酰胺类缩合剂

• 由于酸酐一般不宜制备因而一般使用的并 不是太多。目前，常用的为乙酸酐和环二 酸酐如：环戊二酸酐、邻苯二甲酸酐等等， 当邻苯二甲酸酐的5，6位有强推电子或吸 电子的基团时，两个酸酐的反应活性并不 一样：
O MeO O 低温 O RNH2 MeO
O NHR OH O major MeO +
O OH NHR O minor
O O O N
O
O
N
PyBOP, HOBt, NH4Cl
N O
O Cl Cl
• 使用碳鎓盐缩合剂进行酰胺缩合，主要是 通过分子内的转移，一步得到相应的活性 酯，以下以HATU的缩合反应为例，说明其 反应机理。
O N N N N O N R1 NH2 N N N N N N O O R O N O N N N N R HO R O N H R1 + HOAt
鎓盐类的缩合剂法
• 近年来，许多盐缩合剂被相继开发出来用于酰胺 的缩合反应，从盐的种类来分，主要有两类，一 类是碳鎓盐，目前常用的为O-(7-氮杂苯并三氮唑 -1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐 （HATU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺 基）碳鎓六氟磷酸盐 （HBTU）、O-(5-氯苯并三 氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐 （HCTU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺 基）碳鎓四氟硼酸盐（TBTU）、O-(N-丁二酰亚 胺基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TSTU）、 O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二（二 甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TNTU）等。
O O + R OH O
O N P N Cl
O Base O
O O O N O
R O P N O O R O N O O
BOP-Cl
• 另外，BOP-Cl 的溶解性较差，导致反应时 间较长，有时会长达四五天，常用DMF做 反应溶剂。
应用DPP-Cl为缩合剂合成酰胺示例
• 以下反应用DCC只有15%的收率, 但用 DPP-Cl可以得到94%收率。
• 酰氯主要通过二氯亚砜和三氯氧磷的制备，高沸 点的底物来说，二氯亚砜是最合适的试剂；一般 的酸在二氯亚砜回流数小时后，蒸掉过量二氯亚 砜及溶剂后，再用些甲苯带一下残余的二氯亚砜 即可用于下步反应。对低沸点的底物来说，则使 用三氯氧磷较为方便，主要由于低沸点很容易蒸 馏出来。对于a-氨基酸，由于相应的酰氯在加热 会分解，因而一般不通过二氯亚砜和三氯氧磷的 制备。当分子中有对酸敏感的官能团存在时，无 法使用二氯亚砜，一般采用等当量的草酰氯和碱， 一锅发生酰氯再直接用于下步反应，最近也有文 献报道应用三氯均三嗪在碱存在下可一锅将酸转 化为酰氯。
• 酰氟要比酰氯稳定的，其对水和其他亲核 试剂都较为稳定，其可通过三氟均三嗪在 吡啶的存在下制备。并可以通过层析分离 出来。酰氟对水和其他亲核试剂，易于保 存和使用方便，我们有时可以利用它进行 酰胺类化合物库的合成。
• 对于一些位阻较大活性很低的芳胺，往往 即使用酰氯也有可能不发生反应，此时我 们需要加入催化剂如DMAP等，有时也可不 加任何碱直接由胺和酰氯高温回流反应得 到酰胺。
Ph2PCl (DPP-Cl) COOH Et3N, AcOEt, -10oC
O O
O P
Ph Ph
Ph
NH2
O N H
Ph
Et3N, rt, 12 h
Synthesis 1980, 385
其它缩合剂
• 三苯基磷-多卤代甲烷、三苯基磷-六氯丙酮、 三苯基磷-NBS等也可以用于酰胺的缩合。 另外，当分子内有多个羧基存在时，有文 献报道使用三（2，6-二甲氧基苯基）铋作 缩合剂可选择性的将连接到伯碳原子上的 羧基缩合为酰胺，而连接在仲碳和叔碳上 的羧基则不反应。
-
N N PF6 N O N P N N
-
N N PF6 N N O N P N N
-
PF6
BOP
PyBOP
PyAOP
• 在鏻鎓盐类的缩合剂中PyBOP的是一个较 为强的缩合剂，一般其他缩合剂缩合不好 时常常用PyBOP可以得到更好的结果。比 如PyBOP可用于将氨基酸与氯化铵缩合得 到相应的氨基酰胺。最近有报道PyAOP的 缩合剂具有更强的活性。
O O2 N O 低温 O RNH2 O2N
O NHR OH O major O2N +
O OH NHR O minor
其他缩合方法
酰基叠氮 • 酰基叠氮也是一个较为温和的酰化试剂， 由于在反应时其不会引起光学活性物质的 消旋且对水及其他亲核试剂较为稳定，因 而常用于肽及化合物库的合成.但酰基叠氮 由于反应活性低，对于位阻大且亲核性低 的胺是不适用的。
oc HB N
N + H2N N
O NH2 isopentyl nitrite
Bo N cH
OH N H N N OH 56
HO
O
NH NH2
H N O
B NH
oc
Boc-Try-N2H3
HO 55
3-酰基 硫噻唑啉 酰基-2-硫噻唑啉 酰基
• 3-酰基-2-硫噻唑啉也是一个较为温和的酰 化试剂, 其对各类胺的反应选择性较好，同 时反应可以用乙醇作溶剂。该反应的一个 特点是一般3-酰基-2-硫噻唑啉是黄色的， 但反应完2-硫噻唑啉为无色，因此可以通过 黄色是否消失来跟踪反应
• 另一类为鏻鎓盐，最早的为苯并三氮唑-1基氧-三（二甲胺基）鏻鎓六氟磷酸盐 （BOP）试剂，该试剂由于产生致癌的六 甲基磷酰胺（HMPA）副产物，因而近年来 被活性更好的，不产生致癌的副产物的苯 并三氮唑-1-基氧-三（四氢吡咯基）鏻鎓六 氟磷酸盐 （PyBOP）所代替。
N N N O N P N N
CO2H +
∗
O PPh3, CBr4, NEt3 NH2 r.t., 15 min N H
∗
37
38
39 O R1NHR2 R N R2 R1 + Ph3P=O + HCX3
PPh3 +
CX4
RCO2H, Base Ph3PX . CX3 -HX
O R OPPh3. CX3
应用三苯基磷-NBS合成酰胺示例
O O general base catalysis enhances reactivity
有机磷类缩合剂
• 多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应 用于酰胺的缩合。如二苯基磷酰氯（DPPCl）、氰代磷酸二乙酯（DECP）、叠氮化 磷酸二苯酯（DPPA、硫代二甲基磷酰基叠 氮（MPTA）、 二（2-氧-3-唑烷基）磷酰 氯（BOP-Cl）等。
氨或胺与酸酐的酰化反应
• 酸酐与酰卤类似，亦能作胺的酰化剂，但酸酐的活性比相 应的酰卤弱，因此它的胺的反应速度比酰卤慢。 反应可 被酸催化， 常用的催化剂为硫酸、过氧酸等。 最近发现 LiCl为一高效的催化剂。伯胺、仲胺均能与乙酐顺利反应， 但脂肪族伯胺与乙酐以应往往生成N-乙酰化及N,N-二乙酰 化的混合物，两者的比例与伯胺的结构有关。 当结构为 RCH2NH2的伯胺乙酰化时，主要生成N,N-二乙酰化产物； 当结构为RR1CHNH2的伯胺乙酰化时，则生N-乙酰化的 混合物。 结构为RR1R2CNH2的伯胺乙酰化时， 仅得N乙酰化产物。
Ph Ph
O P Cl
EtO EtO
O P CN PhO PhO
O P N3
S P N3 O
O
O N P N Cl
O O
DPP-Cl
DECP
DPPA
MPTA Crystalline, stable
BOP-Cl
synth. Commmun. 1993,23, 349
• 在这些磷酸酯和磷酰胺类缩合剂中，DECP 常用于小量的多肽的合成， BOP-Cl特别适 合与氨基酸的合成，其收率、消旋等都较 好，但其缺点是，当胺的反应活性低时， 常常得到酰化的唑烷
N
HBPyU
TBTU
TSTU
TNTU
• 这些试剂性能及应用有一些区别：HATU 是活性 最高的碳鎓盐类缩合剂，但由于它价格昂贵很少 用于工业化生产，而且经常是在其它缩合剂效果 不好时才用到它。 HBTU 相对来说要经济的多， 而且可以用于大多数缩合反应，然而其较低的收 率是限制用于大量生产的主要原因。HCTU活性 较高，可以代替HATU用于工业化生产，其高活 性要归功于有更好活性的Cl-HOBt 中间体。 TSTU 和 TNTU 可以用于含水溶剂的酰胺化反应。 若将HATU和HBTU的二甲胺基变为四氢吡咯基可 以得到活性比它们更高的O-(7-氮杂苯并三氮唑-1基)-二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐 （HAPyU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（四氢吡 咯基）碳鎓六氟磷酸盐（HBPyU）,但这些试剂 的价格极其昂贵。
HO NBS Ph3P Ph3PBr O N O RCOOH -NHS Ph3P O 40 O R Br pyridine -25'C
NH2 HN HO 41
O
氨或胺与酰卤的酰化反应
• 酰卤(酰氯、酰溴和酰氟)与氨或胺作用是合成酰胺的最简 便的方法。 通过酰氯、酰溴与脂肪族、芳香族胺均可迅 速酰化，以较高的产率生成酰胺。但酰氟对水和其他亲核 试剂较为稳定。一般酰氯、酰溴与胺反应是放热的，有时 甚至极为激烈，因此通常在冰冷却下进行反应，亦可使用 一定量的溶剂以减缓反应速度。 常用溶剂为二氯乙烷、 乙醚、四氯化碳、甲苯等。 由于反应中生成的卤化氢， 因此需要用碱除去卤化氢，以防止其与胺成盐。有机碱和 无机碱均可用于此类反应，常用的有机碱有三乙胺、吡啶 等，常用的无机碱有Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, NaOH, KOH等。在研究中我们发现，许多反应用无机碱反应更干 净且容易处理。
N N N N O N N HATU
-PF 6