非小细胞肺癌免疫治疗研究进展
GSDME通过JAK-STAT3信号通路调控非小细胞肺癌恶性生物学行为及MGA突变作为肺腺癌免疫治疗
GSDME通过JAK-STAT3信号通路调控非小细胞肺癌恶性生物学行为及MGA突变作为肺腺癌免疫治疗生物标志物的研究GSDME通过JAK/STAT3信号通路调控非小细胞肺癌恶性生物学行为及MGA突变作为肺腺癌免疫治疗生物标志物的研究近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）的发病率和死亡率呈上升趋势，成为全球范围内最常见的肿瘤之一。
针对NSCLC的免疫治疗成为当前研究的热点，然而，该治疗策略的有效性和适用性仍然存在一定的挑战。
最近的研究表明，GSDME（Gasdermin E）在NSCLC的发展中起着重要的调控作用。
GSDME是细胞凋亡效应子家族中的一员，其表达与多种肿瘤的发生和发展有关。
研究人员发现，NSCLC组织中GSDME的表达水平显著降低，与肿瘤的恶性程度和预后密切相关。
进一步的实验结果表明，GSDME通过JAK/STAT3信号通路调控NSCLC的恶性生物学行为。
JAK/STAT3信号通路是一条重要的细胞信号传导通路，其异常活化与多种肿瘤的发生和发展相关。
研究发现，GSDME能够抑制NSCLC细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而这种抑制作用是通过抑制JAK/STAT3信号通路的活化实现的。
此外，研究人员还发现，MGA（MAX gene associated）基因的突变在肺腺癌中具有较高的频率，并且与肿瘤的免疫治疗敏感性密切相关。
MGA是一种转录因子，其突变可能导致肺腺癌细胞免疫逃逸能力的改变。
因此，MGA突变可作为肺腺癌免疫治疗的生物标志物，用于指导临床治疗策略的制定。
总结来看，GSDME通过JAK/STAT3信号通路调控NSCLC 的恶性生物学行为，同时MGA突变可以作为肺腺癌免疫治疗的生物标志物。
这些研究结果有助于深入理解NSCLC的发生和发展机制，并为肺腺癌的免疫治疗提供了新的思路和方法。
然而，需要进一步的研究来验证这些发现，并在临床实践中加以应用，以提高NSCLC患者的治疗效果和生存率。
Ⅲ期非小细胞肺癌非手术治疗的现状与研究进展
Ⅲ期非小细胞肺癌非手术治疗的现状与研究进展Ⅲ期非小细胞肺癌是指肿瘤已经侵犯到肺部周围组织或淋巴结，而且不适合手术治疗的肺癌。
在过去，化疗与放疗是Ⅲ期非小细胞肺癌非手术治疗的主要方式，但是这种治疗方法并不能有效地控制肿瘤生长，同时也会对身体造成很多副作用。
因此，研究人员致力于探究更有效的非手术治疗方法，以提高肺癌患者的生存率和生活质量。
目前，一些新的非手术治疗方法已经被广泛探索。
其中，靶向治疗法是一种比较有效的方法。
靶向药物能够选择性地针对肿瘤细胞的生长和扩散产生作用，能够提高治疗效果，降低副作用。
例如，EGFR抑制剂和ALK抑制剂在治疗特定的肺癌亚型上取得了很好的效果。
此外，免疫治疗也是一种新的非手术治疗方法。
它利用激活患者自身的免疫系统来攻击癌细胞，不仅能够有效地控制肿瘤生长，还可以提高患者的生存率和生活质量。
此外，在非手术治疗中，辅助放疗和内照射治疗也是很有前景的方法。
辅助放疗能够采用先化疗，再放疗的方法，干扰癌细胞的DNA修复机制，从而增强化疗药物对肿瘤的杀伤效力，同时还能减轻患者的副作用。
内照射治疗也是一种有前途的治疗方法，利用小分子放射性核素分布到肿瘤组织中，精确攻击肿瘤细胞，达到治疗肺癌的效果。
总的来说，Ⅲ期非小细胞肺癌非手术治疗的研究已经取得了一定的进展，目前已经有多种新的治疗方法被探索和应用。
这些新的治疗方法都能够提高治疗效果，降低副作用，能够显著提高患者的生存率和生活质量，对于控制Ⅲ期非小细胞肺癌的病情产生重要的作用。
然而，这些新的治疗方法还需要进行更加深入的研究，以探索更加有效的治疗方案。
同时，我们也需要不断地提高人们的认识和意识，加强预防和早期诊断，达到尽早发现、尽早治疗的目的。
非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂相关性肺炎研究进展及中西医结合治疗
非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂相关性肺炎研究进展及中西医结合治疗张静涛1刘子琛1纪凌云2徐飞3（1.山东中医药大学中医学院，济南 250300； 2.山东中医药大学第一临床医学院，济南 250014； 3.山东中医药大学附属医院呼吸与危重症医学科，济南 250014）中图分类号R730 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2024）01-0213-07［摘要］免疫检查点抑制剂（ICIs）主要包括细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抑制剂和程序性细胞死亡蛋白1/配体1（PD-1/PD-L1）抑制剂，为非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来显著的治疗效益。
但是，在增强机体抗肿瘤免疫反应的同时，ICIs产生免疫相关不良事件（irAEs），包括免疫检查点抑制剂相关性肺炎（CIP）。
虽然CIP临床发病率较低，但在一些严重病例中可能导致免疫治疗的延迟或终止，甚至危害生命。
本文拟从CIP的临床表现、病理特征、生物学机制、易感人群、诊断与鉴别诊断以及中西医结合治疗等角度进行总结，以期更加清晰地认识CIP。
［关键词］非小细胞肺癌；免疫检查点抑制剂相关性肺炎；PD-1/PD-L1抑制剂；CTLA-4抑制剂；中西医治疗Research progress of immune checkpoint inhibitor associated pneumonia in non-small cell lung cancer and integrated TCM and Western medicine treatmentZHANG Jingtao1， LIU Zichen1， JI Lingyun2， XU Fei3. 1. College of Traditional Chinese Medicine， Shandong Uni⁃versity of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250300， China； 2. First Clinical Medical College， Shandong Univer⁃sity of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250014， China； 3. Department of Pulmonary and Critical Care Medi⁃cine， Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250014， China ［Abstract］Immune checkpoint inhibitors（ICIs）mainly including the CTL antigen 4 （CTLA-4）and PD-1/PD-L1，which would offer a notable clinical benefit for non-small cell lung cancer （NSCLC）patients. By strengthening the antitumor immune re‐sponse of the body， ICIs lead to immune-related adverse events （irAEs）， including checkpoint inhibitor pneumitis （CIP）. Although the clinical incidence of CIP is relatively low， some serious cases may prolong or terminate of immunotherapy， even life threateing. This article tries to summarize the clinical manifestations， pathological characteristics， biological mechanism， susceptible population，diagnosis and differential diagnosis， and integrated traditional Chinese and Western medicine treatment of CIP， in order to understand CIP more clearly.［Key words］Non-small cell lung cancer；Immune checkpoint inhibitor associated pneumonia；PD-1/PD-L1 inhibitors；CTLA-4 inhibitor；Combined treatment of traditional Chinese medicine and Western medicine肺癌是全球恶性肿瘤中发病率和病死率最高的肿瘤，其中约85%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），并且大多数患者确诊时为晚期，五年生存率仅为2.8%［1］。
非小细胞肺癌诊治进展
晚期非小细胞肺癌旳治疗策略及进展
非鳞癌
鳞癌
含铂双药
+ 贝伐珠单抗
含铂双药
含铂双药
一线化疗结束后CR/PR/SD
贝伐珠单抗
(+培美曲塞)
厄洛替尼或培美曲塞*
厄洛替尼*
贝伐珠单抗合用
贝伐珠单抗不合用
组织学类型
疾病进展
EGFR活性突变
EGFR-TKI(一代、二代)
II期NSCLC旳治疗策略
首选肺叶切除加肺门纵隔淋巴结打扫术，无法手术患者可行肺段或楔形切除加肺门纵膈淋巴结打扫术完全性切除旳II期患者推荐术后辅助化疗当肿瘤侵犯壁层胸膜或胸壁时，应该行整块胸壁切除。切缘阳性推荐再次手术，无法再次手术，推荐术后化放疗。
III期（局部晚期）NSCLC旳治疗策略
局部晚期：1、可切除旳：T3N1 经新辅助化疗后可降期旳N2 同肺叶存在卫星结节旳T4N0-12、不可切除旳：纵膈融合状淋巴结 T4N2-3 胸膜心包转移
NCCN guideline China version
IASLC/UICC/AJCC NSCLC TNM分期(2023)
T：原发肿瘤T0：无原发肿瘤证据T1: 肿瘤最大径≤3cm，周围包绕肺组织及脏层胸膜，支气管镜见肿瘤侵及叶支气管，未侵及主支气管。T2： 肿瘤最大径>3cm，≤7cm；侵及主支气管，但距隆突≥ 2cm；侵及脏层胸膜；有阻塞性肺炎或者部分肺不张，不涉及全肺不张。T3： 肿瘤最大径>7cm; 直接侵犯下列任何一种器官，涉及：胸壁、膈肌、膈神经、纵隔胸膜、心包；侵及主支气管距隆突<2cm；全肺肺不张或阻塞性肺炎；同一肺叶出现孤立性癌结节。 T4：任何大小肿瘤侵及下列任何一种器官，涉及:纵隔、心脏、大血管、隆突、喉返神经、主气管、食管、椎体；同侧不同肺叶内孤立癌结节。N：区域淋巴结N0：无淋巴结转移N1：同侧支气管周围及(或)同侧肺门淋巴结以及肺内淋巴结有转移 N2：同侧纵隔和/或隆突下淋巴结转移 N3：对侧纵隔、对侧肺门、同侧或对侧前斜角肌及锁骨上淋巴结转移 M：运处转移M0：无远处转移M1：有远处转移
化疗联合免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究进展
化疗联合免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究进展杨志义1肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤,也是人类癌症相关死亡的最常见原因。
据报道,2018年肺癌占所有癌症相关死亡人数的18.4%。
肺癌的组织亚型包括非小细胞肺癌(Non-small cell luny concao, NSCLC)和小细胞肺癌，前者约占85%[I]O目前，NSCLC的临床治疗策略主要有外科手术、化疗、放射和分子靶向治疗，但5年生存率仍然低下[2]$寻找可以有效延长NSCLC患者存活期的治疗方法成为亟待解决的问题。
在许多情况下，免疫系统最终无法完全摧毁癌细胞,这可能是由于肺癌造成的免疫抑制环境,阻碍了免疫系统消除NSCLC的能力*3,4+。
免疫疗法可以通过利用免疫细胞识别和响应肺癌细胞的天然能力来发挥作用。
免疫检查点能通过多种方式控制T 细胞的过度活化,保持机体对外周的耐受性$根据免疫检查点的靶点和作用机制不同，将免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors,ILIs)分为程序性死亡因子(PD-1)抑制剂/程序性死亡因子配体1(PD-L1)抑制剂(如纳武单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗、度伐鲁单抗和阿维单抗)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原半(CTLA-4)抑制剂(如伊匹单抗)$它们具有非冗余的通路阻断和协同作用，导致更持久的抗肿瘤活性。
国内外许多研究发现化疗联合ILIs治疗NSCLC患者预后得到了持续的改善。
化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期/转移性NSCLC一、化疗联合帕博利珠单抗帕博利珠单抗是一种LG4工程的人源化抗PD-1抗体，基于+期Keynote-024试验报告的安全dol：10.3969/血issn.1009-6663.2021.04.031基金项目：昆明医科大学第二附属医院人才培养计划任务书(No.RCPYXM2017-2-03)作者单位：1.650500云南昆明,昆明医科大学2.650101云南昆明，昆明医科大学第二附属医院通信作者:海冰,E-mail：1910645481@ 海冰2性和优越的生存结果,美国食品和药物管理局(FDA)批准帕博利珠单抗作为晚期NSCLC患者的一线治疗药物[5]$'m等*6+人做了帕博利珠单抗、帕博利珠单抗加化疗与单纯化疗治疗晚期/转移性NSCLC的系统评价和网络Meta分析，他们共鉴定了4个相关的+期试验，共有2754名患者参与试验。
肺癌免疫治疗研究进展
肺癌免疫治疗研究进展一、引言肺癌是全球范围内最为常见的恶性肿瘤之一，治疗难度大且预后较差。
传统的治疗手段包括手术、化疗、放疗等，虽然能够帮助患者控制肿瘤生长，但是会给患者带来不小的副作用。
随着免疫治疗技术的不断发展，肺癌免疫治疗也越来越成为治疗肺癌的一种新方法。
本文将就肺癌免疫治疗研究进展做一综述。
二、肺癌免疫治疗在免疫治疗中，主要是通过激活人体自身的免疫系统，诱导其攻击癌细胞。
免疫治疗可以分为被动免疫治疗和主动免疫治疗两种。
被动免疫治疗主要是给予患者外来的免疫细胞或免疫蛋白，以达到治疗效果。
而主动免疫治疗则是通过激活患者自身的免疫系统，使其对癌细胞产生免疫反应。
1、PD-1/PD-L1抑制剂治疗PD-1是一种受体分子，其在肿瘤微环境中可以与PD-L1结合，从而抑制T细胞的活性，进而促进肿瘤生长。
因此，针对PD-1/PD-L1抑制剂的研究，已经成为目前免疫治疗的热点。
临床试验表明，PD-1/PD-L1抑制剂可以显著延长患者的生存期。
例如Keynote-010和Checkmate-057两项临床试验，均证实了PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌治疗中的良好疗效。
2、CAR-T细胞治疗CAR-T细胞治疗是指患者的免疫细胞被提取出来，利用基因编辑技术将其改造成能够识别并攻击肺癌细胞的免疫细胞，最后再注射回患者体内。
这种技术可以有效避免传统化疗和放疗治疗过程中影响健康细胞的问题。
CAR-T细胞治疗通过自体的免疫系统对抗肺癌，因此其相对于化疗、放疗而言，安全性更高。
三、未来展望目前肺癌免疫治疗的研究还处于初级阶段，还有很多问题有待解决。
例如，在PD-1/PD-L1抑制剂治疗中，有些患者在接受治疗的同时，依然会出现疾病进展。
针对这种情况，有学者调研了涉及到肺癌发生和免疫的一些信号通路，提出可能可以将免疫治疗与化疗、放疗、靶向药物等联合使用，以达到更好的治疗效果。
再者，CAR-T细胞治疗在实际应用中也存在安全性问题。
巨噬细胞极化在非小细胞肺癌发生发展及治疗中的作用研究进展
巨噬细胞极化在非小细胞肺癌发生发展及治疗中的作用研究进展叶育才1，刘维英2，鲍八虎1，陈国荣1，孙静梓1，胡澳燕11 兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2 兰州大学第一医院呼吸与危重症医学科摘要：肺癌发病率和病死率一直居高不下，其中80%～85%的肺癌为非小细胞肺癌（NSCLC）。
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境中重要的免疫细胞，在不同环境下可极化为功能不同的表型，主要包括M1型和M2型两类。
TAMs在NSCLC形成早期常表现为M1样表型，而在NSCLC进展过程中则极化为M2样表型。
因此，干预TAMs极化方向可作为NSCLC治疗的新方向。
关键词：非小细胞肺癌；肿瘤相关巨噬细胞；巨噬细胞极化doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.22.024中图分类号：R734.2 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）22-0094-04肺癌是世界范围内肿瘤相关死亡的首要原因，是我国病死率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中占80%~85%［1］。
NSCLC的治疗方法主要有手术切除、放疗和化疗、靶向治疗、免疫治疗等，但超半数的NSCLC患者确诊时已进入晚期，往往错失最佳治疗时机。
肿瘤微环境（TME）是一种复杂的局部组织状态，由肿瘤细胞、先天性和适应性免疫细胞、成纤维细胞、非细胞成分及可溶性分通信作者：刘维英（E-mail： lwy70828@）［14］裴晓莎，秦洁.糖尿病肾脏疾病患者血清趋化素、胱抑素C与胰岛素抵抗相关性的研究［J］.中国糖尿病杂志，2023，31（3）：177-180.［15］金烁烁，陈匡阳，戴嘉融，等.2型糖尿病患者血清趋化素水平与早期肾功能不全的相关性研究［J］.中华内分泌代谢杂志，2022，38（6）：509-516.［16］TRETTEL C D S， PELOZIN B R A， BARROS M P， et al. Irisin：An anti-inflammatory exerkine in aging and redox-mediated comor‐bidities［J］. Front Endocrinol （Lausanne）， 2023，14：1106529.［17］PERAKAKIS N， TRIANTAFYLLOU G A， FERNANDEZ-REAL J M，et al. Physiology and role of irisin in glucose homeostasis［J］. NatRev Endocrinol， 2017，13（6）：324-337.［18］ZHENG S， CHEN N， KANG X， et al. Irisin alleviates FFA in‐duced beta-cell insulin resistance and inflammatory responsethrough activating PI3K/AKT/FOXO1 signaling pathway［J］. En‐docrine， 2022，75（3）：740-751.［19］SLATE-ROMANO J J， YANO N， ZHAO T C. Irisin reduces in‐flammatory signaling pathways in inflammation-mediated metabol‐ic syndrome［J］. Mol Cell Endocrinol， 2022，552：111676.［20］WANG R， LIU H. Association Between Serum Irisin and Diabet‐ic Nephropathy in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus： A Me‐ta-Analysis［J］. Horm Metab Res， 2021，53（5）：293-300.［21］MAGESWARI R， SRIDHAR M G， NANDEESHA H， et al. Iri‐sin and Visfatin Predicts Severity of Diabetic Nephropathy［J］. In‐dian J Clin Biochem， 2019，34（3）：342-346.［22］ROMERE C，DUERRSCHMID C，BOURNAT J，et al.Aspro‐sin，a fasting-induced glucogenic protein hormone［J］.Cell，2016，165（3）：566-579.［23］FARRAG M，ELDJOUDI DAIT，GONZALEZ-RODRIGUEZ M，et al. Asprosin in health and disease， a new glucose sensor withcentral and peripheral metabolic effects［J］.Front Endocrinol （Lausanne）， 2022，13：1101091.［24］JUNG T W， KIM H C， KIM H U， et al. Asprosin attenuates insu‐lin signaling pathway through PKCdelta-activated ER stress andinflammation in skeletal muscle［J］.J Cell Physiol，2019，234（11）：20888-20899.［25］LEE T， YUN S， JEONG J H， et al. Asprosin impairs insulin secre‐tion in response to glucose and viability through TLR4/JNK-medi‐ated inflammation［J］. Mol Cell Endocrinol， 2019，486：96-104.［26］KOCAMAN N， KULOGLU T. Expression of asprosin in rat hepat‐ic，renal，heart，gastric，testicular and brain tissues and itschanges in a streptozotocin-induced diabetes mellitus model［J］.Tissue Cell， 2020，66：101397.［27］WANG R，LIN P，SUN H，et al.Increased serum asprosin is correlated with diabetic nephropathy［J］. Diabetol Metab Syndr，2021，13（1）：51.［28］GOODARZI G，SETAYESH L，FADAEI R，et al.Circulating levels of asprosin and its association with insulin resistance andrenal function in patients with type 2 diabetes mellitus and diabet‐ic nephropathy［J］. Mol Biol Rep， 2021，48（7）：5443-5450.（收稿日期：2023-03-12）94子组成。
2024细胞焦亡与非小细胞肺癌转移相关性的研究进展(全文)
2024细胞焦亡与非小细胞肺癌转移相关性的研究进展（全文）摘要随着非小细胞肺癌发病率及病亡率的增加，如何延缓疾病的进展并延长患者的生存期成为现在研究的重点和难点。
转移是肿瘤发展过程中不可避免的环节，并显著影响患者的中位生存期。
因此，预测转移的发生并进行预防性治疗是改善非小细胞肺癌患者预后的重要途径。
有研究者关注到，细胞焦亡是一种可同时在正常组织与肿瘤细胞中表达的程序性细胞死亡方式，并在不同的肿瘤类型中表现出截然不同的生物学作用。
本文概述了细胞焦亡的不同激活途径和应用价值，重点总结了细胞焦亡在非小细胞肺癌转移中发挥的双重作用，结合非小细胞肺癌脑转移的研究内容进行分析，认为细胞焦亡可能参与肿瘤的定向转移，以期为细胞焦亡与非小细胞肺癌转移之间的相关性研究提供新的思路。
关键词：癌, 非小细胞肺; 肿瘤转移, 研究; 细胞焦亡在我国人群中，肺癌在所有恶性肿瘤中发病率位居第一位。
根据病理学分类，其可分为小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC) 和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)，其中约85%为NSCLC。
肿瘤细胞的转移是指通过侵犯周围组织、血液、淋巴管等途径扩散至其他器官，并构建新的生存环境继续生长的行为，恶性肿瘤的转移是治疗效果不佳及预后不良的主要原因。
一些文献报道，细胞焦亡可能影响肿瘤细胞的发生发展，并有成为预后标志物及治疗靶点的潜力。
笔者通过概述细胞焦亡的激活途径、特征及其与NSCLC转移之间的研究进展，为提前预测及干预NSCLC的转移、评估预后及临床治疗提供新的启示。
细胞焦亡是一种程序性细胞死亡方式(programmed cell death, PCD)，常见的细胞程序性死亡包括细胞凋亡、自噬、铁死亡等，其主要作用为维持体内的稳态平衡。
细胞焦亡是一种炎症性PCD，主要过程为炎症小体激活天冬氨酸蛋白水解酶Caspase) 家族中的Caspase-1，或通过脂多糖(lipopolysaccharide, LPS) 激活Caspase-4/5/11，Caspase家族活化后裂解Gasdermin家族蛋白，后者在细胞膜上形成孔洞，最终细胞不断涨大导致细胞膜破碎后释放细胞内容物，激活炎症反应。
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Medical Diagnosis 医学诊断, 2016, 6(1), 15-20Published Online March 2016 in Hans. /journal/md/10.12677/md.2016.61004Advances in Immune Therapy for Non Small Cell Lung CancerXinhui Jiang1, Weizhen Shou21Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Baoshan Branch,Shanghai2Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Chinese Medicine, ShanghaiReceived: Feb. 24th, 2016; accepted: Mar. 15th, 2016; published: Mar. 18th, 2016Copyright © 2016 by authors and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY)./licenses/by/4.0/AbstractAt present, lung cancer has become the leading cause of death in various types of cancer, the inci-dence and mortality rate is rising. In recent years, although non small cell lung cancer patients survival rate prolongs the combination therapy with chemotherapy, patients and the overall 5- year survival rate is very low, and due to the additional damage of radiotherapy and chemothera-py, the patient’s quality of life and the actual survival rate did not significantly change. In recent years, with the further development and improvement of tumor immunology and molecular biol-ogy, immune therapy of lung cancer has been widely concerned, and provides a new direction for the treatment of non-small cell lung cancer patients. This review summarizes the current research progress in the treatment of non small cell lung cancer.KeywordsNon Small Cell Lung Cancer, Immunotherapy, Progress非小细胞肺癌免疫治疗研究进展江鑫辉1，寿伟臻21上海中医药大学附属曙光医院宝山分院，上海2上海中医药大学附属龙华医院，上海江鑫辉，寿伟臻收稿日期：2016年2月24日；录用日期：2016年3月15日；发布日期：2016年3月18日摘要目前肺癌已成为所有癌症中发病人数最多的疾病，其死亡率逐年呈上升趋势。
近年来，虽然以化疗为主的综合疗法使非小细胞肺癌患者的生存率有所提高，但是患者总体5年生存率较低，并且由于放化疗的附加损害，患者的生活质量和实际生存率并未显著改变。
近几年随着肿瘤免疫学及分子生物学研究的进一步深入与完善，肺癌的免疫治疗得到广泛关注，并为非小细胞肺癌患者的治疗提供了新的方向。
本文对当前非小细胞肺癌免疫治疗的研究概况进行综述。
关键词非小细胞肺癌，免疫治疗，进展1. 引言原发性支气管肺癌(简称肺癌)是最常见的恶性肿瘤之一，全球肺癌的发病率和病死率均成上升趋势，尤其在中国等经济发展中国家[1]。
世界卫生组织发布的《World Cancer Report 2014》中显示，肺癌以每年180万的新发病例和160万的死亡病例，高居所有癌症发病率和死亡率之首[2]。
非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)是肺癌中最为常见的组织学类型，约占肺癌总体的80%。
目前虽然以化疗为主的综合疗法使非小细胞肺癌的生存率有所延长，但是大多数NSCLC患者的疾病无法得到长期控制，总体5年生存率仍然很低[3]。
分子靶向治疗以其针对性强及不良反应小等优势一度给NSCLC患者带来曙光，然而携带基因突变且对靶向治疗有效的患者毕竟是少数(EGFR突变发生率为10%~15%，ALK突变发生率为2%~7%)；同时靶向治疗后期出现的耐药等问题[4] [5]，让分子靶向治疗的效果也陷入了瓶颈时期。
因此，探索新的治疗手段，寻找更为有效的治疗模式成为研究的热点。
近年来，随着分子生物学及肿瘤免疫学的迅速发展，肺癌的免疫治疗取得了突破性的进展，免疫治疗已成为肺癌新的治疗方法[6] [7]。
2. 肿瘤与免疫系统为更好地认识肺癌的免疫治疗，首先应了解肿瘤的发生与免疫系统的关系[8]。
免疫系统对肿瘤实行抵抗、塑形和选择，而肿瘤则经过免疫清除、相持和逃逸三个阶段逃避免疫监视[9]。
肿瘤特异性抗原及相关抗原经抗原递呈细胞(APC)摄入后加工，并联合主要组织相容性复合体(MHC)-1和-2在APC表面表达，激活免疫效应细胞，启动相应的免疫过程，致使肿瘤细胞凋亡，从而产生有效的免疫监视与杀伤，最终避免肿瘤发生[10]。
然而尽管机体有一系列的免疫监视，但肿瘤仍可在体内发生发展，说明肿瘤具有逃避机体免疫监视的能力，称之为免疫逃逸[11]。
有研究表明，非小细胞肺癌患者细胞免疫处于免疫抑制状态，肿瘤细胞通过多种途径来逃避机体的免疫监视，从而不受限制的大量扩增。
可能的免疫逃逸机制如下：1) 免疫原性降低；2) 抑制性免疫调节分子表达上调；3) 分泌大量免疫抑制因子；4) 肿瘤细胞凋亡程序异常[12]。
3. 非小细胞肺癌的免疫治疗不同于其他实体肿瘤，肺癌较难建立抗肿瘤免疫反应，肿瘤导致总的免疫不应答以及存在肺部微环境的免疫抑制，是促进气道发生肿瘤的因素之一。
虽然很多人认为肺癌是无免疫活性的恶性肿瘤[13]，但江鑫辉，寿伟臻是越来越多的研究表明，抗肿瘤细胞的免疫应答往往与肺癌患者的预后密切相关[14]，在基础研究或是临床应用方面均取得了较大的进展。
目前非小细胞肺癌的免疫治疗主要包括免疫检查点受体抑制剂、肿瘤疫苗、过继性细胞免疫疗法及基因治疗。
3.1. 免疫检查点受体抑制剂免疫检查点是指免疫系统中存在的至关重要的抑制性信号通路，在机体中通过调节外周组织中免疫反应的强度和持续性避免损害正常组织的生理功能，并参与维持对自身抗原的免疫耐受，但肿瘤细胞也能利用某些免疫检查点的抑制性信号通路抑制T细胞激活，从而避开免疫监视[15]。
目前在临床应用的主要免疫检查点受体抑制剂靶点有:细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)、程序凋亡分子1(programmed death-1, PD-1)及程序凋亡分子1配体(PD-L1) [16]。
CTLA-4是表达于活性T细胞表面的重要的抑制分子，与配体B7-1和B7-2结合后，抑制T细胞活化。
因此利用免疫检查点阻断剂与CTLA-4结合，使其对T细胞的抑制作用消失，刺激T细胞的活化与增殖，从而诱导或增强抗肿瘤免疫反应[17]。
首个抗CTLA-4单抗易普利姆玛于2011年被美国食品与药品监督管理局批准上市并作为恶性黑色素瘤的免疫治疗药物[18]。
近年来，抗CTLA-4抗体用于NSCLC Ⅱ期/Ⅲ期的临床治疗[19]。
PD-1是T细胞表面另一个重要的抑制性受体。
研究表明PD-1/ PD-L1信号通路的激活可导致免疫抑制性肿瘤微环境形成，使肿瘤细胞免受机体免疫监视和杀伤，而通过阻断PD-1/PD-L1信号通路可逆转肿瘤免疫微环境，增强机体内源性抗肿瘤免疫效应。
目前抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体因副作用低、特异性强、肿瘤控制时间相对长等优势已成为治疗非小细胞肺癌的新方向，在临床试验中不断取得突破性进展[20]。
有研究结果显示使用PD-1单抗的I期临床研究在非小细胞肺癌患者中治疗有效率为18%，使用PD-L1单抗治疗非小细胞肺癌客观缓解率达到10% [21]。
目前有两个抗PD-1的新药(Nivolumab、MK3475)正在研究阶段。
抗PD-L1治疗也是针对PD-1通路的药物，通过与PD-1的一个配体结合发挥作用，阻止PD-L1/PD-1免疫抑制信号，恢复抗肿瘤免疫。
尽管BMS936559的临床研究已经关闭，其他的抗PD-L1的药物正在进行研究，如：MPDL3280A，MED74736 [19]。
3.2. 肿瘤疫苗肿瘤疫苗即含肿瘤抗原肽或肿瘤抗原基因的疫苗，是以自体或异体肿瘤细胞或肿瘤抗原物质经过特殊处理(如加热、放射、冻融或抗癌药物处理、体外培养增值)后使其失去毒性，同时又保留其免疫原性，刺激机体产生相应的效应细胞或抗体清除或控制肿瘤细胞[22]，一般由一个或多个肿瘤抗原成分和免疫佐剂组成。
其优点是具有特异性及在体内免疫效应维持时间长，适用于失去手术机会患者的姑息治疗或术后患者预防肿瘤复发转移治疗。
因为肺癌在组织学上的差异，使得肺癌免疫学上的特异性抗原很难测定。
即便如此，人们还是取得了一定的进展(如对MUC-1蛋白，MAGE-3蛋白的发现)。
所以，使用自体肿瘤细胞在肺癌免疫接种研究中的可行性会更高。
目前一些肺癌瘤苗的治疗已经从临床前试验进入到了大型的多中心的Ⅲ期临床试验[23]，我们期待能有新的进展。
3.3. 过继性细胞免疫疗法过继性细胞免疫疗法(adoptivec cellular immunotherapy, ACI或AIT)是指向肿瘤患者输注体外激活和扩增的自体或异体免疫效应细胞，并辅以合适的生长因子，通过直接杀伤或激发机体免疫反应来杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的[24]。