疾病数据库_肾内科_肾病综合征

【疾病名】肾病综合征 【英文名】nephrotic syndrome 【缩写】 【别名】肾变病综合征；肾病变综合征；肾病综合症；肾综 【ICD号】N04 【概述】 “肾变病综合征”(nephrotic syndrome，NS)简称肾综，是指由多种病因引起的，以肾小球基膜通透性增加伴肾小球滤过率降低等肾小球病变为主的一组综合征。临床具有四大特点：①大量蛋白尿，超过3.5g/d，可有脂质尿；②低白蛋白血症，血清白蛋白小于30g/L；③高脂血症；④水肿。其中前两项为必备的条件，大量蛋白尿为本病的最基本特征。在严重低白蛋白血症时，尿蛋白排出量常减少，可能达不到上述标准，诊断时需注意。根据不同病因和病理将本征分为3类：即原发性肾病综合征、先天性肾病综合征、继发性肾病综合征。原发性肾病综合征常见病理类型见表1。

【流行病学】 本病任何年龄均可发病，2～8岁为发病高峰，儿科约占泌尿系统住院病人的20%，居第2位。男女发病比例为2∶1。学龄前儿童以微小病变型多见，学龄儿童以非微小病变型多见。成人则主要是局灶节段性肾炎、膜型肾病和微小病变型。 【病因】 一般来说，凡能引起肾小球滤过膜损伤的因素都可以导致肾病综合征。根据病因可将其分为原发性和继发性，前者之诊断主要依靠排除继发性肾病综合征。原发性肾病综合征病因不明，研究结果提示免疫机制，尤其是细胞免疫变化可能和发病有关，此外脂代谢紊乱、凝血因子的变化及大量蛋白尿亦参与本病的发生。继发性肾病综合征常见病因有以下几类。 1.感染 细菌感染，见于链球菌感染后肾炎、细菌性心内膜炎、分流肾炎、麻风、梅毒、结核、慢性肾盂肾炎伴反流性肾病等；病毒感染见于乙型肝炎、巨细胞病毒、传染性单核细胞增多症、人类免疫缺陷病毒；寄生虫感染见于疟原虫、弓形虫病、蠕虫、血吸虫病、丝虫病。 2.药物或中毒、过敏 有机或无机汞、有机金及银、青霉胺、二醋吗啡、丙磺舒、非甾体抗炎药、三甲双酮等药物；蜂蛰、蛇毒；花粉、疫苗、抗毒素等过敏。 3.肿瘤 肺、胃、结肠、乳腺、卵巢、甲状腺等肿瘤，白血病及淋巴瘤，Willm瘤等。 4.系统性疾病 系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、皮肌炎、舍格伦综合征、过敏性紫癜、淀粉样变等。 5.代谢性疾病 糖尿病、甲状腺疾病。 6.遗传性疾病 先天性肾病综合征、Alport综合征、Fabry病、镰状细胞贫血、指甲-膑骨综合征、脂肪营养不良、家族性肾综等。 7.其他 子痫、移植肾慢性排异、恶性肾硬化、肾动脉狭窄等。 在我国继发性肾病综合征中，以系统性红斑狼疮、糖尿病肾病、过敏性紫癜最为常见。此处重点介绍原发性肾病综合征。 儿童患者原发性肾病综合征常见的病理组织学改变是以微小病变型为主。成人则主要是局灶节段性肾炎、膜型肾病和微小病变型。 近年来成人肾病综合征病因有明显变迁，1970～1980年期间膜型肾病是最常见原因，其次是微小病变肾病和局灶节段性肾小球硬化。有人认为局灶节段性肾小球硬化不应发生肾病综合征，但临床肾活检证实，局灶节段性肾小球硬化超过了膜型肾病。Mark等报道，1976～1979年膜型肾病占36%，微小病变为23%，局灶节段性硬化(FSGS)占15%。而1995～1997年FSGS已是肾病综合征主要病因，占35%。他们还发现在1995～1997年组中在黑人肾病综合征FSGS占50%，而且67%的年龄在45岁以内。微小病变肾病综合征呈减少趋势，膜增殖性肾炎也呈减少趋势，而系膜IgA肾病则逐年增加。资料显示年龄在44岁以上病例中有10%AL淀粉样肾病，但未能证实为多发性骨髓瘤和副球蛋白血症。 【发病机制】 原发性肾病综合征由于其病理类型不同，发病机制也不尽相同。 1.肾病综合征常见的几种病理类型 (1)微小病变(MCNS)：光镜下肾小球基本正常，偶见上皮细胞肿胀，轻微的系膜细胞增生。免疫荧光无阳性发现，偶可见微量免疫球蛋白和补体C的沉积。电镜下足突广泛融合消失，伴上皮细胞空泡变性、微绒毛形成，无电子致密物沉积。是小儿肾病综合征最常见的病理类型。 (2)系膜增生性肾炎(MSPGN)：弥漫性肾小球系膜细胞增生伴基质增多为本病特征性改变。光镜下肾小球系膜细胞增殖，每个系膜区系膜细胞在3个以上。系膜基质增多，重度病变系膜基质扩张压迫局部毛细血管襻，导致管腔狭窄，小动脉透明变性，部分可发展为局灶节段性肾小球硬化，可出现间质炎性细胞浸润及纤维化，肾小管萎缩，肾血管一般正常。电镜下可见系膜细胞增生及基质增多，重症可见节段性系膜插入。系膜区内皮下可见电子致密物沉积。重度蛋白尿可见脏层上皮细胞肿胀及轻中不等的足突融合。系膜区可有IgG、IgM和(或)补体C沉积。 (3)局灶节段性肾小球硬化(FSGS)：特征为局灶损害，影响少数肾小球(局灶)及肾小球的局部(节段)。起始于近髓质的肾小球受累，轻者仅累及数个毛细血管襻区，重者波及大部分肾小球，病变呈均匀一致的无细胞或细胞极少的透明变性物质，严重见球囊粘连。另一种为局灶性全肾小球硬化。受累肾单位的肾小管上皮细胞常萎缩，周围基质见细胞浸润，纤维化。电镜下显示大部分肾小球或全部肾小球足突融合，上皮细胞及其足突与基底膜脱离为本病早期病变，内皮细胞和系膜处有电子致密物沉积。免疫荧光检查在硬化区见IgM及C呈不规则、团状、结节状沉积。无病变的肾小球呈阴性或弥漫IgM、C沉积，IgA、IgG少见。 (4)膜增殖性肾炎(MPGN)：也称系膜毛细血管性肾炎。病理改变以系膜细胞增殖、毛细血管襻增厚及基底膜的双轨为主要特点。弥漫性系膜细胞增殖，增殖的系膜基质插入内皮与基膜之间，基膜出现双轨改变。依电子致密物沉积部位将MPGN分为Ⅲ型。Ⅰ型内皮下及系膜区均有电子致密物，免疫荧光检查可见IgG、IgM、C、C沿基底膜沉积；Ⅱ型基底膜内条带状电子致密物，免疫荧光检查以C沉着为主，免疫球蛋白较少见；Ⅲ型内皮下，上皮下及系膜区均有电子致密物，免疫荧光检查以C沉着为主，伴或不伴有IgG、IgM沉着。常伴有间质单核细胞浸润、纤维化及肾小管萎缩。 (5)膜性肾病(MN)：光镜下可见毛细血管壁增厚，肾小球基膜外上皮细胞下免疫复合物沉积，基膜上有多个细小钉突，而肾小球细胞增殖不明显。晚期病变加重，可发展成硬化及透明样变，近曲小管上皮细胞出现空泡变性。电镜下可见上皮细胞下有电子致密物沉积，且被钉突所分隔，足突细胞融合。免疫荧光可见上皮下免疫球蛋白呈特征性细颗粒状沉积，以IgG最常见。1/3的病例有C沉积。其分期是Ⅰ期为早期上皮细胞下沉积期；Ⅱ期为钉突形成期；Ⅲ期为基底膜内沉积期；Ⅳ期为硬化期。 (6)IgA肾病：系膜区显著IgA沉积。WHO将IgA肾病组织学表现分5级：Ⅰ级轻度损害；Ⅱ级微小病变伴少量节段性增殖；Ⅲ级局灶节段性肾小球肾炎；Ⅳ级弥漫性系膜损害伴增殖和硬化；Ⅴ级弥漫硬化性肾小球肾炎累及80%以上肾小球。肾小管间质病变是进行性肾小球损害的重要标志，肾小管间质病变重者提示预后差。 病理学研究发现，人类肾活检标本中存在免疫球蛋白、补体蛋白、淋巴造血细胞及与免疫沉积相应的电子致密物。对实验动物模型研究结果的严密分析为对肾小球病变的免疫学发病机制的认识提供了基础。多种类型的人类肾小球肾炎由活化的免疫系统介导。肾小球病变的免疫学发病机制，可分为初级机制和次级机制。初级机制着重于引起肾小球病变的原发因素(尽管原发因素很少单独引起显著的病变)。体液免疫系统依赖于淋巴细胞的活化抗体产生。体液免疫系统通过两种基本机制引起肾小球病变：①抗体与肾小球原位抗原发生反应(可导致或不导致免疫复合物的形成)；②抗体与循环的可溶性抗原结合导致免疫复合物在肾小球的沉积。次级机制是指在初级机制之后的炎症介质所介导的病变。这些介质包括：多形核白细胞、单核细胞、血小板和激活的补体成分。被激活的肾小球内皮细胞、系膜细胞和上皮细胞参与炎症反应。参与次级机制的介质包括：细胞因子、生长因子、活性氧、生物活性脂质、蛋白酶、血管活性物质(内皮素和内皮源性松弛因子)。 2.诱导肾小球病变的体液免疫机制 抗体介导的肾小球病变主要是由B细胞参与的免疫反应所致。B细胞膜表面存在大量的免疫球蛋白分子，可与巨噬细胞和树突状细胞呈递的抗原相结合。T辅助细胞通过直接接触或释放可溶性的B细胞生长因子参与上述过程。活化的B细胞进一步增殖与分化，并形成分泌抗体的浆细胞和记忆细胞。T辅助细胞可被T抑制细胞所抑制。抗体的产生和活性可被抗独特型抗体(与初级抗体的高变区结合)所阻断。T辅助细胞识别与MHCⅡ类分子结合的抗原，因此有人推断某些MHCⅡ类基因与免疫介导的肾小球肾炎有关。肾小球基底膜的天然组分如胶原蛋白Ⅳ、层粘连蛋白、纤维连接蛋白、硫酸肝素糖蛋白等，可成为自身抗体攻击的靶位，从而导致抗肾小球基底膜肾炎的发生。抗肾小球基底膜肾炎的发病机制可能为：①外来抗原与肾小球基底膜抗原的交叉反应性(分子模拟)；②原先隐蔽的抗原决定簇暴露；③肾小球基底膜产生新抗原或肾小球基底膜生理组分改变刺激产生循环抗体与肾小球基底膜结合。抗体与肾小球基底膜结合直接导致肾小球结构和功能的改变。实验表明在无炎症介体(如补体蛋白、淋巴造血细胞)的前提下，以抗肾小球基底膜抗体灌注离体肾脏，可导致肾小球毛细血管壁电荷屏障的破坏，从而导致蛋白尿，以及肾小球滤过率的下降。超微结构改变为肾小球基底膜层粘连蛋白重排、足突融合、肾小球基底膜失去阴离子结合位点及细胞损伤。尽管系膜基质与肾小球基底膜有某些共同的成分，但也可能存在一些系膜基质特有的抗原成为免疫攻击的对象。给鼠注入抗系膜基质成分的单克隆抗体可导致电子致密物的沉积，但未发现组织学改变及蛋白尿。文献报道在一位IgA肾病患者血清及肾脏洗脱物中发现了抗系膜基质抗体。有3种与肾小球固有细胞表面抗原结合抗体相关的实验动物模型。针对上皮细胞的抗体可导致主动或被动性海曼(Heymann)肾炎、针对系膜细胞的抗体可导致抗-Thy-1抗体肾炎、针对内皮细胞的抗体可导致血管紧张素Ⅰ转换酶肾炎。这几种肾小球病变的发生有的与肾小球原位免疫复合物的形成有关，有的与正常细胞功能紊乱有关而与免疫复合物的形成无关。