创伤愈合机制

创伤愈合机制 路易斯．桑斯 和 塞缪尔．史密斯 介绍： 选择正确的切口、缝合材料以及闭合技术对手术后促进患者自身的修复机制和恢复正常的解剖关系非常重要。注重这些细节可以避免患者在手术后出现诸如切口裂开、感染等并发症，确保良好的美容效果。为了正确地选择缝合材料和创口闭合技术，医生有必要充分理解创伤愈合的生理过程，进而显著降低并发症发生率和手术死亡率。在此，我们讨论创伤愈合的病理生理学、缝合材料的性质和创伤愈合机制。

病理生理学 创伤愈合过程被分为四个阶段：炎症阶段、迁移阶段、增殖阶段或纤维形成阶段和促进成熟阶段。与迁移阶段相伴随同时出现的是上皮形成和神经、血管生成（图５－１）。上述的各个阶段分别描述如下：

炎症阶段 炎症阶段是肌体对组织创伤的最初反应。当组织被外科器械切开后，细胞、组织和器官水平出现损伤。细胞受损、血管破裂，多种血管和组织因子在损伤区域发生相互作用。损伤区域的血管经过短时间的收缩后，受损血管内有血栓形成。局部未闭合的小血管扩张。血小板与受损伤的血管内皮和暴露的胶原相互作用形成栓子堵塞破损血管。补体系统被激活并激发一系列炎症反应，其中包括：局部血凝系统、纤维蛋白溶解系统和血管舒缓素系统。创伤局部出现纤维蛋白的沉积和溶解，并且释放诸多炎症介质，尤其是缓激肽、自由基、过氧化氢和组织胺。此外，补体系统通过粒细胞和肥大细胞脱颗粒作用和释放组织胺直接诱导肌体的趋化性反应。这些炎症反应的特征性表现包括：细胞自溶、局部血管生成、毛细血管通透性异常以及白细胞向炎症反应区域迁移。在血小板黏附在损伤的血管内皮，白细胞自上皮细胞之间向血管外迁移的同时，蛋白质和血浆自受损的血管向外渗出。受损伤组织迅速被粒细胞、巨噬细胞、红细胞、可溶性血浆蛋白和纤维蛋白原填充。肌体的炎症反应强度通常反应组织损伤程度。

在参加炎症反应的白细胞中，粒细胞和巨噬细胞占有主导地位。这些细胞积极地主动迁移到受创伤的组织中，并且活跃地吞噬坏死细胞碎片和细菌。最终多核巨细胞成为创伤区域的优势细胞。

然而，随着白细胞迁移进入创口下层，存活时间短的粒细胞死亡，生存期长的单核细胞比例增加。

上皮形成 在创口底部发生炎症反应的同时，创口边缘同时也发生了重要事件。立即黏附在手术切口边缘的表皮细胞在损伤后２４～４８小时开始增厚（图５－２）。位于边缘的基底细胞开始变薄，并向缺损处迁移，最终覆盖缺损。部分基底细胞重新恢复其立方形的形态。当上皮细胞层完全形成后，通过有丝分裂开始变厚。愈合后的上皮组织比较薄，色淡（图５－２）。

鳞状上皮细胞使用胶原酶降解位于其前方的组织，为其向创口方向移动创造条件。上皮细胞通过逐渐破坏组织缺损形成的焦痂这种方式前进。上皮形成过程在焦痂形成最少的损伤部位效率最高。

皮肤缝合可导致上皮组织的微小损伤。有时会把角化上皮带入缝合道，在成熟的创口形成小囊。缝合处上皮形成可能会遗留难看的疤痕，使用皮肤胶带或皮肤Ｕ形钉有助于减少这种情况发生。早期拆线或拆除Ｕ形皮肤钉用皮肤胶带替换也能达到此目的。

开放伤口几乎都要被血凝块覆盖。上皮细胞在血凝块下迁移，保持与创面直接接触。蛋白水解酶消化血凝块的基底部以便于上皮细胞迁移。随着上皮生成的进展瘢痕组织与逐渐愈合的创面分离。在大的创伤表面，这种上皮生成过程需要经过大面积的肉芽组织床表面。大量上皮细胞伸展生长，进入结缔组织形成伪足样网钉结构。这些突出的网钉保持的时间不长，伪足的退行直接形成了皮肤－上皮边缘。经过３０～４０天后，上皮再生的创面被一层瘢痕上皮覆盖，与正常皮肤相比，瘢痕上皮的特点是薄而质脆。在显微镜下，瘢痕上皮缺少网钉，与正常上皮容易区分。最后，优于瘢痕收缩，它会比最初的创面缩小许多。在此只简单地讨论创口收缩。

新生血管形成 新生血管形成是创伤修复的重要组成部分。外科损伤会破坏有效的组织血液循环。此外，炎症细胞的代谢量增加，导致对氧和营养物质需求增加，进而加剧了局部血液循环的不足。局部能量供应严重不足更突出了重建局部有效微循环的重要性。新生血管必须替代陈旧的受损的系统。创伤部位的新生血管为组织愈合获取源源不断的营养提供了方便。

大家公认，新生血管基本都是在现存的血管基础上产生的。其最初的生成方式均是毛细血管发芽。血管生成有三种方式。第一、作为创伤愈合的第二阶段生成一套全新的血管系统。第二、创伤血管与一个不使用的循环连通，皮肤移植是这种方式的典型例子，宿主的创面血管床为移植物提供血液循环。第三、创口一期愈合，血管生长入创伤组织。

而起愈合创口的新生血管网再生。最初，血管内皮细胞自创口边缘有功能的血管向创伤部位出芽，据推测，是血小板和巨噬细胞的生物信号激发了这一出芽过程。有功能的树根不同的毛细血管袢生成这种毛细血管芽，相互连接，重建血液循环。但是这些新生血管的基底膜不完整。这些血管非常脆弱，容易渗漏。毛细血管内皮细胞分泌一种胶原酶，它可以讲解成纤维细胞分泌的胶原，便于毛细血管内皮细胞移动。以这种方式形成的血管可以参与大血管的形成或停止发挥功能进而蜕变消失。

在组织一期修复过程中，血液循环在２～３内建立，在此期间，创口粘连。创口的边缘相互靠近有利于血液循环的建立。有血栓形成的大血管在纤维蛋白溶解酶的作用下可以复通，这些酶还可以促进红细胞通过纤维蛋白网孔。血管内皮细胞很显然是跟随红细胞的路线前进。包括皮肤移植的新生血管形成的试验研究证实移植皮肤的旧血管最初是先充满红细胞然后才建立有功能的血管网络。

迁移阶段 创伤的炎症反应通常在第２～３天达到高峰，随后开始下降。此时，创口内的细胞的特征会发生一些改变。巨噬细胞和成纤维细胞替代粒细胞。此阶段最突出的改变是旺盛从血管出芽式生长；细小、虚弱的血管和结缔组织细胞。结缔组织成纤维细胞和成血管内皮细胞的总称。这一增殖的直接结果是填充断裂组织的间隙。此后不久上皮细胞迅速增殖，覆盖创伤部位。如果修复过程正常，一周内上皮形成完成。肉芽组织退缩，并可以看到胶原合成征象。 巨噬细胞最初负责消化失活和组织，移除异物，吸引成纤维细胞进入创口。通过使用抗巨噬细胞血清的试验证实，巨噬细胞是创伤正常愈合所必须的。没有巨噬细胞，受损的细胞和组织不能被正常清除，创口的强度很差。巨噬细胞释放参与巨噬细胞游走、成纤维细胞增殖和毛细血管出芽的物质。相似的研究证实，粒细胞和淋巴细胞不是创伤愈合必须的因素。

组织损伤后短时间内，未分化的间充质细胞开始分化成迁移的成纤维细胞。在粒细胞和巨噬细胞清除了坏死组织、血凝块和异物后，成纤维细胞迅速迁移进入此区域。在炎症反应早期，纤维蛋白贮存于此并充当止血的屏障，同时还为修复成分提供框架。

迁移的使用纤维蛋白纤维作为支架。但是目前还不清楚纤维蛋白纤维是否具有趋向活性或。事实上，大量纤维蛋白可能通过机械地阻断作用抑制成纤维细胞和内皮细胞迁移。成纤维细胞不含有纤维蛋白溶解酶，这些作为清除纤维蛋白的工具的酶和纤维蛋白溶解酶激化剂储存在毛细血管芽内。

大范围血肿、坏死组织和会阻碍成纤维细胞迁移。通常情况下，创伤后第３天至第５天出现强烈的纤维形成和血管学成反应。

成纤维细胞的增殖与迁移同时进行。成纤维细胞最初合成并分泌基质成分、蛋白多糖和多种糖化蛋白。大约在创伤后的第４天纤维组织形成的胶原合成便已经开始了。

纤维组织形成（增殖阶段） 在纤维组织形成阶段创伤区细胞的特点保持不变。胶原快速合成并迅速降解。已经迁移到颗粒化的创面。这些上皮细胞分泌胶原酶，帮助改变创伤区域的胶原含量。与瘢痕上皮组织相互作用的成纤维细胞也胶原酶。

纤维组织形成大约持续２～４周。在这一时期的最后阶段，大部分神经血管网络已经退化。成纤维细胞的数量和创伤区粘多糖的含量以及胶原合成速率均下降。随后是促进创伤成熟阶段。

胶原 胶原主要与创伤区的抗拉强度有关。创伤区通过特殊方式获得抗拉强度（图５－３）。在损伤后的最初４～５天称作迟滞期，在此期间创伤区没有可感知的抗拉强度。随后，抗拉强度迅速提高。这一上升曲线的最大斜率大约出现在手术后的第１５天（图５－３）。纤维组织形成期的特点是创口的强度迅速提高。

在纤维合成期之后皮肤和筋膜的强度继续提高。强度提高速率迅速减慢，但是在手术后一年事件内，其强度仍在继续提高。重要的是，即使在一年后，创口皮肤的强度仍较周围正常组织低１５％～２０％。创伤区的抗拉强度是与创伤区域胶原含量平行升高的。在成熟期，现存的胶原纤维形成交联是创伤区抗拉强度升高的主要原因。

弹力蛋白是结缔组织中第二位重要的纤维成分。它在创伤愈合过程中不被更新，并且在创伤修复过程中不起作用。

胶原化学 胶原是一组具有两种特性的生物蛋白。第一、胶原是由三种线性肽链组成的，每个肽链大约由１０００个氨基酸组成，成为α链。α链中氨基酸便有一个残基。其中三分之一地氨基酸是脯氨酸或羟脯氨酸。测定的羟脯氨酸含量与组织中的胶原含量有良好的对应关系，因为氨基酸含量实际上与胶原是一致的。赖氨酸是另一种与胶原含量有一致关系的氨基酸（图５－４）。

第二、每个α链都按右手螺旋旋转。三个α链平行排列，旋转成左手超螺旋结构，这种复杂的三维结构是胶原所独有的。这种结构解释了胶原除长度（３０００Å）和狭窄的宽度（１５Å）之外的强度特点。

通过亚分子结构分析已经确定了４种类型的胶原（表５－１）。Ｉ型胶原，是皮肤和腱衍生胶原中含量最高的成分，包括三个α链，其中两个是相同的。通常相同的这两条链被称为α１链，有差异的另一条链称为α２链。然而，两条α链可以共价结合成一条β链，或者三条α链共价结合成一条γ链。

ＩＩ型胶原只在软骨中被发现。它包含３条与Ｉ型胶原结构相似的α１链。ＩＩＩ型胶原由３条相同的与Ｉ型和ＩＩ型胶原相似的α链构成。ＩＩＩ型胶原只在一些成人组织中少量存在。皮肤损伤时会有一些ＩＩＩ型胶原沉积，但是在创伤愈合过程中被Ｉ型胶原取代。ＩＶ型胶原只出现在基底膜。

表５－１：结构和遗传方面有差异的胶原

类型 组织分布 特征

Ｉ 骨头，腱，皮肤，牙本质，韧带，筋膜，动脉和子宫 脊椎动物成熟器官最常见的类型：由两种链组成 ＩＩ 透明软骨 羟脯氨酸和糖基化的羟脯氨酸含量相对较高 ＩＩＩ 皮肤、动脉和子宫 羟脯氨酸含量高，含有链间二硫键

ＩＶ 基底膜 羟脯氨酸和糖基化的羟脯氨酸含量相对高，含有链间二硫键，可能含有大的球形区域

在成纤维细胞中，α链的合成与其它蛋白质合成相似，只是额外增加了一个独特的羟基化反应（图５－４）。没有转运核糖核酸（tRNA）结合羟脯氨酸或羟赖氨酸至胶原。与此相反，脯氨酸和赖氨酸被混和进α链，随后被羟基化。维生素Ｃ是羟化作用的重要辅助因子。这一反应需要脯氨酰羟化酶和赖氨酸羟化酶。如果没有维生素Ｃ，胶原将欠羟化，不能合成特征性的胶原。坏血病就是由于Ｃ缺乏造成的，其特点是伤口愈合不良，毛细血管脆性增高。