非小细胞肺癌的免疫治疗

免疫治疗为晚期肺癌患者带来

长期生存希望

肺癌是目前中国乃至全球范围内最常见、最致命的恶性肿瘤，严重威胁人类健康，给社会经济发展带来了沉重的负担。其中80% ～85%为非小细胞肺癌( non-small-cell lung cancer，NSCLC) ，是肺癌最常见的组织学类型。尽管目前在肺癌的治疗上取得了巨大进步，逐步形成了以手术、放化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、中医药治疗等多学科联合的综合治疗模式，极大地改善了肺癌患者的预后。但大多数肺癌患者确诊时已处于晚期，失去了手术机会，肺癌的5年生存率仍然很低，预后极差。近年来，随着不断深入研究肿瘤免疫逃逸机制，免疫治疗药物取得突破性进展，免疫检查点抑制剂已成为肿瘤治疗领域的研究热点。多项研究免疫抑制剂的单药疗法和联合疗法在肺癌治疗中作用的临床试验正如火如荼地进行。免疫系统具有识别肿瘤相关抗原和调节机体攻击肿瘤细胞的功能。肿瘤的免疫治疗就是通过修复和增强机体免疫系统，从而达到控制并杀灭肿瘤细胞的目的。免疫检查点阻断( immunecheckpoint blockadeICB) 作为一种新型的治疗方法，可以重塑肿瘤患者的免疫系统，增强免疫系统抗肿瘤能力，进而杀灭肿瘤细胞。程序性死亡受体 1 ( programmed death receptor-1，PD-1) 及其配体程序性死亡配体-1( pro- grammed death receptor-ligand1，PD-L1) 信号通路抑制剂是目前研究最多、使用最广泛的免疫治疗药物之一。

1992 年PD-1 由日本京都大学本庶佑教授发现，是CD28 免疫球蛋白超家族成员，也是一种重要的免疫抑制分子，主要在激活的CD4+ T 细胞、CD8+T 细胞、自然杀伤T 细胞、B 细胞和活化的单核细胞表面表达。它的配体包括PD-L1 ( B7-H1 /CD273) 和PD-L2( B7-DC /CD274) ，肿瘤细胞以表达PD-L1 为主。1999 年PD-L1 由中国科学家陈列平发现。PD-1 与PD-L1 结合形成一种T 细胞抑制性通路，阻止T细胞的增殖和扩散。这些因子在正常机体中表达，可以减轻免疫应答对周围组织的损伤，防止免疫相关疾病的发生。但一些肿瘤细胞也会表达PD-L1，形成免疫逃逸，减弱T 细胞在肿瘤局部微环境中的免疫杀伤作用，促进肿瘤细胞生长。因此，抗PD-1/PD-L 信号通路可以通过打断该通路，恢复抗瘤T 细胞的功能，杀伤肿瘤细胞。大量临床研究已经证实PD-1/PD-L1 抑制剂在晚期NSCLC 患者的治疗上疗效显著。此外，还发现PD-L1 的表达水平和药物疗效有一定的相关性，一定程度上可作为判断肿瘤对药物敏感性的指标。

PD-1/PD-L1 抑制剂在NSCLC 中的临床应用

抗PD-1 抗体

Nivolumab(纳武单抗) 是一种通过基因工程改造的，人类免疫球蛋白IgG4 单克隆抗体。其与PD1 结合，可有效抑制PD1 及其配体相互作用，增强T 细胞抗肿瘤作用。2015 年被FDA 批准用于含铂化疗后疾病进展的转移性NSCLC 患者。在129 例晚期NSCLC 患者的I 期临床试验中，Nivolumab 用于三线及后线治疗的治疗率为54.

3%，中位生存期为9. 9 个月，当使用最佳有效剂量( 3 mg /kg ) 时，中位生存期可达14. 9 个月CheckMate-063是评估Nivolumab 单药治疗效果的Ⅱ期临床试验，对象为晚期耐药的肺鳞癌患者，且大多数患者已处于三线甚至后线化疗中。研究结果表明，Nivolumab 单药治疗的客观缓解率( OOR) 为14. 5%，中位生存期为8. 2 个月，且1 年生存率可达40. 8%。这些数据都远远优于晚期耐药肺鳞癌之前的研究数据。因此，Nivolumab 成为了第一个被美国FAD 通过的，用于治疗晚期肺鳞癌的免疫检查点抑制剂。CheckMate-017 和CheckMate-057是两个研究Nivolumab 疗效的Ⅲ期临床随机对照试验，以含铂化疗为基础的晚期非小细胞肺癌患者为研究对象。在CheckMate-017中，272 例肺鳞癌患者在Nivolumab 组和多西他赛组的中位总生存期分别为9. 2 个月和6. 0 个月，同时，Nivolumab 组的死亡风险减少了41% ( HR = 0. 59，P = 0. 001) 。此外，两组的客观缓解率分别为20%和9%( P = 0. 008) ; 中位无进展生存期分别为3. 5个月和2. 8 个月( HR = 0. 62，P＜0. 001 ) 。CheckMate-057研究的582 名患者中，两组的中位总生存期分别为12. 2 个月和9.

4 个月( HR = 0. 73，P = 0. 002) ，客观缓解率分别为19% 和12% ( P =0. 02) 。但两组在中位无进展生存期上并无显著差别CheckMate-078是第一个将我国晚期NSCLC患者作为主要研究对象，将Nivolumab 作为二线治疗的随机Ⅲ期临床试验，结果表明Nivolumab 在亚洲人群中也有较好的疗效和安全性。2018 年6 月，中国药品监督管理局批准Nivolumab 用于EGFR 和ALK 阴性的晚期或转移性NSCLC 的

二线治疗。有人猜测，能否将PD-L1 的表达水平作为预测Niv- olumab 疗效的标志物。CheckMate-026表明，Niv-olumab 并未能延长PD-L1 阳性( TPS≥5%) 患者的无进展生存期和总生存期。但能让高肿瘤突变负荷( tumor mutation burden，TMB) 患者显著获益。目前尚需要更多的研究找出能预测Nivolumab 疗效的标志物。

Pembrolizumab（派姆单抗）是一种有效的、高选择性的人源化的抗PD-1 的IgG4-kappa 单克隆抗体，通过阻断PD-1/PD-L1 信号通路，利用自身免疫系统，杀伤肿瘤细胞。不同于Nivolumab，Pembrolizumab 在晚期NSCLC 的一线治疗疗效显著。KEYNOTE-001是一个研究Pem-brolizumab 单药治疗效果的Ib 期临床试验。结果表明Pembrolizumab 的客观缓解率和缓解持续时间分别为19. 4%和12. 5 个月，中位无进展生存期和总生存期分别为3. 73 个月和12 个月。且该试验的亚组分析表明，早期即使用Pembrolizumab 治疗的肺癌患者，比后使用Pembrolizumab 的患者疗效更佳，两组的客观缓解率分别为24. 8%和18. 0%，相差6. 8%。此外，对PD-L1 阳性( TPS≥50%) 的患者来说，无进展生存期超过12. 5 个月。因此2015 年10 月2 日FDA 批准将Pembrolizumab 用于治疗PD-L1 高表达( TPS≥50%) 的病情恶化伴远处转移的NSCLC 患者，可用于含铂化疗期间或之后。KEYNOTE-010是比较Pembrolizumab 和化疗在晚期NSCLC 患者中的疗效的临床随机对照试验。研究对象为一线化疗后病情恶化的PD-L1 阳性的NSCLC 患者。它同样用PD-L1 的表达水平来预测Pembrolizumab 的有效性，最终得出结论