而认定其无效。
2、CFR简介《美国联邦法规》（Code of Federal Regulations，简称CFR），又译作美国联邦行政法典，是美国联邦政府执行机构和部门在“联邦公报”（Federal Register，简称FR）中发表与公布的一般性和永久性规则的集成，具有普遍适用性和法律效应。
CFR按照联邦机构的设置和管理内容分类编排，共包括5O个主题(卷)，现有200多册。
二、21 CFR1、21 CFR概述21 CFR，指美国《美国联邦法规》（CFR）第21篇“食品与药品”的内容，以下是这部分内容的概况：另附21 CFR“食品与药品”总目录2、21 CFR 31421 CFR 314——《联邦管理法》21篇314部：FDA新药上市申请及审批。
这部分主要是：（1）、企业新药申报（包括新药申请NDA和简化新药申请ANDA）的相关法规要求，包括申报者承担的责任、新药申报程序、申报内容和格式（21 CFR 314.50所列详细数据和资料NDA 必须包括）、补充申请以及出现变更的处理、各种报告的编写要求等；（2）、FDA相关的管理规定，包括新药申请的接收、评审程序及时间要求、对相关争议问题的处理以及批准或拒批等规定；（3）新药进出口以及特殊审批的一些规定。
高通量筛选技术简要综述
高通量筛选技术简要综述药物高通量筛选（HTS）技术，是发觉创新药物的重要技术手段之一，已受到药学同行的极大关注。
现将近年来药物高通量筛选技术的讨论进展做一综述。
进展中的高通量筛选技术高通量筛选的组合模式近年来，由于自动化技术特殊是机器人的应用，在新药讨论中消失了高通量筛选技术，该技术将化学、基因组讨论、生物信息，以及自动化仪器等先进技术，有机组合成一个高程序、高自动化的新模式，从而制造了发觉新药的新程序。
由于该技术具有快速、高效等特点，因而成为新药发觉的主要手段。
高通量筛选的试验方法分子水平和细胞水平的试验方法（或称筛选模型）是实现药物高通量筛选的技术基础。
由于药物高通量筛选要求同时处理大量样品, 试验体系必需微量化，而这些微量化的试验方法应依据新的科研成果来建立。
第四军医高校周四元讨论认为，药物高通量筛选模型的试验方法，依据其生物学特点，可分为以下几类：受体结合分析法；酶活性测定法；细胞分子测定法；细胞活性测定法；代谢物质测定法；基因产物测定法。
这些试验方法，均已广泛用于药物高通量筛选中。
高通量筛选的特色效用高通量筛选技术是将多种技术方法有机结合而形成的一种新技术体系，它以微板形式作为试验工具载体，以自动化操作系统执行试验过程，以灵敏快速的检测仪器采集试验数据，以计算机对数以千计的样品数据进行分析处理，从而得出科学精确的试验结果和特色效用。
英国学者AlanD讨论提示，一个试验室采纳传统的方法，借助20余种药物作用靶位，1年内仅能筛选75000个样品；1997年高通量筛选技术进展初期，采纳100余种靶位，每年可筛选100万个样品；1999年高通量筛选技术进一步完善后，每天的筛选量就高达10万种化合物。
高通量筛选技术采纳的先进检测方法光学测定技术：近年来，美、英两国讨论人员在高通量筛选检测中，努力进行了光学测定方法的讨论，建立了大量的非同位素标记测定法，如用分光光度检测法筛选蛋白酪氨酸激酶抑制剂、组织纤溶酶原激活剂等，均获得胜利。
【附件1】研发与GMP相关的知识
• 合成工艺：需在GMP车间生产。对SM、IM控制标准进行 全面的建立与验证。工艺条件需相对固定。 • 制剂工艺：制剂工艺需详细的研究，确定工艺参数。需在 GMP车间生产。 • 质量研究：需要进行全面的质量研究工作，对于药物中的 杂质需要进行定性和定量，并根据相关的研究结果确定其 限度。 • 稳定性研究：涵盖货架期36个月（12个月后可提交数据）。
原料药GMP：生产操作
• 在批准范围内生产操作调整所发生的IPC检测超标不需要进行调查（ 见GMP 29.2条），但应保证下游产品仍符合批准的标准。 • 合格的SM与IM可以混合合并，混合操作包括小批次增大，多批零头 混合。 • 母液回收所得产品在符合批准的标准后，应独立批次。 • 精制结晶步骤应按工艺要求，严格控制结晶浓度、温度、酸碱度等工 艺参数；根据生产品种不同的具体要求，制定结晶周期及降温曲线等
药品研发各阶段对GMP的适用性要求简介
创新药I期临床CMC研究
• 合成工艺：打通工艺并获得符合ICH要求的产品 ，仅做简单的工艺优化。产品需明确其化学结 构。后续在实验室制备充足的原料和制剂供药理 毒理研究及I期临床用即可。可用中试设备进行。 • 制剂工艺：药理毒理常用溶液或混悬液制备，I期 临床用需要做处方筛选过程，满足速释要求即可 。批量1万片/粒在实验室制备即可。 • 稳定性研究：涵盖I期临床周期即可，一般6个月 。
制剂GMP：工艺验证
• 较复杂的制造工艺在产品研发阶段的最后也就是正式工艺验证前已 经完成，通常不强制在工艺验证时进行（最差条件）挑战实验。
• 工艺验证方案后续讲解！
制剂GMP：生产操作
• 新版GMP规定以总混后为1批，普通的薄膜衣片可分亚批，功能性包 衣不得分亚批。同批样品采用不同包装者，可使用不同批号，但批 包装记录中应建立包装前后批号的关联。 • 制粒操作不能用手感来描述，应根据历史数据控制粘合剂黏度、加 入量与速率、湿混时间、辊筒压力、筛网目数。 • GMP不推荐中间体检验结果未出而进行下一步工序，若出现需要做 偏差程序批准。 • 待包装半成品可取样做菌检以外的项目，待内包装后可取样做菌检 ，菌检周期5天。 • 原辅料过筛不得采用手工操作，应使用振荡筛。机械筛难通过者， 需要粉碎过筛。
药学概论 第五章药物的研究和开发-临床前的药学研究课件-精品文档
原料药的结构确证研究创新药物，无论是人工合成 品，从天然物中分离出的有效单体，半合成品，和经发 酵产生的纯化学物质，都应测定其化学结构。 化学结构是新药研究最关键和最基本的资料。没有 确切的化学结构，新药评价就成为无的放矢，特别是药
学评价，如分析、鉴别、纯度等有关新药质量的研究更
难以进行。
测定化学结构一般采用的方法有： 元素分析；官能团分析；光谱分析，包括：紫外吸
合成路线的一般选择原则有以下几点
1.路线应尽可能短且简单，总收率高，因为长而复杂的路
线往往给工艺控制带来麻烦且引入杂质的概率也相应增加
2.起始原料易得、价廉、质量可靠且有供应保障
3.应使用低毒性溶媒，溶媒残留往往影响原料药的安全性 4.为便于工艺放大，应尽量避免使用苛刻的反应条件及高 难度操作
5.三废少，易回收或处理，对环境污染少
第五章
药物的研究与开发-临床前的药学研究
学习要求：
1.掌握临床前药学研究的内容及其在药物研发中的地位
与作用； 2.熟悉临床前药学研究相关的职业发展；
3.了解药物化学、药剂学和药物分析等学科在临床前药
学研究中的作用；
4.了解临床前药学研究的基本要求。
药物研究与开发目的是在对药物基本性质、疗效
和安全性进行全面认识和评价的基础上，将候选化合
是新药特性和质量的重要表征之一。 包括药物的外观、色泽、臭、味、结晶形状、粒度大 小、吸湿性、风化性、挥发性等。可通过表观观察和相应 的方法测定。
2.理化常数 药物的理化常数是判断药物真伪、纯度、质量的重要 依据之一。 一般固体药物需测定熔点、溶解度等，液体药物要测 定沸程、相对密度等。具有手性中心的药物，如系天然物 提取的单体或系合成拆分得的单一旋光物，应测定比旋度 并证明其光学纯度。
创新药研发流程ppt课件
有关物质、残留溶剂、I类重金属检测方法等。
需以附件形式提交关键研究批次（包括用于安全性研究、稳定性研究、临
床前研究等）的分析数据。
另结合原料药的相关研究信息，附件形式提交杂质质谱分析结果。
提供稳定性研究概述，列明稳定性研究的批次、批号、考察条件、（已完
成）考察时间、考察项目变化趋势以及初步结论。列明初步的包装储存条
➢ For example Ivosidenib (AG-120)
Ivosidenib (AG-120)是由Agios Pharmaceuticals研发的一款IDH1抑制剂。 拟用于治疗胆管癌和复发、难治性急性髓性白血病。目前美国FDA已经授予 Ivosidenib 孤儿药以及快速审评资格。2018年7月20正式美国上市。
列出可能与制剂性能相关的原料药的晶型、溶解度、渗透性、粒度等，理
原料药关键理化特性 化性质。
如可能，请列明不同介质（如不同的PH）中的具体溶解度数据。
项目
方法
限度
原料药质量控制
关键批次分析数据 原料药稳定性总结
2020/6/10
简述方法，如HPLC
对于涉及安全的关键项目需列出具体的检查方法和方法学验证总结，例如
对于涉及安全性以及制剂学特性的关键项目需列出具体的检查方法和方法
学验证总结，比如有关物质检查、溶出度、释放度检查等。
需以附件形式提交关键研究批次（包括用于安全性研究、稳定性研究、临
床前研究等）的分析数据。
另结合原料药的相关研究信息，附件形式提交杂质质谱分析结果。
提供稳定性研究概述，列明稳定性研究的批次、批号、考察条件、（已完
➢ IND申请
受理号
原料药受理号： 制剂受理号：
申请人 化合物名称
仿制药开发流程和周期
仿制药开发流程和周期仿制药开发是一个复杂且需要精准执行的过程，从药物研发到市场上市，涉及多个关键步骤和严格的监管要求。
本文将详细探讨仿制药的开发流程和周期，以及每个阶段的主要内容和技术要求。
1. 研发前期准备阶段仿制药的开发始于原创药物的专利保护期结束或专利无效宣告后。
在进入正式开发前，需要进行详尽的市场分析和竞争情报收集，确定药物的商业潜力和市场需求。
必须进行严格的法律和法规审查，确保开发过程合法合规。
2. 研究和开发阶段2.1 评估和选择在确定开发仿制药物的决策后，需要进行详细的原创药物分析，包括化学结构、制造工艺和药效学等方面。
评估原创药物的特性和已有的临床数据，制定仿制策略和开发计划。
2.2 药物研究与开发这一阶段包括仿制药物的药物化学研究（包括药物合成及纯化）、体外和体内药理学评价、药代动力学研究等。
关键技术包括高效液相色谱质谱联用技术（HPLCMS）、核磁共振技术（NMR）、生物等效性研究等。
3. 临床试验阶段3.1 临床前研究在进行人体临床试验之前，需要进行一系列的临床前研究，包括毒理学研究、药物安全性评估、药代动力学研究等。
这些研究必须符合国际上的法规要求和伦理准则。
3.2 临床试验临床试验阶段分为三个阶段（I、II、III期），主要包括药物的安全性、药效学和药代动力学的评估。
每个阶段的试验都需要申请批准，并按照严格的试验方案和伦理审查进行。
试验结果将用于制定仿制药的临床使用指导方针。
4. 注册申报阶段4.1 药品注册准备完成临床试验后，需要准备详尽的注册申请资料，包括药物的化学、制造和控制（CMC）资料、临床试验报告、药物质量标准等。
所有资料必须符合国家药品监管机构的要求。
4.2 注册申请提交注册申请后，国家药品监管机构将进行详细的评审和审批。
审批过程包括文件审查、现场检查和技术评估等，通常需要数月至数年不等的时间。
5. 生产和市场准备阶段5.1 生产工艺验证一旦获得注册批准，仿制药的生产工艺需要进行验证和确认。
药剂学第9版课件：第一章 绪论
一、药剂学的性质
药物制剂： 指剂型确定以后的具体药物品种， 称为药物制剂，简称制剂（Preperations）。 例如银翘片、氯化钠注射液、阿莫西林胶囊
辅料：填充剂 、崩解剂、黏合剂、润滑剂、 增溶剂、助悬剂、乳化剂、pH调节剂、等渗 调节剂、矫味剂、防腐剂。
相关学科：化学学科、物理化学、高分子材 料学、机械原理、高等数学、生理学、解剖 学、药理学、生物化学、临床药物治疗学
机、高效包衣锅、 挤出滚圆 制粒机、离心制粒机
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四、药剂学的分支学科
物理药剂学
工业药剂学
临床药剂学
药剂学
生物药剂学
分子药剂学
药物动力学
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四、药剂学的分支学科
物理药剂学（Physical Pharmaceutics)是运用物理化学 的原理，研究和解释药物制造和 储存过程中存在的现象和规律， 用以指导剂型和制剂设计，推动 具有普遍意义的新剂型和新技术 及其应用。
药剂学 Pharmaceutics
第一章 绪论
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第一章 绪论
第八章
第二章 药物的物理化学相互作用 第九章 第三章 药物溶解与溶出及释放 第十章
第四章 药物多晶型 第五章 表面活性剂 第六章 微粒分散体系 第七章 流变学基础
第十一章 第十二章 第十三章 第十四章 第十五章
第十六章
药物制剂设计 液体制剂的单元操作 液体制剂
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二、药剂学的重要性
1.可以改变药物作用速度 ---注射剂、气雾剂起效快，片剂、胶囊 起效慢
2.可以降低或消除原料药的毒副作用 - 缓、控释制剂
布洛芬在乙醇、丙酮、 三氯甲烷或乙醚中易溶， 在水中几乎不溶；
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二、药剂学的重要性
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创新药物研发中的CMC要求学习笔记
一、背景
1、2015年11月11日原食药监局发布2015年第230号文指出： 第三条、优化临床试验申请的审评审批 对新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审批的方式；审评时重点审查临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制，保障受试者的安全。加强临床试验申请前及过程中审评人员与申请人的沟通交流，及时解决注册申请和临床试验过程中的问题。申请人需按要求及时补报最新研究资料。在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验完成后，申请人应及时提交试验结果及下一期临床试验方案。未发现安全性问题的，可在与药审中心沟通后转入下一期临床试验。申请人应如实报告临床试验中发生的严重不良事件，按时提交研究年度报告；对不能控制临床试验安全性风险的，应立即停止临床试验。药审中心与申请人当面沟通，应当场形成会议纪要列明议定事项。 并将创新药物申请纳入优先审评之中。 2、2016年6月，国家食药监总局发布《药物研发与技术审评技术沟通交流管理办法（试行）》，并于2018年3月发布修改稿向公众征求意见： 办法指出，创新药物可以在临床各期试验前提交Ⅱ类会议申请，即临床试验申请前（Ⅰ期临床前）、Ⅱ期结束/Ⅲ期临床试验前以及提交上市申请前提交会议申请。 3、2018年7月27日，国家药监局发布2018年第50号文，就沟通交流会给出了具体安排，并强调了开展Ⅱ期结束/Ⅲ期临床试验前沟通交流会的重要性。 （十一）对于技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验，申请人能够保障申报资料质量的，或国际同步研发的国际多中心临床试验申请，在监管体系完善的国家和地区已经获准实施临床试验的，申请人可不经沟通交流直接提出临床试验申请。 （十二）已获准开展新药临床试验的，在完成Ⅰ期、Ⅱ期临床试验后、开展Ⅲ期临床试验之前，申请人应向药审中心提出沟通交流会议申请，就包括Ⅲ期临床试验方案设计在内的关键技术问题与药审中心进行讨论。申请人也可在临床研发不同阶段就关键技术问题提出沟通交流申请。 （十四）对于变更临床试验方案、重大药学变更、非临床研究重要安全性发现等可能增加受试者安全性风险的，申请人应按相关规定及时递交补充申请。药审中心应在规定时限内完成技术审评，并可视技术审评情况通知申请人修改临床试验方案、暂停或终止临床试验。（重大药学变更？）
药学的重大变更（包括但不限于以下）： 生产API的合成途径（包括化学键形成步骤的物料改变、最后一步反应和/或结晶步骤所用溶剂的改变）； 对于发酵生产或者从天然原料（如植物、动物或者人体）衍生的API质量产生影响的生产工艺； 对于发酵生产或者从天然原料生产的API，能直接或间接影响病毒或杂质清楚的生产工艺； 从一种生产方法（护额学合成、发酵或者由天然原料衍生）变为另一种生产方法； 对于天然原料衍生的API，其原材料（如动植物、种属、使用部位）或原产国； 对于发酵生产的API，微生物种属和/或菌种； 质量标准的一些方面（？）； API或者制剂的灭菌方式； 给药途径； 制剂的组分和/或剂型； 能影响药物质量的制剂生产工艺； 能影响药物质量的制剂容器密闭系统（如计量能力、计量释放等）
参考文献： FDA,2003年发布的指南《新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药物申请资料的内容与格式要求》，CDE组织翻译； 问题：盐型改变呢？ 以上措施，都是为了加快创新药物的研发。那么作为研究基础之一的CMC研究也必须根据研发规律和实际分阶段开展。
二、分阶段的CMC研究 （一）、一般考虑： 1、 CMC分阶段研究的必要性 在创新药的研发过程中，安全性和有效性问题是淘汰候选化合物的主要问题，药学研究主要是支持临床前研究和临床研究的顺利开展，并保证拟上市药物的质量可控性和安全性（药学工艺及其变更也会直接影响药物的安全性）。在创新药研究过程中，结合临床研究的需要、放大生产需要、随着对药物认知逐渐深入等等，不断需要对药学研究工作进行调整优化，例如剂型、规格的调整，处方工艺的不断完善，分析方法的不断优化，等等。变更是创新药研发过程中一个永恒的主题，一般情况下变更主要发生I、II期临床试验阶段，进入III 期临床后很少再发生影响产品质量的重大变更，即在创新药的早期研发阶段，药学方面还存在很大的不确定性。 2、杂质研究 杂质研究根据CMC研究的阶段不同，会采取不同的要求，研究到不同的深度，但是有些一般考虑： 2.1 考虑杂质检测方法的选择和验证； 2.2 研究过程中所有批次的样品，包括各种生产规模的样品中杂质的完整记录，这些数据将是制订杂质限度的重要依据； 2.3 在杂质限度制订时，一定要综合考虑杂质的安全性、生产的可行性、产品的稳定性。 2.3.1 对于创新药物中超过鉴定限度的杂质，要特别加以注意； 2.3.2 对于结构明确，并已知毒性的杂质，可以直接计算出每日的最大摄入量； 2.3.3 对于未知毒性的杂质，应该进行毒性试验（包含遗传毒性），根据NOEL值，计算杂质的每日克接受的最大摄入量； 2.3.4 要关注API以及制剂稳定性研究过程中产生的杂质（未知结构和已知结构都要关心），建议有意识地增加强制降解条件，并对较大杂质进行定型和/或定量研究。
3、临床试验的目的： 创新药的研发是一个高风险、高投入、长周期的过程。 首先是研究靶点的确认以及数百万个候选化合物的筛选；接着在动物体内进行临床前研究，重点评估药物的安全性，并为首次人体试验设计提供数据支持； 3.1 I 期临床是对临床药理学及人体安全性的初步评价，并为给药方案的制定提供依据； 3.2 II 期临床是药物治疗作用的初步评价阶段，初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也为III 期临床试验设计和给药剂量方案的确定提供依据； 3.3 III 期临床是药物治疗作用的确证阶段，进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益和风险关系，最终为药物注册申请提供充分的依据。
4、晶型研究 晶型研究直接关系到药物的治疗效果和制剂质量，是药物研究过程中物质研究的最高阶段，是控制药物质量的关键技术之一（特别对于难溶性API的口服固体制剂等）。晶型研究也有一些一般考虑。 4.1 新药优势晶型，优势晶型与成药性密切相关（稳定性、吸收代谢特征、毒性的影响等）； 4.2 完全筛选方法的运用； 4.3 晶型和制剂的相结合的系统研究方法。
参考文献： 1、创新药药学研究的特点及技术考虑,康建磊,《药物审评研究》，2016年，39（4），664； 2、FDA，1995年发布的指南《新药Ⅰ期临床试验药物申请资料的内容与格式要求》，CDE组织翻译 3、FDA,2003年发布的指南《新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药物申请资料的内容与格式要求》，CDE组织翻译； 4、创新性化学药物杂质研究目的、思路和技术要求，魏农农，《中国新药杂志》，2008年17（16），1461 5、创新药物研发中的CMC阶段性研究，何伍、潘卫三，《中国新药杂志》，2010年19（2），95 6、创新药物晶型研究的现状与发展需求，杜冠华等，《第五届全国晶型药物研究技术学术研讨会》大会特邀报告
（二） 、分阶段的CMC研究： 1、 支持Ⅰ期临床的CMC研究 此阶段研发重点在于制备充足的原料和制剂，以供药理毒理和Ⅰ期临床的研究；同时形成一套能有效控制产品质量的生产流程、检验放行的质量文件。
因此对于新药申请Ⅰ期临床研究的药学研究资料，应遵循药物研发的规律，重点关注产品质量可控，继而对计划研究的受试者安全性相关的药学研究信息。
1．1 原料研究： 1）、化合物的理化性质 可能与制剂性能相关的原料药的晶型、溶解度、渗透性、粒度等关键理化特性的研究 2）、制备工艺 应提供原料药制备工艺资料，包括反应流程图，要注明研究使用的溶剂、试剂和催化剂等，一般情况下不要求工艺验证。对于无菌工艺步骤应研究灭菌/除菌工艺以及无菌保证措施。 3）、质量控制 初步的质量标准，说明检查项目、可接受限度和分析方法。代表性批次的质量数据比较等。 3.1） 基于现有知识对杂质谱的解析， 3.2） 有关物质检查专属性、灵敏度的方法学验证， 3.3） 潜在遗传毒性杂质分析和控制、溶剂残留和元素杂质应符合相应的法规和指导原则（该阶段的研究需要根据临床试验或安全性的数据提出可以被接受的极限，该极限需要得到相关数据的支持，如每日摄入的最大允许水平）。 4）、稳定性 原料药稳定性研究资料： 4.1）合适的分析方法， 4.2）代表性样品的初步数据及其他支持性稳定性研究数据，应提供关键项目的代表性图谱。 4.3）稳定性数据应能支持新药的理化参数在计划的临床研究期间符合要求，如果计划的试验周期极短，可提供有限的支持性稳定性数据。 4.4）在确保临床试验期间药物的稳定性的基础上，逐步积累稳定性数据，支持进一步的临床开发。
直接接触的包装材料及贮存条件（包材相容性？新材料的关联审评？） 1．2 制剂研究 I 期临床通常采用的剂型比较简单，例如口服制剂采用粉末装胶囊，或者制备成混悬液、溶液等，以方便剂量摸索，此阶段的剂型和处方工艺还存在很大的不确定性，不是药学评价的重点，重点是保证临床试验样品的稳定、安全。 应注意说明临床试验拟采用制剂和毒理学试验所用制剂在生产、特性方面的差异，讨论这些差异对安全性可能的影响程度，保证用于临床前动物实验、临床试验等所用的药物在药物的质量上具有可比性。 1）、剂型及产品组成研究 处方组成、用量（及其依据？）；辅料应符合相应的药用标准（辅料的元素杂质，基因毒性杂质、内毒素、微生物控制？）；国内外制剂中尚未使用的全新辅料应关联申报（按照要求提交辅料的CMC资料？） 2）、工艺 无菌制剂做灭菌工艺及无菌保证措施的验证工作；非常规工艺制剂要研究的更加详细（？，什么程度可能要具体问题具体分析，保证质量可控、批次均一等？） 3）、质量控制