关于医用生物材料的安全性评价与评价标准
生物药物安全性评价
5. 国际共识
创新性疫苗进行临床前安全性评价已成为 疫苗开发的国际化要求。世界卫生组织 （WHO）在2003年底正式对外公布了疫苗非 临床评价指导原则，而美国FDA和欧盟EMEA 也公布了相关的指导原则。
临床给药剂量，同时也需考虑容量、浓度、 制剂和给药部位的影响。如果活性成分清 除较快或溶解度低，可适当增加实验动物 的给药次数或给药容量。
4、免疫原性 一般化学药品在动物体内很少具有免
疫原性。生物技术药物由于分子量较高， 往往在动物体内具有免疫原性。在重复给 药毒性试验期间应注意检测抗体滴度、出 现抗体的动物数、中和抗体等。
2. 基于使用人群的特殊性，对 疫苗的安全性有着更高的要求
由于大部分疫苗的使用人群是健康人群， 尤其是健康儿童，因此从药物评价的角度 出发，对于疫苗安全性方面的要求应高于 一般治疗性药物。目前国内研发的治疗性 疫苗（包括治疗恶性肿瘤和爱滋病的治疗 性疫苗）已开始重视临床前安全性评价研 究。
用于健康人群的治疗性疫苗的临床前安评 工作，没有理由不引起应有的重视。倘若 在临床前研究阶段缺少安全性评价的研究， 极有可能会给健康受试者，特别是儿童带 来或者增加风险。这无论从科学的角度还 是伦理的角度均是不允许的。
基本概念
生物药物是指运用生物学、医学、生物化 学等的研究成果，综合利用物理学、化学、 生物化学、生物技术和药学等学科的原理 和方法，利用生物体、生物组织、细胞、 体液等制造的一类用于预防、治疗和诊断 的制品。
生化药物
Biochemical drugs
生物提取物
生命基本物质及其衍
生物材料副作用的试验及评价
生物材料副作用的试验及评价当我们谈论生物材料的临床应用时，我们不能忽视其副作用的问题。
因此，在生物材料的实验和评价中，副作用的试验和评估是必不可少的一环。
一、生物材料的副作用生物材料是应用于临床医学的一种新型材料，其主要责任是替代或修补人体组织，促进组织再生和修复，改善患者生活质量。
但是，随着临床应用的推进，人们也逐渐发现了生物材料的副作用问题。
生物材料的副作用主要分为两类：一种是机械副作用，即材料在组织内的存在可能会引起机械刺激和摩擦，导致局部炎症和感染等问题；另一种则是生物副作用，即材料可能会与人体的生物环境产生互动，导致免疫反应、细胞增生等问题。
因此，在生物材料的实验和评价过程中，我们必须对其副作用做出全面考虑，保证其临床安全性。
二、生物材料副作用试验生物材料的副作用试验主要通过体内和体外试验来进行，其中包括：1、细胞毒性试验：主要用于评价生物材料对细胞的生长和增殖的影响。
通常采用离体培养生物材料和体外培养细胞的方法。
2、动物试验：主要是采用动物作为实验对象，观察生物材料对动物生理和行为的影响。
包括急性毒性试验、慢性毒性试验和致癌试验等。
3、临床试验：经过上述试验，如果生物材料被认为安全，就可以进入临床试验进行进一步的评价。
临床试验通常分为初步试验和临床应用试验两个阶段。
三、生物材料副作用评价在生物材料的副作用评价中，需要考虑的因素很多，包括材料的化学成分、结构、生物活性、剂量、体内分布等多个因素。
评价主要从以下几个方面来进行：1、生物相容性：评估生物材料与人体的相容性，并评估由此产生的免疫反应和其他生化反应。
2、机械安全性：评估生物材料对组织和器官的力学影响。
3、安全性评价：根据不同的生物材料类型和临床应用要求，评估生物材料的风险和安全性。
4、临床实践：在生物材料成功通过上述试验和评价后，需要在临床实践中进行进一步评估。
四、总结生物材料是一种极具潜力的材料，在医学领域有着广阔的应用前景。
生物材料的生物学评价技术及其应用于医学领域
生物材料的生物学评价技术及其应用于医学领域生物材料是指在生命体内或外使用的某种材料，其应用领域广泛，包括医学领域。
随着生物材料的使用不断增加，其生物学评价技术也不断得到提高和完善，为生物材料的应用提供了更为可靠和准确的保障。
一、生物材料的生物学评价1.生物相容性评价生物相容性评价是指测定材料与生物体的相容性，以及对生命体的影响和损伤。
这种评价方法主要借助于体内和体外实验，包括动物实验、体外实验、组织学检查等方法，以评估生物材料的生物相容性。
2.生物降解性评价生物降解性评价是指测量生物材料在生物体内的降解速率和降解产物，并评估对生命体的影响。
这种评价方法可以用于判断生物材料的预期寿命和安全性。
3.生物毒性评价生物毒性评价是指测定生物材料对生命体的毒性。
这种评价方法主要利用化学和生物学检测技术，可以确定毒性程度并评定生物材料的安全性。
二、生物材料在医学领域中的应用1.人造骨人造骨是一种用于骨科手术的生物材料。
它具有良好的骨组织相容性、生物降解性和生物可吸收性，可以在骨髓内注入，创造必要的生长环境，促进骨髓血管和肉芽形成等功能，具有重要的临床应用价值。
2.人造血管人造血管是一种可以替代自然血管的生物材料，在心血管外科手术中有广泛应用。
它具有生物相容性和稳定性等特点，可以有效解决血管病变等疾病所引起的血管缺损问题。
3.生物质子治疗生物质子治疗是一种使用生物材料的肿瘤治疗方法，它使得肿瘤细胞受到极高能量的质子束直接杀死。
生物质子治疗具有精准性和高效性等特点，在肿瘤治疗中有着广泛的应用前景。
三、生物材料在医学领域的发展趋势未来生物材料在医学领域内的发展趋势是研究新型人工器官、替代大量血管、刺激骨组织、促进神经组织再生、维持骨密度和改善骨质疏松症、缓解疼痛等。
同时，生物材料不仅要具有生物相容性和生物学安全性，还要致力于提高使用材料的可再生性和可降解性，降低对环境的影响。
总之，生物材料的生物学评价技术是保障其在医学领域中安全运用的重要手段之一。
生物医学材料的生物相容性与性能评价
生物医学材料的生物相容性与性能评价1. 引言在生物医学领域中，材料的生物相容性与性能评价是非常重要的。
生物相容性是指材料与生物体接触时对其无毒、无刺激、无过敏等不良反应的能力。
合适的生物相容性对于材料的应用和临床效果起着决定性的作用。
本文将探讨生物医学材料的生物相容性与性能评价的相关内容。
2. 生物相容性评价生物相容性评价是研究材料与生物组织相互作用的过程，主要包括体外和体内评价。
体外评价是通过离体试验测试材料与生物体外界面的相容性。
常用的方法包括细胞毒性测试、溶出测试和材料表面性质分析等。
细胞毒性测试主要通过培养人类细胞或动物细胞与材料接触，观察细胞的存活情况来评价材料对细胞的毒性。
溶出测试则是通过将材料浸泡在模拟体液中，测定溶出液对生物体的影响。
表面性质分析可以利用扫描电子显微镜（SEM）、X射线光电子能谱（XPS）等方法评估材料表面性质，了解其对生物体的影响。
体内评价是通过将材料植入活体动物体内，观察其对生物体的影响。
体内评价可以分为急性毒性测试和亚慢性/慢性毒性测试两个阶段。
急性毒性测试是在材料植入后的短期内观察其对生物体的反应，如炎症反应、组织坏死等。
亚慢性/慢性毒性测试则是在较长的时间内观察材料对生物体的长期影响，如组织修复、材料降解等。
通过体内评价，可以更全面地了解材料在生物体内的性能和相容性。
3. 生物相容性的评价指标生物相容性的评价指标主要包括生物材料的免疫相容性、炎症反应、血液相容性和组织相容性等。
免疫相容性是指材料是否会引发宿主的免疫反应。
对于植入性材料来说，免疫抗应激性能够更好地降低材料的排异反应。
炎症反应是材料与宿主组织交互作用的一种反应，可以通过观察局部红肿、渗出等症状评价。
血液相容性是指材料在血液中的相容性，如对血小板的聚集、凝血等影响。
组织相容性是指材料与组织之间的相互作用，主要取决于材料的表面特性和形态结构，如材料的粗糙度、刚度等。
4. 材料性能评价除了生物相容性之外，材料的性能评价也是十分重要的。
制药过程中的生物安全性评估
制药过程中的生物安全性评估在当今的医疗领域，制药行业的发展对于保障人类健康起着至关重要的作用。
然而，制药过程中的生物安全性评估却往往被忽视或低估。
这一评估环节不仅关系到药品的质量和疗效，更直接影响到患者的生命安全以及环境的可持续性。
生物安全性评估，简单来说，就是对制药过程中可能产生的生物危害进行识别、分析和评估，以确定采取何种措施来降低或消除这些危害。
这一过程涵盖了从原材料的获取、生产工艺的设计、药物的研发，到最终产品的包装和储存等各个环节。
首先，原材料的选择和处理是制药过程的起点，也是生物安全性评估的重要一环。
许多制药原材料可能来源于生物组织、微生物培养物或植物提取物。
这些原材料可能携带病原体、过敏原或其他有害生物活性物质。
例如，动物源性的原材料如血清、酶等可能含有病毒或朊病毒，而植物提取物可能含有农药残留或有毒成分。
因此，在选择原材料时，必须对其来源进行严格的审查和检测，确保其符合生物安全性标准。
同时，在原材料的处理过程中，如提取、纯化和储存，也需要采取适当的措施来防止微生物污染和生物活性物质的失活。
生产工艺的设计同样对生物安全性有着重要影响。
制药过程中常常涉及到细胞培养、发酵、基因工程等生物技术。
这些技术在提高药物生产效率的同时，也带来了一定的生物安全风险。
例如，细胞培养过程中可能出现细胞变异、污染或交叉感染；发酵过程中可能产生有害代谢产物或微生物气溶胶；基因工程操作可能导致基因重组和生物多样性的改变。
因此，在设计生产工艺时，必须充分考虑这些潜在的风险，并采取相应的控制措施，如无菌操作、通风过滤系统、生物安全防护设备等。
药物研发阶段的生物安全性评估也是不可或缺的。
新药物的研发往往需要进行大量的实验和临床试验，以评估其安全性和有效性。
在这个过程中，需要对药物的药理作用、毒理作用、代谢途径以及对生态环境的影响进行深入研究。
例如，某些药物可能对人体免疫系统产生抑制作用，增加感染的风险；有些药物可能具有致畸、致癌或致突变作用，对生殖健康造成威胁；还有些药物可能在环境中难以降解，对生态平衡产生破坏。
16-生物药物安全性评价
生物药物安全性评价第一节生物类药物概述一、生物类药物的概念和种类☐生物类药物〔biopharmaceutics或biopharmaceuticals〕是利用生物体、生物组织或器官等成分,综合运用生物学、生物化学等学科的原理与方法制得的天然生物活性物质以与人工合成或半合成的天然物质类似物.☐生物药物主要包括生化药物〔biochemical drugs〕生物技术药物〔bio-technology drugs>、和生物制品〔biological products>等.1、生化药物：一般是系指从动物、植物与微生物提取的,亦可用生物-化学半合成,或用现代生物技术制得的生命基本物质,如氨基酸、多肽、蛋白质、酶、辅酶、多糖、核苷酸、脂和生物胺等,以与其衍生物、降解物与大分子的结构修饰物等.2、生物技术药物：是指生物来源的和使用生物工程技术制造的药物,包括多肽、蛋白质与其衍生物或由其组成的产品,如细胞因子、生长因子、单克隆抗体、重组DNA 蛋白疫苗与人组织提取的内源性蛋白等.3、生物制品：是根据免疫学原理,用微生物〔细菌、病毒、立克次氏体以与微生物的毒素等〕、动物的血液、组织制成的,用以预防、治疗以与诊断人或动物传染病的一类药品.包括：★治疗用生物制品：抗体、DNA重组技术制品等.★预防用生物制品：疫苗.★诊断用生物制品：各种抗原抗体诊断液等.〔一〕治疗用生物制品1.未在国内外上市销售的生物制品.2.单克隆抗体.3.基因治疗、体细胞治疗与其制品.4.变态反应原制品.5.由人的、动物的组织或者体液提取的,或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品.6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品.7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品.8.含未经批准菌种制备的微生态制品.9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品〔包括氨基酸位点突变、缺失,因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰,对产物进行化学修饰等〕.10.与已上市销售制品制备方法不同的制品〔例如采用不同表达体系、宿主细胞等〕.11.首次采用DNA重组技术制备的制品〔例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等〕.12.国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药,或者由局部用药改为全身给药的制品.13.改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品.14.改变给药途径的生物制品〔不包括上述12项〕.15.已有国家药品标准的生物制品.〔二〕预防用生物制品1、未在国内外上市销售的疫苗.2、DNA疫苗.3、已上市销售疫苗变更新的佐剂,偶合疫苗变更新的载体.4、由非纯化或全细胞〔细菌、病毒等〕疫苗改为纯化或组份疫苗.5、采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗〔流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外〕.6、已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗.7、采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗.8、与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗.9、更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗；采用新工艺制备并且实验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗.10、改变灭活剂〔方法〕或者脱毒剂〔方法〕的疫苗.11、改变给药途径的疫苗.12、改变国内已上市销售疫苗的剂型,但不改变给药途径的疫苗.13、改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗.14、扩大使用人群〔增加年龄组〕的疫苗.15、已有国家药品标准的疫苗.二、生物医药的潜在危险1、生物医药产业化的潜在危险①病原体与其代谢产物通过接触,可能感染人或其他生物〔生物安全性〕；②产品对人或其他生物的致毒性、致敏性或其他尚不预知的生物学反应〔潜在致病性〕；③小规模试验的情况下原本是安全的供体、载体、受体等实验材料,在大规模生产时完全有可能对人和其他生物与其生存环境的产生危害〔生物安全性〕；④在短期研究和开发利用期间内是安全的基因工程药物,很可能在长期使用后产生无法预料的危害〔潜在致病性〕.2、重组DNA 试验过程中的隐患实验室重组DNA试验过程中的潜在危害:①病原体,特别是重组病原体对操作者所造成的污染.②病原体或带有重组DNA的载体与受体,逃逸出实验室,对自然环境造成污染.基因重组生物堂而皇之地进入了大自然…….如转基因植物因花粉风扬或虫媒所进行的有性生殖过程扩散,所导致的"基因漂散".生物实验室产生的废弃DNA片段的排放……例如：废弃重组质粒DNA热处理效率如何？☐##市科委与环保局2006的联合调查显示, 实验室的生物性废水通常只经过100℃煮沸3-5min后排放下水道,或无任何预处理措施而直接排放.☐2008一项研究已证实, 目前常用的针对生物实验室废水的100℃热处理过程难以彻底消解、破坏水中废弃的重组质粒DNA.☐热处理质粒DNA 的降解半衰期约为2.7 - 4min,30min后仍存在一级结构完整的质粒,且仍有3%-5%的活性；即使热处理60min 其仍具有一定的生物活性.3. 疫苗〔vaccine〕应用的安全性问题①疫苗制品成分本身作为毒性物质对机体的直接损伤.|疫苗的大分子性、酸碱度、渗透压、所含的防腐剂,均可能引起不同程度的炎症反应,产生一些对机体有损害的反应.②诱导免疫系统引起的与免疫相关的毒性.③疫苗与其污染物和残余杂质引起的毒性.④若疫苗载体在体内变异,将威胁患者的生命.⑤其它未知的毒性|如疫苗和自闭症等某些疾病的关系尚不知.4. 基因治疗的前景与其安全性问题基因治疗〔gene therapy〕是指将外源正常基因导入靶细胞,用以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病,以达到治疗目的目前的基因疗法是先从患者身上取出一些细胞,然后利用对人体无害的逆转录病毒当载体,把正常的基因嫁接到病毒上,再用这些病毒去感染取出的人体细胞,把正常基因插进细胞的染色体中,使人体细胞就可以"获得"正常的基因表达.①随机整合：可能诱发插入突变,激活癌基因.②病毒重组：缺陷型逆转录病毒通过重组获得复制能力.案例☐2003年,一名2个月龄法国重症联合免疫缺陷病〔SCID〕男孩接受试验性基因治疗,研究人员使用经过基因修饰的病毒,将患儿所缺乏的产生白细胞的基因拷贝导入其体内,但后来患儿患了白血病.至2005年又有3名儿童发生癌症.☐研究发现,经过基因工程修饰的病毒在至少一个细胞的不适当位点导入了治疗性基因,而新导入的基因破坏了细胞内原有的调控基因,使细胞开始不受控制地分裂,从而使患儿患上白血病.5. 生物医药对国际安全的威胁☐利用重组DNA技术可以使许多疫苗和抗菌素失去作用.〔新型、高效传染性病毒,用毒素基因与流感病毒基因拼接的新生物毒素已能够大量生产〕.☐基因治疗技术有可能被滥用,比如用于去掉不想要的基因,加入想要的基因,即用于人种的改造等.三、生物类药物不同于化学药物之处〔一〕生物类药物的药学和药动学特点❖多为蛋白质、多肽和核酸,使用剂量小,药理活性高,毒性相对较低.❖稳定性差,对热、酸、碱、重金属以与pH较敏感,极易失活.❖分子量大,还时常以多聚体形式存在,很难透过胃肠道粘膜的上皮细胞层,故口服吸收很少,不能口服给药,一般只有注射给药,不方便长期给药的病人；❖体内生物半衰期较短,从血中消除较快,因此在体内的作用时间较短,没有充分发挥其作用.〔二〕生物药物的特殊性1、结构确证不完全性生物技术药物的活性主要取决于其氨基酸序列和空间结构,但由于其一般分子量较大,空间结构复杂,现有的分析方法和手段并不能完全地确认其化学结构.合成多肽结构确认的内容：☐氨基酸序列研究：说明氨基酸连接顺序是否正确,常常用Edman降解〔即测定N端氨基酸〕、质谱、核磁共振谱等方法.☐空间结构研究生物药物原则要求空间结构研究,特别是长肽.如文献或研究显示,某多肽需要维持一定空间才有活性,则必须开展相应的空间结构研究.2、种属特异性包括不同人种之间的差异、人与动物之间的差异.不同种属的动物的同类受体在结构或功能上可能存在差异.因此生物药物在不同种属动物,存在生物活性的差异,甚至不同的反应.3、多功能性在同一生物体内,生物技术药物的受体可能广泛分布,或者针对的是特定的细胞信号通路,从而可以产生广泛的药理活性和毒性作用.因此,应用中应考虑与其药理学效应相关的潜在危害.例如某些生长因子EGF、VEGF和NGF,除了促进表皮、血管、神经组织的生长外,也是胚胎正常发育必不可少的.阻断这些通路〔如FGFR拮抗剂〕即使未发现发育毒性,在理论上存在风险.4、免疫原性和免疫毒性免疫原性：指药物刺激机体形成特异性抗体或致敏淋巴细胞的性质.免疫原性是药物本身具有的性质,有免疫原性不一定导致毒性,但可以影响对药物毒性、毒代或药效的客观评价.免疫毒性：指受试品引起免疫抑制〔感染↑,肿瘤↑〕或增强〔过敏反应〕或自身免疫反应.可能与药理活性相关<如抗排斥药物> 或不相关<如部分抗肿瘤药物>.（1）免疫原性的强弱是生物技术药物开发的决定因素之一.治疗用生物制品：评价其免疫原性,在于考察药物的免疫原性对药效和安全性评价可能的影响.例如,抗药物抗体可能会中和药物的活性、影响药物的清除、血浆半衰期和组织分布,改变药效/药动学,使在非临床研究中观察到的效应可能并非药物真正的药理和/或毒性反应.预防用生物制品：评价其免疫原性,在于考察药物的免疫原性强弱与其免疫保护作用的关系.〔2〕免疫原性检测对生物药物至关重要.在非临床研究中评价免疫原性,主要目的在于考察生物药物的免疫原性强弱和免疫原性对安全性评价可能的影响.第二节生物类药物临床前安全性评价要求<1> 急性毒性实验〔单剂量〕：原则上所有新的有效成分均应实施该实验.原则上应选择两种以上的动物,重点为掌握中毒症状与随时间推移的变化与剂量反应关系,不一定要求测定LD50.<2>慢性毒性实验〔重复给药〕➢给药周期至少要达到临床拟给药时间.➢给药频率应等于或大于临床给药频率,若临床给药频率按半衰期决定,也应根据半衰期进行；➢由于溶解度、注射次数、最大临床拟用剂量的限制,通常不确定最大耐受剂量 ,最高剂量至少应为最高临床拟用剂量的10倍.<3> 生殖毒性实验：临床上孕妇、妊娠与授乳期可能使用的药品原则上应实施该实验.<4> 致突变实验：应优先考虑使用哺乳类细胞进行致突变实验ω已证明与人型在自然状态下相同的单一多肽或蛋白质与疫苗不一定要求该实验.由于生殖细胞和体细胞都可发生染色体畸变.因此,染色体畸变试验可分别在这两种细胞中进行,一般以骨髓或外周血细胞代表体细胞,睾丸精原细胞代表生殖细胞.<5>致癌性实验：ω一般标准的致癌性实验〔2年的啮齿动物〕对生物技术药物不合适；鼓励使用转基因动物模型.ω对具有免疫抑制或促进细胞增殖的生物药物,应关注其致癌性评价：如注意反复给药毒性中组织病理学检查、体外细胞增殖实验等.ω如有疑问,可考虑进行标准的致癌实验〔受试物在动物身上应有活性和无免疫原性〕<6> 免疫原性实验重复给药,必须检查抗体是否产生以与形成抗体后对药理效应影响方面的分析.应选择不易产生抗体的实验动物进行实验.☐检测是否有抗体产生,抗体的出现时间、出现抗体的动物数、剂量关系、抗体滴度的动态变化等.☐判断产生的抗体是中和抗体还是非中和抗体,是否和毒性相关等.中和抗体〔neutralizing antibody〕：是指能中和抗原生物学活性的抗体.如rhbFGF连续给药15d后, 在大鼠的rhbFGF 3个剂量组中均可检测出抗rhbFGF 抗体, 这种抗体具有抑制rhbFGF 促进NIH3T3细胞增殖的作用.非中和抗体：在临床上可能也具有意义,因为这些抗体可能会增强或减少药物清除,从而改变药物的半衰期、组织分布或某些靶器官暴露于药物的时间,最终可能影响其体内的活性和毒性.<7> 安全药理学实验常常与单次和多次给药毒性实验结合进行；不用啮齿动物；增加肾脏免疫复合物检查.<8>毒代动力学研究：同化学药物<9>局部刺激实验：局部用药品与血液制品均应实施.〔10〕其他：如过敏性检测第三节生物药物安全性评价重点关注问题（一）生物药物非临床安全性评价考虑因素1、微生物学安全性1〕外来感染源：细菌、支原体、真菌、病毒、克雅氏病原体等.2〕转基因产品体内重建为强复制型病毒载体的潜能.3〕细胞携带同源性或异源性病毒,如逆转绿病毒、EB病毒、巨细胞病毒在环境中扩散的可能性,如病毒载体传播.2、致癌性1〕产品中残留的致癌性DNA.2〕转基因产品的载体插入突变.3〕细胞治疗中供体的恶性或癌前细胞.4〕细胞培养过程中导致永生化、恶性转化和生长因子非依赖性5〕细胞治疗产品中的杂质细胞.3、免疫学安全性1〕抗药性抗体.2〕宿主细胞的蛋白质〔结构差别〕或杂质.3〕转基因产品的病毒载体.4〕细胞治疗中的杂质细胞.5〕组织〔器官类〕产品的外源表位.6〕DNA疫苗的免疫耐受性.4、药理学安全性1〕扩大的药理作用或意外的受体结合.2〕分布于非靶组织3〕细胞治疗中细胞表型、功能和定位的改变.5、生物分布1〕治疗中所用基因与细胞的分布与体内的滞留时间.2〕转基因产品转移至生殖细胞.3〕转基因产品的载体插入突变.4〕载体播散与病毒传播.5〕产品〔如生长因子〕活性或药理作用、免疫调节活性.6、一般安全性问题1〕蛋白质、病毒载体的物理特征.2〕共价结合性配体分子,如毒素.3〕产品配方与赋形剂.4〕局部耐受性.〔二〕相关动物的选择☐一是指受试物可在此类动物体内,表现出药理学活性.☐二是考虑受试物诱发动物产生抗体的情况rhbFGF在大鼠产生明显的抗体,而在猕猴则不产生抗体.〔bFGF在人与猕猴的氨基酸残基同源性高达90%,而在人与大鼠之间的同源性仅为80%,所以抗体的产生似与该受试物在人与动物之间种属差异程度有关.〕1、选择相关种属的动物进行毒性试验☐生物药物的靶点主要是受体或抗原表位.所谓相关种属,是指受试物在此类动物体内,由于受体/抗原决定簇<对单抗而言> 的表达,能产生药理活性.☐选择相关种属的动物进行毒性试验,即选择其药理作用与人体反应一致、而抗体产生较少的动物.2、通过体外试验来筛选生物技术药物的相关动物☐传统的竞争结合试验或BIAcore结合试验,可用来考察受试物与人体靶组织和不同试验动物靶组织的结合情况.☐通过测定受体数量、受体亲和力或药理作用,帮助选择合适的动物种属进行体内药理和毒理试验.3、根据蛋白质的同源性筛选相关动物☐人源性重组多肽与动物同类蛋白氨基酸序列的一致性常作为筛选相关动物的依据.因动物蛋白质和人体蛋白质氨基酸序列的同源性越高,人体蛋白质越容易与动物受体发生交叉反应.☐蛋白质同源性是筛选相关动物的起点,但并不是作为确定相关动物的绝对依据.如IL-2和IL-6在动物和人体内的同源性很差,但重组人IL-2和IL-6却在很多种试验动物中显示出药理活性.4、通过细胞学实验预测体内活性的特异性可用不同哺乳动物细胞系,预测体内活性的特异性,并定量评估生物药物对不同动物种属的相对灵敏度.5、转基因动物的使用如无相关种属动物时,应考虑使用表达人源受体的相关转基因动物.例子：CD4转基因小鼠☐Keliximab是灵长类动物源性的mAb,主要用于与人CD4分子结合而发挥药效,而且此单抗也仅仅在人和黑猩猩之间有交叉反应.☐ CD4转基因小鼠动物模型：此模型小鼠CD4 基因被敲除,嵌入人CD4 基因片断,因此能表达人CD4 分子.☐通过一系列的药理学和免疫学刺激试验来研究此系小鼠的反应特点,然后用此系小鼠进行了6个月慢性毒性试验、生殖毒性试验以与免疫功能试验<DTH/ MLR> 等.〔三〕给药剂量的选择1．临床前动物给药剂量的主要依据是临床给药剂量；而临床试验给药剂量的设置,应依据对药物作用机制充分的认识.2．如当受试物在相关动物体内,或来源于该种动物的体外培养细胞上的亲和力,明显低于人体细胞时,应通过增加给药量来弥补暴露量的不足.3．如果活性成分清除较快或溶解度低,可适当增加实验动物的给药次数或给药容量.4.给药剂量应包括中毒剂量和未观察到不良反应的剂量,以反映剂量反应关系.5. 多数情况下实验动物可耐受最大给药量的重组蛋白,因此在生物药物安评早期,往往将高剂量组设为最大给药量来实现高暴露量.6. 对某些毒性很小或无毒的生物技术药物,需根据药物预期的药理/生理作用、受试物的易得程度以与临床适应症选择合理的给药剂量.思考题：1、生物药物的特殊性2、生物药物安全性评价考虑因素。
医用材料的生物相容性与安全性研究进展
医用材料的生物相容性与安全性研究进展在现代医疗领域，医用材料的应用越来越广泛，从植入体内的人工器官、医疗器械，到体外使用的医疗耗材，它们在疾病的诊断、治疗和康复中发挥着至关重要的作用。
然而，医用材料的生物相容性与安全性始终是医疗行业关注的焦点。
生物相容性是指材料在特定应用中与生物体相互作用的能力，而安全性则涉及材料是否会对人体产生不良影响。
近年来，随着科学技术的不断进步，对医用材料生物相容性与安全性的研究取得了显著的进展。
一、生物相容性的评估方法传统的生物相容性评估方法主要包括体外细胞培养实验和动物实验。
体外细胞培养实验可以初步筛选材料对细胞的毒性、增殖和分化等方面的影响。
通过观察细胞形态、存活率和细胞功能的变化，来评估材料的生物相容性。
动物实验则更接近人体生理环境，可以评估材料在体内的长期稳定性、组织相容性和免疫反应等。
然而，这些方法存在一定的局限性，如体外实验不能完全模拟体内复杂的生理环境，动物实验存在物种差异和伦理问题。
近年来，新的评估方法不断涌现。
例如，基于生物芯片技术的高通量筛选方法，可以同时检测多种材料对大量细胞或生物分子的作用，大大提高了评估效率。
此外，计算机模拟技术也在生物相容性评估中发挥着重要作用。
通过建立材料与生物体相互作用的数学模型，可以预测材料在体内的行为和可能产生的不良反应。
二、医用材料的类型与生物相容性1、金属材料金属材料在骨科、心血管等领域有着广泛的应用，如不锈钢、钛合金和钴铬合金等。
这些金属材料具有良好的机械性能，但在生物相容性方面仍存在一些问题。
例如，金属离子的释放可能导致局部炎症反应和组织损伤。
为了提高金属材料的生物相容性，表面改性技术得到了广泛的研究。
通过在金属表面制备涂层，如羟基磷灰石涂层、类金刚石涂层等，可以改善材料的生物活性和抗腐蚀性。
2、高分子材料高分子材料由于其良好的可塑性和可加工性，在医疗领域的应用越来越广泛，如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯等。
然而，高分子材料的生物相容性也受到多种因素的影响，如分子量、分子结构、添加剂等。
治疗用生物制品非临床安全性评价
【S】GPT1-1治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则药品审评中心二ＯＯ七年一月目 录一、概述 (1)二、治疗用生物制品的主要特点 (2)三、非临床安全性评价的一般原则 (6)四、非临床安全性评价的主要考虑 (7)五、非临床安全性评价的主要内容和具体要求 (12)六、结语 (18)七、参考文献 (19)一、概述治疗用生物制品非临床安全性评价的主要目的与化学药物一致，主要为：1）确定潜在的毒性靶器官和毒性反应的性质、程度及其可逆性； 2）推测人体使用的安全起始剂量以及随后的剂量递增方案； 3）确定临床监测的安全性参数。
但是，生物制品非临床安全性研究的方法和内容与常规化学药物存在许多不同之处，常规化学药物的安全性评价方法和模式并不都适用于治疗用生物制品。
生物制品的非临床安全性研究更多强调根据生物制品特点采取具体问题具体分析的原则来评价其安全性,以支持该类生物制品的临床开发和上市批准。
本技术审评一般原则中的治疗用生物制品（以下简称生物制品）是指采用不同表达系统的工程细胞( 如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞)所制备的蛋白质、多肽及其衍生物，它包括细胞因子、纤维蛋白溶解酶原激活因子、重组血浆因子、生长因子、融合蛋白、酶、受体、激素和单克隆抗体等。
本技术审评一般原则也可适用于化学合成多肽、从（人）组织提取的单组分的内源性蛋白，但不包括基因治疗产品、体细胞治疗产品、变态反应原制品、由人或动物的组织或者体液提取或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品、微生态制品、治疗用疫苗、寡核苷酸产品和血细胞组分。
本技术审评一般原则综合考虑了生物制品的特点、药物非临床安全性和有效性评价的一般规律和我国药物研究技术的工作实际，试图科学合理地阐明治疗用生物制品非临床安全性研究和评价的总体原则，为该类产品的非临床安全性技术审评提供指导，也可为申报单位进行治疗用生物制品非临床安全性研究提供参考。
二、治疗用生物制品的主要特点治疗用生物制品的质量控制特点和生物学特点是确立该类产品非临床安全性评价特殊性和各种注册类别制品非临床安全性研究和评价策略的基础。
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临 床对 植 人 性医 用 材料 制 品 的要 求
年 加 根 据使 用 注 射胶 原 的经 验 提 出 了 八条 标 准 ①分 子 的组 成 与 受体 软 组织 的 成 分相 同 ②与 软 组织 的 界面 结 合 是结 缔 组 织 而且 没 有 明显 的 包囊 形 成 ③可 根 据变 体 组 织的 外 形 硬 度进 行 复制 使 其与 周 围组 织 结构 保 持一 致 ④不 引 起受 体 的过 敏 反 应 ⑤不 引 起 炎症 或 异物 反 应
从而 不 断 完善 医 用生 物 材 料的 安 全性 评 价 标准
© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. Leabharlann 表 , 荃本评 价试验 指南
⑥非 致 庙性 ⑦可 以 消 毒备 用 ⑦ 能够 利 用受 体 的组 织 愈 合机 制 对 损伤 和 损 害作 出 反应
年 ” 也 提 出了 理 想的 软 组 织填 充 材 料的 七 项标 准 ① 移植 物 与受 体 组织 相 容 且可 与 结 缔组 织 共 存 ② 最小 的 异物 反 应及 过 敏 反应 ③ 治疗 过 程无 疼 痛
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里 慢性 毒 性 试脸 利 用 生 物材 料 或 浸提 液 植入 动 物 体 内 观察 动 物 寿命 的
时 间 内 大 民要 在
天 内 毒性 反 应 方 法 同急 性 试验 慢 性 毒性 试 验 是 在动 物 寿 命的
上 述 试脸 内 容 是 医用 生 物材 料 评 价的 完 整 内容 根据 与 体 内接 触 的 性 质不 同 接 触 的 时 间不 同 评 价 试脸 的 要 求内 容 也不 同 这 方 面 国家 药 品监 督 管 理局 有 相应 的 规 定详 见 表 一
医 用 生物 材 料经 安 全性 评 价 试 验之 后 进 入 市场 前 还 必须 进 行临 床 试用 包 括 临 床研 究 与临 床 验证 其 后 还要 经 过试 产 注册 和 准 产 注册以 及 生产 工 艺 等 严格 管 理 系统 的 有关 规 定 经 过 上 述 的安 全 评 价和 严 格 管理 的 医 用生 物 材 料被 批 准 广泛 应 用于 临 床证 明此 材 料 近期 疗 效 是好 的 安 全 的 但 不 等于 永 久 或终 身 是 安 全 有效 的 豁 临 床医 师 应 用进 行 水 久性 评 价 这 一点 也 是非 常 重要 的
时 间 以 上 其方 法 同 急性 毒 性试 验
药 物 动 力学 试 验评 价 测 定 生物 材 料 或 浸提 液 的吸 收 代谢 过 程分 布 生物 转 化 产 物降 解 和有 毒 的 可授 提 成分 聚 丙烯 酸 胺水 凝 胶 一定 要 测 定丙 烯 酸 胺单 体 的浓 度此 单体 对 人 体是 有 毒物 质
④ 临床 矫 正效 果 持 久 ⑤ 移植 物 非合 成 品 ⑥ 治疗 过 程耗 时 少
移植 物 价 格便 宜 人 们 可以 接 受 年 在 西安 第 四 届全 国 整 形外 科 学 术 会上 世 界 著 名的 美 国 教授 戏泪 曾 提 出 液 体 填 充剂 注 入 人
体作 为 娇正 形 态之 用 虽 然 操 作简 单 痛苦 少 但 一 旦 出问 题 时 能够 立 刻 抽出 也 是 非常 必 要 的 因 此 临 床 医 师在 应 用 医用 生 物材 料 的临 床 实 践 中不 断 总 结 经验 从临 床 角 度提 出以 医 用 生物 材 料 的 评 价与 评 价 标准
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表 补充 评价 试脸指 南
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表 莫 英 加 拿大三 国协议 生物材 料和 医疗器械 生物相 容性评 价项 目选择 指南
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