microRNA与肿瘤
MicroRNA在肿瘤EMT调控中的作用
中发挥关键 的角色 。Ｅ ＭＴ是上皮 细胞 通过特定 程序转化 为具有间质 表型细胞 的生物学过程 ， 上皮细胞黏 附分子 如 Ｅ ． 钙 粘素 等表 达减少 或缺失 ， 细胞失 去极 性 ； 细胞 具有 间充 质特征 ， 获得 了较 高的迁 移 与侵袭 能力 ， 间质特征性 分子 ， 如Ｔ ｗｉ ｓ ｔ 、 Ｓ ｎ ｉ ａ ｌ 、 Ｓ ｌ ｕ ｇ和 Ｖ ｉ ｍ ｅ ｎ ｉ ｔ ｎ等表达 增高 。近年来 发现 ， ｍ ｉ Ｒ ＮＡ参 与调 控肿瘤 细胞发生 Ｅ ＭＴ改变 。 本 文着重对 Ｅ ＭＴ形成 过程 中 ｍｉ Ｒ ＮＡ的作用 进行 扼要综述 。 此外 ， 回顾分析各种 肿
ｍｅ ｓ ｅ ｎ ｃ ｈ ｙ ｍａ ｌ ｃ ｅ ｉ ｌ ｓ ｔ ｈ ｒ ｏ ｕ ｇ ｈ ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ｉ ｆ ｃ ｐ ｒ ｏ ｃ ｅ ｄ ｕ ｒ ｅ ． Ｄｕ ｒ ｉ ｎ ｇ ＥＭＴ，ｅ ｐ ｉ ｈｅ ｔ ｌ ｉ ａ ｌ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ｌ ｏ ｓ ｅ ｅ ｐ ｉ ｈｅ ｔ ｌ ｉ ａ ｌ ｃ ｈ ａ ｒ ａ ｃ ｔ ｅ ｉｓ ｒ ｉ ｔ ｃ ｓ ｓ ｕ ｃ ｈ
ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ｏ ｔ ｉ ｄ ｅ ｓ ｗｈ ｉ ｃ ｈ ｒ ｅ ｇ ｕ ｌ ａ ｔ ｅ ｈｅ ｔ ｐ ｏ ｓ ｔ — ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｃ ｒ ｉ ｐ ｉ ｔ ｏ ｎ ｌｌ ａ ｙ ｇ ｅ ｎ ｅ ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ｖ ｉ ａ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｌ ａ ｉ ｔ ｏ ｎ ａ ｌ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｉ ｔ ｏ ｎ ｏ ｒ ｍＲＮＡ
瘤 中 Ｍｉ Ｒ Ｎ Ａ 的角 色 ， 靶 向 ｍｉ Ｒ ＮＡ 可能会成 为癌症治疗 的新型策 略。 ［ 关键词 ］ Ｍｉ Ｒ Ｎ Ａ；Ｅ ＭＴ；肿瘤
Ｔｈ ｅ ｒ ｏ ｌ ｅ ｏ ｆ ｍｉ ｃ ｒ ｏ ＲＮＡ ｉ ｎ ｒ ｅ ｇ ｕ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｅ ｐ ｉ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ａ ｌ — ｍｅ ｓ ｅ ｎ ｅ ｈ ｙ ｍａ ｌ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ ｔ ｕ ｍｏ ｒ ｉ ｇ ｅ ｎ ｅ ｓ ｉ ｓ
microRNA与肿瘤发生的关系及在临床诊治中应用
临床与 实验病理 学杂志
Ｊ Ｃ ｌ ｉ ｎ Ｅ ｘ ｐ Ｐ ａ ｔ ｈ ｏ ｌ ２ ０ １ ３ Ｊ ｕ ｌ ； ２ ９ （ ７ ）
・ ７ ７ ９・
ｍ ｉ ｃ ｒ ｏ Ｒ Ｎ Ａ 与 肿瘤 发 生 的关 系及 在 临床 诊 治 中应用
赵 苏苏 ， 余 泽前 ， 王 露’ ， 李 惠 ， 张树 鹏 ， 赖仁 胜
簇编码 ｍ ｉ Ｒ 一 １ ７ － ５ ｐ 、 ｍｉ Ｒ － １ ７ － ３ ｐ 、 ｍ ｉ Ｒ 一 １ ８ ａ 、 ｍｉ Ｒ 一 １ ９ ａ 、 ｍ ｉ Ｒ － ２ ０ ａ 、 ｍｉ Ｒ 一 １ ９ ｂ 一 １ 和 ｍ ｉ Ｒ 一 ９ ２ — １等 ７个 ｍ ｉ Ｒ Ｎ Ａ。 大 量 证 据 表 明 ｍｉ Ｒ 一
瘤 中的调节 以及其过 表达 的机制还知 之甚少 。在早期 白血
病 形 成 中会 出现 靶 向性 的 Ｂ细 胞 过 表 达 ｍ ｉ Ｒ 一 １ ５ ５ ， 且 经 过 成
熟 Ｂ细胞恶性转 化 以后 ， 导 致 白血 病前 Ｂ细胞 单 克隆性 增
殖 的过 程 。
ｍ ｉ Ｒ ． １ ７ — ９ ２癌基因位于 １ ３ ｑ ３ １ 染 色体 ， 高ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ度保 守 的基 因 ｍｉ ｃ ｒ ｏ Ｒ Ｎ Ａ（ ｍ ｉ Ｒ Ｎ Ａ） 是一类长 约 ２ ２个 核苷酸 的非 编码 、 内源性 小分子单链 Ｒ Ｎ Ａ， 广泛存 在于植 物 、 线 虫及人类 的细 胞中 ， 其通过碱基 配对 方式 结合 到靶 ｍＲ Ｎ Ａ的 ３ 非 翻译 区
MicroRNA与肿瘤
是增 高的时候 ， 就被看 作癌基因 。细胞不恰 当的增 殖是肿瘤 发生
机制 中 ， ｉ Ｎ ｍ Ｒ Ａ有促进肿瘤增殖 或者 抑制肿 瘤抑 制基 因 ， 而调 从
控 细胞 的 增 殖 相 关 基 因 ， 导 了肿 瘤 的发 生 。 诱 ｍｉ Ｒ一１ ７—９ ２定 位 于 人 １ ｑ １的 多 顺 反 子 ｍ Ｒ Ａ ， 一 区 ３３ ｉＮ ｓ这
从 而抑制 凋亡反 应。这些都 表示 ｍｉ Ｒ一１ ７—９ ２基 因簇 是一个潜
在 的人 类 癌 基 因 … Ｊ 。
３ ２ ｍｉＮ ｓ ． Ｒ Ａ 与抑癌基因 目前发 现的与人 类肿 瘤有关 的 ｍｉ— Ｒ Ｎ Ａ中， 还有一部分在肿瘤 细胞 中表达 下调 。ｍｉ Ｒ一１３和 ｍｉ ４ Ｒ一 １５在乳 腺癌 、 ４ 宫颈 癌 、 巴系统 肿瘤 及大 肠癌 细胞 中都存 在表 淋 达 的下调 ， 且这种下调 与转 录后加 工有关 。两 者可 能的靶 ｍＲ Ａ Ｎ 中， 含 了 作 用 于 信 号 转 导 和 基 因 表 达 的一 些 基 因 （ ｒ 、 包 如 ａ ｆ Ｇ ｐｏ ｉ￣ ２ ｒｔｎ ７等 ） 。并且 有 ｍＲ Ａ在不 同 细胞 中的作 用不 同， ｅ ｉＮ 如 ｍｉ ２ Ｒ一 ４在 Ｈ Ｌ 细胞 中促进 生长而在肺 癌 Ａ ４ ｅａ ５ ９细胞 中抑制
中 外 医 学 研 究
２１ ０ ０年 ５月 第 ８卷
第 ９期
Ｃ Ｉ Ｅ Ｅ Ａ Ｄ Ｆ Ｒ Ｉ Ｎ ＭＥ ＩＡ Ｅ Ｅ Ｒ Ｈ Ｈ Ｎ Ｓ Ｎ Ｏ Ｅ Ｇ Ｄ Ｃ ＬＲ Ｓ Ａ Ｃ
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或不完 全结合而快 速有 效 地 降解 ｍ Ｎ Ｒ Ａ或 抑制 蛋 白的 翻译 ， 将 所需 的蛋白控制在最佳 的水平上 … 。
与肿瘤血管生成相关microrna的研究进展
与肿瘤血管生成相关ｍｉｃｒｏＲＮＡ的研究进展卜晓敏ꎬ李立文ꎬ夏亮ꎬ徐笑红中国科学院肿瘤与基础医学研究所 中国科学院大学附属肿瘤医院 浙江省肿瘤医院ꎬ杭州３１００２２㊀㊀摘要:微小ＲＮＡ(ｍｉＲＮＡ)是一类单链非编码小ＲＮＡꎬ在肿瘤发生发展中发挥重要调控作用ꎬ与肿瘤血管生成关系密切ꎮ肿瘤血管生成是指血管内皮细胞从已有的血管中分化㊁迁移并生成新生血管的过程ꎮｍｉＲＮＡ参与调控肿瘤血管生成ꎬ与肿瘤转移㊁复发和预后密切相关ꎮ抑制肿瘤血管生成的ｍｉＲＮＡ有ｍｉＲ￣３４ａ㊁ｍｉＲ￣１２４㊁ｍｉＲ￣１２６㊁ｍｉＲ￣２９㊁ｍｉＲ￣２０６㊁ｍｉＲ￣１６家族㊁ｍｉＲ￣２７ｂ等ꎻ在肿瘤血管生成中起双重作用的ｍｉＲＮＡ有ｍｉＲ￣２２１㊁ｍｉＲ￣２２２㊁ｍｉＲ￣１７￣９２ꎻ促进肿瘤血管生成的ｍｉＲＮＡ有ｍｉＲ￣２１㊁ｍｉＲ￣２１０㊁ｍｉＲ￣２９６㊁ｍｉＲ￣１５５㊁ｍｉＲ￣１３０ａ等ꎮ㊀㊀关键词:肿瘤ꎻ微小ＲＮＡꎻ血管生成㊀㊀ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣２６６Ｘ.２０２０.０１.０２７㊀㊀中图分类号:Ｒ７３０㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀文章编号:１００２￣２６６Ｘ(２０２０)０１￣００９８￣０３基金项目:国家自然科学基金青年基金项目(８１５０２１４７)ꎻ浙江省医药卫生科技项目(２０１９ＲＣ１２７)ꎻ浙江省肿瘤医院青年科研基金项目(ＱＮ２０１８０３)ꎮ通信作者:徐笑红(Ｅ￣ｍａｉｌ:ｚｊｈｚｘｘｈ＠１６３.ｃｏｍ)㊀㊀肿瘤血管生成是指血管内皮细胞从已有的血管中分化㊁迁移并生成新生血管的过程ꎮ微小ＲＮＡ(ｍｉＲＮＡ)是一种内源性㊁非编码单链小ＲＮＡ分子ꎬ长度约１９~２３个核苷酸序列ꎬ通过与靶信使ＲＮＡ(ｍＲＮＡ)分子３ᶄ非编码区域(３ᶄ￣ＵＴＲ)部分或完全互补配对ꎬ抑制靶ｍＲＮＡ翻译或特异性切割靶ｍＲ￣ＮＡꎬ调控靶基因表达ꎮｍｉＲＮＡ参与调控肿瘤血管生成ꎬ且该调控具有双向性ꎬ呈抑制或促进作用ꎬ与肿瘤转移㊁复发和预后密切相关ꎮ本文就肿瘤血管生成中起调控作用的ｍｉＲＮＡ进行综述ꎮ１㊀抑制肿瘤血管生成的ｍｉＲＮＡ１.１㊀ｍｉＲ￣３４ａ㊀ｍｉＲ￣３４ａ在ＣＤ４４或ＣＤ１３３阳性的前列腺癌和乳腺癌细胞中含量较低[１]ꎮ直肠癌中ｍｉＲ￣３４ａ通过抑制沉默信息调节因子１(ＳＩＲＴ１)ꎬ并促进ＳＩＲＴ１效应器乙酰化叉头转录因子１及Ｐ５３的表达ꎬ促进血管内皮细胞衰老[２]ꎮ此外ꎬｍｉＲ￣３４ａ在头颈鳞癌组织中高表达ꎬ通过下调血管内皮生长因子(ＶＥＧＦ)及其上游蛋白如Ｅ２Ｆ转录因子３㊁ＳＩＲＴ１㊁生存素及周期蛋白依赖性激酶４的表达ꎬ抑制肿瘤血管生成[３]ꎮ１.２㊀ｍｉＲ￣１２４㊀ｍｉＲ￣１２４￣３ｐ与ｍｉＲ￣１２４￣５ｐ均为ｍｉＲ￣１２４的成熟体ꎮｍｉＲ￣１２４￣３ｐ在多种恶性肿瘤组织中低表达ꎬ而ｍｉＲ￣１２４过表达可调控神经纤毛蛋白１介导的ＰＩ３Ｋ/ＡＫＴ/ＮＦ￣κＢ通路ꎬ靶向抑制Ｒ￣Ｒａｓ㊁Ｎ￣Ｒａｓꎬ抑制胶质瘤增殖㊁侵袭和血管生成[４]ꎮ乳腺癌组织中ｍｉＲ￣１２４￣３ｐ通过靶向抑制端粒酶结合蛋白１与丝/苏氨酸激酶表达ꎬ降低肿瘤血管密度ꎮｍｉＲ￣１２４还可靶向抑制信号转导及转录激活蛋白３ꎬ通过降低ＶＥＧＦ表达ꎬ抑制乳腺癌血管生成[５]ꎮ１.３㊀ｍｉＲ￣１２６㊀ｍｉＲ￣１２６主要存在于血管内皮细胞中ꎬ与正常血管生成及损伤后血管生成均密切相关ꎮｍｉＲ￣１２６￣３ｐ与ｍｉＲ￣１２６￣５ｐ是ｍｉＲ￣１２６的成熟体ꎮｍｉＲ￣１２６可靶向抑制血管内皮生长因子Ａ(ＶＥＧＦＡ)及其下游基因ꎬ如丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶㊁哺乳动物雷帕霉素靶蛋白和细胞外信号调节蛋白激酶１/２(Ｅｒｋ１/２)表达ꎬ从而抑制胃癌血管生成[６]ꎮ此外ꎬｍｉＲ￣１２６￣３ｐ还可降低低密度脂蛋白受体相关蛋白６和靶基因磷脂酰肌醇￣３激酶调节亚单位２表达ꎬ抑制肝癌血管生成[７]ꎮ１.４㊀ｍｉＲ￣２９㊀ｍｉＲ￣２９的成熟体包括ｍｉＲ￣２９ａ㊁ｍｉＲ￣２９ｂ与ｍｉＲ￣２９ｃꎬ拥有高度相似的序列及共同的靶基因识别位点ꎮｍｉＲ￣２９ａ/ｂ/ｃ在子宫内膜癌㊁肝细胞癌㊁胃癌和乳腺癌等多种恶性肿瘤组织中均低表达ꎮｍｉＲ￣２９ｂ可靶向调控ＭＡＰＫ/ＥＲＫ及ＰＩ３Ｋ/ＡＫＴ通路ꎬ通过降低ＶＥＧＦ表达ꎬ抑制子宫内膜癌血管生成[８]ꎮ过表达ｍｉＲ￣２９ｂ可直接降低基质金属蛋白酶２表达ꎬ抑制肝癌血管生成[９]ꎮ微囊泡中富含大量的ｍｉＲ￣２９ａ/ｃꎬ可有效抑制胃癌细胞中ＶＥＧＦ表达ꎬ降低肿瘤血管密度ꎮ１.５㊀ｍｉＲ￣２０６㊀在三阴性乳腺癌中ꎬｍｉＲ￣２０６能有效抑制ＶＥＧＦ诱导的血管生成ꎬ而过表达ｍｉＲ￣２０６可显著下调ＶＥＧＦ㊁丝裂原活化蛋白激酶(ＭＡＰＫ３)８９山东医药２０２０年第６０卷第１期与转录因子ＳＯＸ９水平ꎬ降低三阴性乳腺癌血管密度[１０]ꎮ因此ꎬｍｉＲ￣２０６有望成为抗肿瘤血管生成治疗的新型靶点ꎮ１.６㊀ｍｉＲ￣１６家族㊀ｍｉＲ￣１６家族包括ｍｉＲ￣１５ａ/ｂ㊁ｍｉＲ￣１６㊁ｍｉＲ￣１９５㊁ｍｉＲ￣４２４和ｍｉＲ￣４９７ꎮｍｉＲ￣１５ｂ可调控ＭＥＫ/ＥＲＫ通路ꎬ靶向抑制神经纤毛蛋白２ꎬ降低颅内肿瘤血管生成能力ꎮｍｉＲ￣１６通过调控ＶＥＧ￣ＦＲ２/ｐ３８/ＮＦ/κＢ通路抑制垂体瘤的侵袭与血管生成[１１]ꎮｍｉＲ￣１９５可下调富脯氨酸蛋白１１表达ꎬ抑制前列腺癌侵袭与血管生成[１２]ꎮ此外ꎬｍｉＲ￣４９７可靶向作用缺氧诱导因子１α(ＨＩＦ￣１α)ꎬ抑制乳腺癌血管生成[１３]ꎮ上述研究均表明ｍｉＲ￣１６家族可明显抑制肿瘤血管生成ꎮ１.７㊀ｍｉＲ￣２７ｂ㊀在结肠癌与胃癌中过表达ｍｉＲ￣２７ｂꎬ可显著抑制ＶＥＧＦＣ/ＶＥＧＦＲ２通路ꎬ血管生成能力明显下降[１４]ꎮ在卵巢癌中ꎬｍｉＲ￣２７ｂ可抑制血管内皮细胞钙黏连蛋白表达ꎬ降低肿瘤侵袭与血管生成能力[１５]ꎮ此外ꎬ在膀胱癌㊁前列腺癌及直肠癌组织中ꎬｍｉＲ￣２７ｂ均可发挥抗血管生成与抗肿瘤作用ꎮ１.８㊀其他㊀ｍｉＲ￣１４３￣３ｐ可靶向结合整合素α６ꎬ通过调控ＰＩ３Ｋ/ＡＫＴ通路降低胎盘生长因子表达ꎬ抑制胆囊癌的增殖和血管生成[１６]ꎮＬｕｎ等[１７]在结直肠癌组织中发现ꎬｍｉＲ￣２１８可下调结缔组织生长因子(ＣＴＧＦ)ꎬ抑制血管生成ꎮＬｕ等[１８]发现ꎬ鼻咽癌细胞来源的外泌体内的ｍｉＲ￣９可靶向作用于肝素结合细胞因子ꎬ通过调节ＰＤＫ/ＡＫＴ信号通路抗肿瘤血管生成ꎮＺｈｕ等[１９]发现ꎬｍｉＲ￣３６３可抑制肾癌血管生成和侵袭ꎮ２㊀在肿瘤血管生成中起双重作用的ｍｉＲＮＡ２.１㊀ｍｉＲ￣２２１与ｍｉＲ￣２２２㊀ｍｉＲ￣２２１和ｍｉＲ￣２２２是两种高度相似的ｍｉＲＮＡꎬ调控多种恶性肿瘤血管生成ꎮｍｉＲ￣２２１与ｍｉＲ￣２２２通过靶向抑制ｃ￣Ｋｉｔ和内皮型一氧化氮合酶表达ꎬ降低内皮细胞增殖㊁迁移和脉管形成能力[２０]ꎮ相反ꎬｍｉＲ￣２２１和ｍｉＲ￣２２２在脑胶质瘤组织中呈高表达ꎬ可靶向抑制基质金属蛋白酶组织抑制剂ꎬ通过上调基质金属蛋白酶使细胞外间质免受蛋白酶降解ꎬ从而促进胶质瘤血管形成[２０]ꎮ在不同的肿瘤微环境中ꎬｍｉＲ￣２２１和ｍｉＲ￣２２２可通过不同的生物途径对肿瘤血管生成发挥着截然相反的调控作用ꎬ这将为抗肿瘤血管生成治疗提供重要的理论依据ꎮ２.２㊀ｍｉＲ￣１７￣９２㊀ｍｉＲ￣１７￣９２基因簇包括ｍｉＲ￣１７￣５ｐ㊁ｍｉＲ￣１７￣３ｐ㊁ｍｉＲ￣１８ａ㊁ｍｉＲ￣１９ａ㊁ｍｉＲ￣２０ａ㊁ｍｉＲ￣１９ｂ和ｍｉＲ￣９２ａꎬ在肿瘤血管生成中发挥多重作用ꎮ有研究发现ꎬｍｉＲ￣１７￣９２可以靶向抑制ＣＴＧＦ与凝血酶敏感因子１ꎬ通过上调ＶＥＧＦ的表达ꎬ促进肿瘤血管生成[２１]ꎮ然而ꎬ也有研究表明ｍｉＲ￣１９ｂ￣１通过抑制成纤维细胞生长因子受体２和细胞周期蛋白Ｄ１的表达ꎬ抑制血管内皮细胞迁移与脉管形成ꎬ并阻断细胞周期从Ｓ期向Ｇ２/Ｍ的过渡[２２]ꎮＬｕｅｎｇｏ￣Ｇｉｌ等[２３]发现ꎬ乳腺癌细胞转染ｍｉＲ￣２０ａ后可明显提高ＶＥＧＦＡ的表达ꎬ从而促进肿瘤血管生成ꎮ３㊀促进肿瘤血管生成的ｍｉＲＮＡ３.１㊀ｍｉＲ￣２１和ｍｉＲ￣２１０㊀ｍｉＲ￣２１和ｍｉＲ￣２１０均由缺氧诱导产生ꎮｍｉＲ￣２１可靶向结合张力蛋白同源基因蛋白ꎬ激活ＡＫＴ与ＥＲＫ１/２信号通路ꎬ通过上调ＨＩＦ￣１α和ＶＥＧＦꎬ促进前列腺癌血管生成[２４]ꎮ此外ꎬｍｉＲ￣２１０可直接抑制成纤维细胞生长因子受体样因子１的表达促进肝癌血管生成[２５]ꎮ３.２㊀ｍｉＲ￣２９６㊀ｍｉＲ￣２９６在胶质瘤内皮细胞中高表达ꎬ通过靶向抑制肝细胞生长因子调节的酪氨酸激酶底物ꎬ上调ＶＥＧＦＲ２与血小板衍生生长因子受体β表达ꎬ促进肿瘤血管生成ꎻ异种移植模型实验中发现ꎬ拮抗ｍｉＲ￣２９６可明显抑制肿瘤血管生成[２６]ꎮ３.３㊀ｍｉＲ￣１５５㊀黑色素瘤细胞外泌体来源的ｍｉＲ￣１５５可转移至成纤维细胞中ꎬ靶向抑制细胞因子信号转导抑制因子ꎬ通过上调促血管生成相关因子(ＶＥＧＦＡ㊁成纤维细胞生长因子２和基质金属蛋白酶９)的表达ꎬ促肿瘤血管生成ꎮ在缺氧状态下肝癌细胞外泌体内ｍｉＲ￣１５５可诱导人脐静脉内皮细胞脉管形成[２７]ꎮ３.４㊀ｍｉＲ￣１３０ａ㊀研究发现ꎬ抑制ｍｉＲ￣１３０ａ可激活ＲＵＮＴ相关转录因子３通路ꎬ抑制胃癌增殖㊁侵袭及血管生成[２８]ꎮ外泌体包裹的ｍｉＲ￣１３０ａ可从胃癌细胞转运至血管内皮细胞中ꎬ并靶向抑制转录因子ｃ￣Ｍｙｂꎬ增加肿瘤血管密度[２９]ꎮ３.５㊀其他㊀Ｓｈｉ等[３０]发现ꎬｍｉＲ￣６３２通过调控三叶因子１促进胃癌血管生成ꎬ增加肿瘤侵袭性ꎮ结肠癌中过表达的ｍｉＲ￣６８６８￣５ｐ通过靶向作用于叉头框转录因子Ｍ１促进肿瘤血管生成[３１]ꎮ包裹ｍｉＲ￣２５￣３ｐ的外泌体从结肠癌细胞转移至血管内皮细胞中促进肿瘤血管生成ꎮ㊀㊀肿瘤的发生发展与血管生成紧密相关ꎬｍｉＲＮＡ可通过多种途径调控肿瘤血管生成ꎬ尽管基于ｍｉＲＮＡ抗肿瘤治疗已取得了一定程度突破ꎬ但仍有很多问题亟待解决ꎬ如ｍｉＲＮＡ对肿瘤的特异靶向等ꎬ仍有待进一步探索ꎮ参考文献:[１]ＭａｒｏｏｆＨꎬＳａｌａｊｅｇｈｅｈＡꎬＳｍｉｔｈＲＡꎬｅｔａｌ.ＲｏｌｅｏｆｍｉｃｒｏＲＮＡ￣３４９９山东医药２０２０年第６０卷第１期ｆａｍｉｌｙｉｎｃａｎｃｅｒｗｉｔｈｐａｒｔｉｃｕｌａｒｒｅｆｅｒｅｎｃｅｔｏｃａｎｃｅｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].ＥｘｐＭｏｌＰａｔｈｏｌꎬ２０１４ꎬ９７(２):２９８￣３０４.[２]ＺｈａｏＴꎬＬｉＪꎬＣｈｅｎＡＦ.ＭｉｃｒｏＲＮＡ￣３４ａｉｎｄｕｃｅｓｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｐｒｏ￣ｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅａｎｄｉｍｐｅｄｅｓｉｔｓａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｖｉａｓｕｐｐｒｅｓｓ￣ｉｎｇｓｉｌｅｎｔｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒ１[Ｊ].ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２０１０ꎬ２９９(１):Ｅ１１０￣Ｅ１１６.[３]ＫｕｍａｒＢꎬＹａｄａｖＡꎬＬａｎｇＪꎬｅｔａｌ.ＤｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏＲＮＡ￣３４ａｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｈｅａｄａｎｄｎｅｃｋｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａｐｒｏｍｏｔｅｓｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈａｎｄｔｕｍｏｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１２ꎬ７(５):ｅ３７６０１.[４]ＺｈａｎｇＧꎬＣｈｅｎＬꎬＫｈａｎＡＡꎬｅｔａｌ.ｍｉＲＮＡ￣１２４￣３ｐ/ｎｅｕｒｏｐｉｌｉｎ￣１(ＮＲＰ￣１)ａｘｉｓｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｍｅｄｉａｔｉｎｇｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｇｒｏｗｔｈａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒꎬ２０１８ꎬ１４３(３):６３５￣６４４.[５]ＭａＸꎬＮｉｎｇＳ.Ｃｙａｎｉｄｉｎ￣３￣ｇｌｕｃｏｓｉｄｅａｔｔｅｎｕａｔｅｓｔｈｅａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｖｉａｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇＳＴＡＴ３/ＶＥＧＦｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＰｈｙｔｏｔｈｅｒＲｅｓꎬ２０１９ꎬ３３(１):８１￣８９.[６]ＣｈｅｎＨꎬＬｉＬꎬＷａｎｇＳꎬｅｔａｌ.ＲｅｄｕｃｅｄｍｉＲ￣１２６ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｆａｃｉｌｉ￣ｔａｔｅｓａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｔｈｒｏｕｇｈｉｔｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｎＶＥＧＦ￣Ａ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１４ꎬ５(２３):１１８７３￣１１８８５.[７]ＤｉＭａｒｔｉｎｏＳꎬＡｃｉｅｒｎｏＣꎬＬｉｃｉｔｏＡ.Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｐｒｅ￣ｖｅｎｔｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｖｉａｍｉＲ￣１２６[Ｊ].ＥｕｒＲｅｖＭｅｄＰｈａｒｍａｃｏꎬ２０１７ꎬ２１(２２):５０９６.[８]ＣｈｅｎＨＸꎬＸｕＸＸꎬＴａｎＢＺꎬｅｔａｌ.ＭｉｃｒｏＲＮＡ￣２９ｂＩｎｈｉｂｉｔｓＡｎｇｉｏ￣ｇｅｎｅｓｉｓｂｙＴａｒｇｅｔｉｎｇＶＥＧＦＡｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅＭＡＰＫ/ＥＲＫａｎｄＰＩ３Ｋ/ＡｋｔＳｉｇｎａｌｉｎｇＰａｔｈｗａｙｓｉｎＥｎｄｏｍｅｔｒｉａｌＣａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＣｅｌｌＰｈｙｓｉ￣ｏｌＢｉｏｃｈｅｍꎬ２０１７ꎬ４１(３):９３３￣９４６.[９]ＦａｎｇＪＨꎬＺｈｏｕＨＣꎬＺｅｎｇＣꎬｅｔａｌ.ＭｉｃｒｏＲＮＡ￣２９ｂｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｔｕｍｏｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓꎬｉｎｖａｓｉｏｎꎬａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ２ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙꎬ２０１１ꎬ５４(５):１７２９￣１７４０.[１０]ＬｉａｎｇＺꎬＢｉａｎＸꎬＳｈｉｍＨ.ＤｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏＲＮＡ￣２０６ｐｒｏ￣ｍｏｔｅｓｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｔｒｉｐｌｅｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１６ꎬ４７７(３):４６１￣４６６. [１１]ＬｕＢꎬＬｉｕＧＬ２ꎬＹｕＦꎬｅｔａｌ.ＭｉｃｒｏＲＮＡ１６/ＶＥＧＦＲ２/ｐ３８/ＮＦｋａｐｐａＢｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｒｅｇｕｌａｔｅｓｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｏｆｈｕｍａｎｐｉｔｕｉｔａｒｙｎｅｏｐｌａｓｍｓ[Ｊ].ＯｎｃｏｌＲｅｐꎬ２０１８ꎬ３９(３):１２３５￣１２４４.[１２]ＣａｉＣꎬＨｅＨꎬＤｕａｎＸ.ｍｉＲ￣１９５ｉｎｈｉｂｉｔｓｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄａｎ￣ｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｈｕｍａｎｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｂｙｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＰＲＲ１１ｅｘ￣ｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＯｎｃｏｌＲｅｐꎬ２０１８ꎬ３９(４):１６５８￣１６７０.[１３]ＷｕＺꎬＣａｉＸꎬＨｕａｎｇＣꎬｅｔａｌ.ｍｉＲ￣４９７ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｂｒｅａｓｔｃａｒｃｉｎｏｍａｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＨＩＦ￣１α[Ｊ].ＯｎｃｏｌｏｇｙＲｅｐꎬ２０１６ꎬ３５(３):１６９６.[１４]ＶｅｌｉｃｅａｓａＤꎬＢｉｙａｓｈｅｖＤꎬＱｉｎＧꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎｏｆａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｗｉｔｈｍｉＲ￣２７ｂ[Ｊ].ＶａｓｃＣｅｌｌꎬ２０１５ꎬ７(１):６. [１５]ＬｉｕＷꎬＬｖＣꎬＺｈａｎｇＢꎬｅｔａｌ.ＭｉｃｒｏＲＮＡ￣２７ｂｆｕｎｃｔｉｏｎｓａｓａｎｅｗｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃｍｉｍｉｃｒｙｔｈｒｏｕｇｈｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＶＥ￣ｃａｄｈｅｒｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＲＮＡꎬ２０１７ꎬ２３(７):１０１９.[１６]ＪｉｎＹＰꎬＨｕＹＰꎬＷｕＸＳ.ｍｉＲ￣１４３￣３ｐｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆＩＴＧＡ６ｓｕｐｐｒｅｓ￣ｓｅｓｔｕｍｏｕｒｇｒｏｗｔｈａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｂｙｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＰＬＧＦｅｘ￣ｐｒｅｓｓｉｏｎｖｉａｔｈｅＰＩ３Ｋ/ＡＫＴｐａｔｈｗａｙｉｎｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓꎬ２０１８ꎬ９(２):１８２.[１７]ＬｕｎＷꎬＷｕＸꎬＤｅｎｇＱꎬｅｔａｌ.ＭｉＲ￣２１８ｒｅｇｕｌａｔｅｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｍｅｓ￣ｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｖｉａｔａｒｇｅ￣ｔｉｎｇＣＴＧＦ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌＩｎｔꎬ２０１８ꎬ１８:８３.[１８]ＬｕＪꎬＬｉｕＱＨꎬＷａｎｇＦꎬｅｔａｌ.ＥｘｏｓｏｍａｌｍｉＲ￣９ｉｎｈｉｂｉｔｓａｎｇｉｏｇｅｎｅ￣ｓｉｓｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＭＤＫａｎｄｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＰＤＫ/ＡＫＴｐａｔｈｗａｙｉｎｎａｓｏ￣ｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＪＥｘｐＣｌｉｎＣａｎｃＲｅｓꎬ２０１８ꎬ３７(１):１４７.[１９]ＺｈｕＪꎬＺｈｕＤＱꎬＺｈａｎｇＹꎬｅｔａｌ.ＭｉｃｒｏＲＮＡ￣３６３ｉｎｈｉｂｉｔｓａｎｇｉｏ￣ｇｅｎｅｓｉｓꎬｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎꎬｉｎｖａｓｉｏｎꎬａｎｄｍｉｇｒａｔｉｏｎｏｆｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉ￣ｎｏｍａｖｉａｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＪａｎｕｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｓ２￣ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓ￣ｄｕｃｅｒｓａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｓｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ３ａｘｉｓｂｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｇｅｎｅ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１９ꎬ２３４(３):２５８１￣２５９２.[２０]ＹａｎｇＦꎬＷａｎｇＷꎬＺｈｏｕＣꎬｅｔａｌ.ＭｉＲ￣２２１/２２２ｐｒｏｍｏｔｅｈｕｍａｎｇｌｉｏｍａｃｅｌｌｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＴＩＭＰ２[Ｊ].ＴｕｍｏｕｒＢｉｏｌꎬ２０１５ꎬ３６(５):３７６３￣３７７３.[２１]ＤｅｗｓＭꎬＨｏｍａｙｏｕｎｉＡꎬＹｕＤꎬｅｔａｌ.Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒａｎ￣ｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｂｙａＭｙｃ￣ａｃｔｉｖａｔｅｄｍｉｃｒｏＲＮＡｃｌｕｓｔｅｒ[Ｊ].ＮａｔＧｅｎｅｔꎬ２００６ꎬ３８(９):１０６０￣１０６５.[２２]ＹｉｎＲꎬＢａｏＷꎬＸｉｎｇＹꎬｅｔａｌ.ＭｉＲ￣１９ｂ￣１ｉｎｈｉｂｉｔｓａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｂｙｂｌｏｃｋｉｎｇｃｅｌｌｃｙｃｌｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１２ꎬ４１７(２):７７１￣７７６.[２３]Ｌｕｅｎｇｏ￣ＧｉｌＧꎬＧｏｎｚａｌｅｚ￣ＢｉｌｌａｌａｂｅｉｔｉａＥꎬＰｅｒｅｚ￣ＨｅｎａｒｅｊｏｓＳＡꎬｅｔａｌ.ＡｎｇｉｏｇｅｎｉｃｒｏｌｅｏｆｍｉＲ￣２０ａｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１８ꎬ１３(４):ｅ０１９４６３８.[２４]ＬｉｕＬＺꎬＬｉＣꎬＣｈｅｎＱꎬｅｔａｌ.ＭｉＲ￣２１ｉｎｄｕｃｅｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈＡＫＴａｎｄＥＲＫａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄＨＩＦ￣１αｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１１ꎬ６(４):ｅ１９１３９.[２５]ＹａｎｇＹꎬＺｈａｎｇＪꎬＸｉａＴꎬｅｔａｌ.ＭｉｃｒｏＲＮＡ￣２１０ｐｒｏｍｏｔｅｓｃａｎｃｅｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ￣ｌｉｋｅ１ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＯｎｃｏｌＲｅｐꎬ２０１６ꎬ３６(５):２５５３￣２５６２.[２６]ＷüｒｄｉｎｇｅｒＴꎬＴａｎｎｏｕｓＢＡꎬＳａｙｄａｍＯꎬｅｔａｌ.ｍｉＲ￣２９６ｒｅｇｕｌａｔｅｓｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌꎬ２００８ꎬ１４(５):３８２￣３９３.[２７]ＭａｔｓｕｕｒａＹꎬＷａｄａＨꎬＥｇｕｃｈｉＨꎬｅｔａｌ.ＥｘｏｓｏｍａｌｍｉＲ￣１５５Ｄｅ￣ｒｉｖｅｄｆｒｏｍＨｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒＣａｒｃｉｎｏｍａＣｅｌｌｓＵｎｄｅｒＨｙｐｏｘｉａＰｒｏｍｏｔｅｓＡｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＣｅｌｌｓ[Ｊ].ＤｉｇＤｉｓＳｃｉꎬ２０１８ꎬ６４(３):７９２￣８０２.[２８]ＬｅｅＳＨꎬＪｕｎｇＹＤꎬＣｈｏｉＹＳꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇｏｆＲＵＮＸ３ｂｙｍｉＲ￣１３０ａａｎｄｍｉＲ￣４９５ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅｌｙｉｎｃｒｅａｓｅｓｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｔｕｍｏｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１５ꎬ６(３２):３３２６９￣３３２７８.[２９]ＹａｎｇＨꎬＺｈａｎｇＨꎬＧｅＳꎬｅｔａｌ.Ｅｘｏｓｏｍｅ￣ＤｅｒｉｖｅｄｍｉＲ￣１３０ａＡｃｔｉ￣ｖａｔｅｓＡｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎＧａｓｔｒｉｃＣａｎｃｅｒｂｙＴａｒｇｅｔｉｎｇＣ￣ＭＹＢｉｎＶａｓ￣ｃｕｌａｒＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＣｅｌｌｓ[Ｊ].ＭｏｌＴｈｅｒꎬ２０１８ꎬ２６(１０):２４６６￣２４７５. [３０]ＳｈｉＹꎬＨｕａｎｇＸꎬＣｈｅｎＧꎬｅｔａｌ.ｍｉＲ￣６３２ｐｒｏｍｏｔｅｓｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｂｙａｃｃｅｌｅｒａｔｉｎｇａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎａＴＦＦ１￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍａｎ￣ｎｅｒ[Ｊ].ＢＭＣＣａｎｃｅｒꎬ２０１９ꎬ１９(１):１４.[３１]ＷａｎｇＹꎬＷｕＭꎬＬｅｉＺꎬｅｔａｌ.ＤｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｉＲ￣６８６８￣５ｐ/ＦＯＸＭ１ｃｉｒｃｕｉｔｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].ＪＥｘｐＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１８ꎬ３７(１):２９２.(收稿日期:２０１９￣０８￣２５)００１山东医药２０２０年第６０卷第１期。
MicroRNA-21与实体肿瘤关系的研究进展
MicroRNA-21与实体肿瘤关系的研究进展摘要：MicroRNA-21存在于TMEM49的人体基因编码区域内，与人体诸多疾病有关，比如肿瘤，在瘤体血管的形成、肿瘤细胞侵袭等肿瘤发生及发展中发挥与癌基因相似的生物效应，表达率较高，在某些肺纤维化过程中及心脏疾病病情进展中同样发挥一定的作用，存在成为肿瘤新生物标记物的可能性及重要潜在价值，因此掌握MicroRNA-21与实体肿瘤之间的关联，有助于实现肿瘤患者的个体化治疗。
关键词：MicroRNA-21；实体肿瘤；研究进展MicroRNA-21是肿瘤基因研究中新发现的低分子RNA，基因编码长度为19-25个核糖核苷酸，属于MicroRNA家族成员，现多认为与肿瘤细胞增殖、瘤体血运、侵袭邻近组织等有关。
MicroRNA-21在人体内的靶向基因为mRNA3-UTR，二者可（不）完全配对，继而通过一系列生物学效应对靶基因在人体内表达情况进行调控，从而发挥其生物学功能[1-2]。
据国内一项研究表明MicroRNA-21水平下降，可在体外实验中，诱导脑部胶质细胞瘤进入凋亡过程，同时对细胞周期产生一定的抑制作用。
近几年来，MicroRNA-21相关研究已经成为肿瘤基因研究及抗肿瘤药物研究的新方向。
1.MicroRNA-21与实体肿瘤的关联MicroRNA-21是目前唯一发现在大规模人体样本中发现与乳腺癌、前列腺癌等6种恶性实体肿瘤中均存在一定表达的细胞调节基因。
据医学研究发现，在多种恶性肿瘤中均可发现MicroRNA-21过度表达。
1.1前列腺癌前列腺癌在临床发病率较高，有文献报道，在前列腺癌雄激素依赖或非依赖型患者血清中均可发现MicroRNA-21的高表达，而药物治疗后，血清抗原PSA大幅度下降，但部分患者MicroRNA-21血清含量较高，存在一定的抗药性。
提示MicroRNA-21具有判断恶性肿瘤药物治疗效果预测性生物标志物的潜在价值。
据文献报道，MicroRNA-21参与前列腺癌病情进展过程，引导肿瘤细胞增殖、凋亡、侵袭，其可能原因与十四先丙氨酸蛋白激酶C高表达的底物有关，进而影响TPM1、MARCKS以及PDCD4在人体内的调节作用[3]。
microRNA_一种新型肿瘤分子标志物
microRNA ：一种新型肿瘤分子标志物MicroRNA:A Novel Biomarker of CancerLIANG Dong -yu ，HOU Yan -qiang梁冬雨综述，侯彦强审校（上海交通大学附属第一人民医院松江分院中心实验室，上海201600）摘要：早期诊断、早期治疗是降低肿瘤死亡率的有效途径。
microRNA 是一类内源性的长约18~22个核苷酸的非编码小RNA ，其在肿瘤组织以及循环中的特异表达，为肿瘤的早期诊断带来新的希望。
肿瘤中microRNA 的表达模式不但与肿瘤诊断有关，与肿瘤的分期、进展以及预后也密切相关。
全文就microRNA 在肿瘤早期诊断以及预后判断中的作用作一综述。
主题词：肿瘤；microRNA ；分子标志物中图分类号：R730.4文献标识码：A 文章编号：1671-170X （2011）07-0485-04基金项目：上海市卫生局局级项目（2010104）通讯作者：侯彦强，副主任技师，博士；上海交通大学附属第一人民医院松江分院中心实验室，上海市松江区中山中路746号（201600）；E -mail:houyanqiang@ 。
收稿日期：2011-04-14肿瘤标志物是反映肿瘤存在和生长的化学物质，临床上通过对这些化学物质的检测，可以对相应肿瘤作早期诊断、疗效评估和预后判定。
目前，有多种肿瘤标志物应用于临床，但大多数标志物仍然缺乏足够的组织特异性和肿瘤特异性。
microRNA 是一组长约22个核苷酸的非编码小分子RNA ，其通过转录后水平调控参与细胞的增殖、分化、凋亡等生命活动。
近几年的研究发现mi -croRNA 表达具有明显的组织细胞特异性，且与肿瘤的发生和发展有着密切联系。
最近，Lawrie 等［1］在外周血中检测到microRNA 的存在，且发现循环mi -croRNA 的表达与肿瘤也有一定的相关性，这提示microRNA 可作为一种新型的肿瘤标志物。
MicroRNA在肿瘤中的作用及机制
ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ｓ ａ ｎ ｄ ｅ ｘ ｐ ｌ ａ ｉ ｎ ｓ ｈ ｏ ｗ ｍｉ ＲＮＡｓ ｉ ｎ ｆ ｌ ｕ ｅ ｎ ｃ ｅ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｅ ｉｃ ｆ ａ ｃ ｙ ｉ ｎ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｃ ｈ ｅ ｍｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ａ ｎ ｄ ｒ ａ ｄ ｉ ｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ｔ ｈ ｒ ｏ ｕ ｇ ｈ ｍｉ ＲＮＡｓ ｒ ｅ ｇ ｕ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ．
MicroRNA在肿瘤分子诊断中的应用
MicroRNA在肿瘤分⼦诊断中的应⽤MicroRNA 在肿瘤分⼦诊断中的应⽤欧志英 夏慧敏[摘 要] MicroRNA （miRNA ）在⼤多真核⽣物中表达，通过抑制翻译或诱导靶mRNA 降解。
miRNA 是⼀种新的转录后基因表达调控模式，在复杂疾病形成过程中发挥着重要作⽤，调节了多种⽣物学过程，包括⽣长发育、信号转导、免疫调节、细胞凋亡、增殖及肿瘤发⽣等。
越来越多的证据表明异常表达的miRNA 是⼈类疾病的标志，包括肿瘤。
差异表达的miRNA 可能作为疾病早期诊断、分⼦分型及预后判断的指标，同时也可能成为多种肿瘤耐药新的治疗靶标。
因此，miRNA 在肿瘤中可能作为诊断、预测和治疗的⽣物标志。
[关键词] 肿瘤；MicroRNA （miRNA ）；分⼦诊断；治疗；预测；⽣物标志物Application of microRNA in cancer molecular diagnosisOU Zhiying ，XIA Huimin(Molecular Biology Lab, Guangzhou Women and Children's Medical Center, Guangdong, Guangzhou 510623, China) [ABSTRACT] MicroRNA (miRNA) is a new mode of post-transcriptional regulation of gene expression. It is expressed in most of the eukaryotes, which can inhibit translation or induce target mRNA degradation. miRNA plays an important role in the formation of complex diseases and regulates a variety of biological processes, including growth and development, signal transduction, immune regulation, apoptosis, proliferation and tumor genesis and so on. More and more evidences show that the abnormal expression of miRNA is a sign of human diseases, including cancer. Differentially expressed miRNA may be used as the indicators of early diagnosis, molecular typing and prognosis. It may also be a variety of tumor-resistant new therapeutic targets. Therefore, miRNA may be used as cancer biomarkers for diagnosis, prediction and treatment.[KEY WORDS] Tumor ；MicroRNA(miRNA)；Molecular diagnosis ；Therapy ；Prediction ；Biomarker基⾦项⽬：⼴东省⾃然科学基⾦(20121054)；⼴州市重⼤民⽣科技专项(2010U1-E00741)作者单位：⼴州市妇⼥⼉童医疗中⼼分⼦⽣物学实验室，⼴东，⼴州 510623通讯作者：欧志英，E-mail: ouzhiying@/doc/5e6817334.htmlmiRNA 作为⼀类重要的参与基因表达调控的分⼦，代表了⼀种新的基因表达调控模式，它在细胞中调节约30%的蛋⽩编码基因，在致病过程中起着重要作⽤。
MicroRNA生物学功能及其在肿瘤中的作用机制
而 发挥 作 用 。 目前 的 研究 已经 发 现 ｍｉ ｏ Ａ 参 与 调 控 发育 、 胞 分 化 、 胞 凋 亡 、 胞 能 量 代 谢 等 多 种 生 理 过 程 ｃ ＲＮ ｒ 细 细 细 以及 心 血 管 疾 病 、 经 系 统 疾 病 、 尿 病 、 瘤等 多 种 病 理 过程 。本 文 就 ｍｉ ｏ ＮＡ 的 生 物学 功能 及 其 在 肿 瘤 发 生 、 神 糖 肿 ｃＲ ｒ 发展 中 的作 用 机 制 做 一综 述 。
［ ｓｒ ｃ］ Ｍｉｒ ＲＮＡｓａ ｅｓ ｌ ｎ ｎ ｏ ｉｇ ＲＮＡｓｔ ａ ｕ ｃｉｎ ｔ ｅ ｕａｅ ｇ ｎ ｘ ｒｓ ｉｎ ｂ ｏ ｔｒ ｎ ｃｉｔ ｎ Ａｂｔａｔ ｃｏ ｒ ｍａｌ ｏ ｃ ｄｎ ｈ ｔｆ ｎ ｔ ｏ ｒｇ ｌｔ ｅ ｅｅ ｐ ｅ ｓｏ ｙ ｐ ｓｔａ ｓ ｒｐｉ ｏ ｏ
【 键 词】 Ｍｉ ｏ Ｎ 基 因调 控 ； 瘤 治 疗 关 ｃ Ｒ Ａ； ｒ 肿
【 图 分 类 号】 Ｒ７ Ｏ ２ 中 ３ ． 【 献 标识 码 】 Ａ 文 【 章 编 号】 １ ０ — ４ ７（ ０ ０ ０ — ４０ 文 ０ ５１ ５ ２ １ ） ２３ —４
Ｍ ｉ ｒ Ｒ ＮＡ ｏ ｏ ｉａ ｎｃ ｉ ｎ ａ ｄ Ｍ ｅ ｈ ｎｉｍ ｆ ｉｓ Ａｃ ｉ ｎ ｉ ｍ ｏ ｃｏ Ｂｉ ｌ ｇ ｃ ｌＦｕ ｔｏ ｎ ｃ ａ ｓ ｏ ｔ ｔｏ ｎ Ｔｕ ｒ Ｃ ｅ ｏ ｉｇ Ｚ ａ ｈｗ ｉ Ｃ ｏＸ ａ Ｙ ｎ ｕ ｈｎＧｕｑｎ ｈ ｏＺ ｉ ｅ ａ ｉ： ａ ｇＨ ｉ ｎ ｊ ｕ
ｒ ｇｕｌｔｏｎ ｏｒｄｅ ａ ｔｏｎ ｍ ＲＮ Ａ ｆｔ ｒ ｅ ｎｅ Ｍ ｉｒ ＲＮ Ａ ｓ ｐａ ｍ ｐ ｔ ｎｔｒ ｅ ｎ ｈｏ ｅ ｓ ａ ｉ ｏｃ ｓ ｅ ｕ ｈ ａｓ ｅ ａ ｉ ｇｒ ｄａ ｉ ｏ ａ ｇ ｔｇｅ ． ｃｏ ｌｙ ｉ ｏｒａ ｏｌｓ ｉ ｍ ｏ ｔ ｔｃ ｐｒ ｅ ｓ ｓ ｓ ｃ
microRNA在肿瘤中的作用
microRNA在肿瘤中的作用张冰洁;金由辛;马中良【摘要】miRNA(microRNAs)是一类由内源基因编码的长度为18～23个碱基的非编码单链RNA分子,它们在转录后水平调节基因的表达.据报道,在多种癌症中发现了miRNA表达量改变,提示其可能与癌症的发病机理、肿瘤生长和转移等相关,起到癌基因或抑癌基因的作用.大量证据表明,miRNA的异常表达会促进肿瘤的发生和发展,因此在包括非小细胞肺癌、乳腺癌和前列腺癌等多种癌症中具有临床价值.笔者主要阐述miRNA的生成过程,以及目前已知的相关miRNA在肺癌、乳腺癌、前列腺癌的预测、诊断、治疗和预后中的临床应用及相关分子机制.【期刊名称】《自然杂志》【年(卷),期】2014(036)005【总页数】9页(P364-372)【关键词】miRNA;肿瘤;预测;诊断;治疗;预后【作者】张冰洁;金由辛;马中良【作者单位】上海大学生命科学学院,上海200444;上海大学生命科学学院,上海200444;上海大学生命科学学院,上海200444【正文语种】中文癌症是严重影响人类健康的重大疾病，其中肺癌、乳腺癌、前列腺癌等均为常见的恶性肿瘤。
miRNA的发现为癌症的治疗开发了新的途径。
miRNA几乎参与了所有的基础信号通路，包括调控与肿瘤发生有关的许多重要基因的表达[1]。
笔者将探讨目前已知的相关miRNA在肺癌、乳腺癌、前列腺癌等的预测、诊断、治疗和预后中的临床应用及相关分子机制。
miRNA是一类由内源基因编码的长度为18～23个碱基的非编码单链RNA分子，它们参与生物体内的多种进程，如器官形态形成与改变、免疫系统发育、造血、新陈代谢、应激反应、过渡转变、双边不对称、细胞分化、增殖和凋亡等。
miRNA能在转录后水平调节基因表达，从而对细胞进行基础性调控。
miRNA具有高度保守性、序列同源性、时序性及组织特异性，这些性质与其功能密切相关。
生物信息学数据显示，miRNA至少能够调节20%～30%的人类基因。
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1. miR-21
（1）miR-21在乳腺癌、肝癌、脑瘤等多种恶性肿瘤中表达显著上
调，并与乳腺癌等肿瘤的恶性分级呈正相关； （2）miR-21 可能通过抑制其靶基因 TPM1(tropomyosin 1)的表达
2006年的诺贝尔生理学奖获得者：
Andrew Z. Fire Craig C. Mello
18
MICRORNA
MicroRNA是一种长度约为21nt的单链非编
码小分子RNA 在进化过程中高度保守 其通过与靶基因序列的3’UTR区特异性结合， 诱导靶mRNA 降解或阻遏其翻译 MiRNA预计调控超过60%的蛋白编码基因 并且参与近乎所有已知的细胞进程
生呈负相关，称为抑癌性miRNA（suppressor miRNA）。抑癌性
miRNA的表达下降或者缺失，将直接导致肿瘤的形成。
let-7 家族
(1) Let-7是2000年由Reinhart等在线虫中发现的一种具有转录后调
节作用的miRNA，通过转录后调节lin-47和lin-51的表达而控制 线虫向成虫的转变。
自给自足的生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals） 抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals） 抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death) 潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential) 持续的血管生成(Sustained Angiogenesis) 组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis) 避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction) 促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation） 细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics） 基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）
而促进胶质瘤细胞的增殖。
（3）miR-21通过负调控抑癌基因PTEN的表达，促进肝癌细胞的 增殖和侵袭能力 。
（4）通过抑制PCD4 (programmed cell death 4) mRNA的翻译效
率，抑制MCF-7的增殖。
（二）抑瘤性microRNA (suppressor miRNA)
在miRNA 家族中，有些miRNA具有类似抑癌基因功能，与肿瘤发
miRNA与肿瘤发生的关系存在两种可能的模式 [Caldas, et al.（Nature Medicine 2005）] ： 1、若miRNA表达上调，其对应抑癌基因表达下调时，则可能导致肿 瘤发生； 2、若miRNA表达下调，其对应癌基因表达上调时，同样可能导致肿 瘤发生。
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CANCER-RELATED MIRNAS举例
人类基因组草图带给科学家们的困惑
1.
2.
含有30亿对碱基的人类基因组仅含有2－3万个蛋白 质基因，是果蝇的两倍，啤酒酵母的4倍。显而易 见，生物的复杂性不由编码蛋白质的数目决定。 人类基因组的蛋白质编码区的总和占总基因组长度 为1－2％，那么其他98％的基因组有什么功能呢？ 当然，在这98％的非蛋白质编码基因组序列里，约 24％为插入编码序列的内含子序列；人类基因平均 每个基因有7个内含子。但这么冗长的内含子序列 有什么生物学功能呢？
MICRORNA与肿瘤
郭志云
中国癌症发病现状
我国近20年来癌症呈现年轻化及发病率
和死亡率“三线”走高的趋势
《2012中国肿瘤登记年报》报道，每分
钟就有6人确诊为癌症
中国癌症发病现状
男性死亡率高于女性
数据来源于24个省的72个监测点，覆盖8500万
人。年报显示，每年新发肿瘤病例约为312万例， 平均每天8550人，全国每分钟有6人被诊断为癌 症。 恶性肿瘤发病率全国35岁至39岁年龄段为 87.07/10万，40岁至44岁年龄段几乎翻番，达到 154.53/10万；50岁以上人群发病占全部发病的 80%以上
microRNA
The discovery of miRNAs
Victor Ambros
Gary Ruvkun
• miRNA was first discovered in 1993 by Victor Ambros at Harvard (lin-4) • The second miRNA Let-7 was discovered in 2000 by Frank Slack as a postdoc at Harvard (Ruvkun lab)
miRNA命名规则
(1) microRNA(miRNA)简写成miR，再根据其被克隆的先后顺
序加上阿拉伯数字，如miR-21； (2) 高度同源的m i R N A 在数字后加上英文小写字母( a 、b 、 c)，如miR-199a和miR-199b； (3) 由不同染色体上的DNA 序列转录加工而成的具有相同成熟
(2) Ras 是Let-7的直接靶基因，受到let-7家族的负性调控。Ras是
一个膜相关的GTPase信号蛋白，具有调节细胞生长、分化 的功能，是一个重要的瘤基因。
(3) 在肺癌、乳腺癌、子宫癌等恶性肿瘤中，let-7家族与这些肿
瘤有关的脆性位点密切相关，在肺癌中其表达下调，是一个 与肺癌预后负相关的抑癌基因。
RNA的种类及主要功能
Ribosomal RNAs (rRNAs): translation Transfer RNAs (tRNAs): translation Messenger RNAs (mRNAs): protein template Noncoding RNAs(ncRNAs): various types and functions
Байду номын сангаас
microRNA的生理功能 在细胞增殖、分化、代谢、凋亡与发育过程中发挥重要的调 节作用。 例如: 1. 由lin-4和let-7编码的miRNA在线虫中控制了细胞分化和增 殖的时序； 2. miR-430参与了斑马鱼的大脑发育；
3. miR-181控制哺乳动物血细胞分化为B细胞；
4. miR-375调节哺乳动物胰岛细胞发育和胰岛素分泌； 5. miR-143在脂肪细胞分化起作用；
195；mmu-miR-195
(6) 确定命名规则之前发现的miRNA，如let-7， 则保留原来名字。
miRNA-miRNA duplex
GENOMIC ORGANIZATION OF MIRNA GENES
•Intronic miRNAs often in antisense direction, made from own promoter •Exonic miRNAs - non-coding (or in alternatively spliced exons)
中国癌症发病现状
癌症呈地域分布明显
肺癌主要集中在东北、云南;食管癌高发区主要集中在河南、河 北等中原地区；胃癌高发区主要集中在西北及沿海各省，如上 海、江苏、甘肃、青海等较为突出；肝癌高发区集中在东南沿 海及东北吉林等地区。
中 国 癌 症 村 地 图
BBC NEWS REPORT
China
NON-CODING RNA: FORMERLY KNOWN AS “JUNK”
non-coding RNA (20-20000nt)
RNA mRNA
small non-coding RNA (miRNA) (20-500nt)
long non-coding RNA (lncRNA) (>500-20000nt)
22 February 2013
什么是肿瘤?
肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局
部组织的细胞在基因水平上失去对其生 长的正常调控，导致克隆性异常增生而 形成的新生物，常表现为局部肿块。
根据肿瘤的生物学特性及其对机体危害
性的不同，将肿瘤分为良性与恶性，后 者常见的为癌与肉瘤
肿瘤十大特征
肿瘤十大特征
acknowledges 'cancer villages' China's environment ministry appears to have acknowledged the existence of so-called "cancer villages" after years of public speculation about the impact of pollution in certain areas.
Cancer-related miRNA miR-17-92 cluster, let-7 miR-10b, miR-21, miR-125b, miR-145, miR-155 miR-18, miR-122a, miR-224, miR-199a, miR-199a* miR-195, miR-125a, miR-200a, miR15, miR-16
microRNA的合成
miRNA gene pri-miRNA (stem-loop structure) processed by Drosha pre-miRNA (65~90 bp) carried by Exportin 5 to cytoplasm mature miRNA (20~25 bp) is generated by the RNaseIII type enzyme Dicer directed by RISC to the miRNA target mRNA cleavage or impede its translation into protein