反溶剂沉淀法制备阿托伐他汀钙微粉_张海霞

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一种高纯度阿托伐他汀钙原料药的制备方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811173385.6(22)申请日 2018.10.09(71)申请人河南师范大学地址 453007 河南省新乡市牧野区建设东路46号申请人天方药业有限公司(72)发明人张玮玮　毛雪莹　姜玉钦　樊振　王俊臣　徐桂清　张忠理　陈杰　马晗博　李伟　(74)专利代理机构新乡市平原智汇知识产权代理事务所(普通合伙) 41139代理人路宽(51)Int.Cl.C07D 207/34(2006.01)(54)发明名称一种高纯度阿托伐他汀钙原料药的制备方法(57)摘要本发明公开了一种高纯度阿托伐他汀钙原料药的制备方法，将粗品ATS -9中间体与酸成盐纯化，制备高纯度ATS -9，将制备的高纯度ATS -9与M -4缩合成中间体L1，利用合成的缩合物L1，合成阿托伐他汀钙。

使用该方法制备的阿托伐他汀钙原料药具有收率高、纯度可达99.94%以上、步骤简便、成本低廉、经济环保、适用于产业化生产等优点，是一种具有工业生产价值的制备方法。

权利要求书1页说明书6页CN 109232354 A 2019.01.18C N 109232354A1.一种高纯度阿托伐他汀钙原料药的制备方法，其特征在于具体步骤为：步骤S1：将粗品ATS -9加到含有酸的有机溶剂中，加热至40~80℃溶解至溶清，搅拌冷却析晶并抽滤，滤饼用母液淋洗后用水溶解，再加入碱调pH至碱性，然后用萃取溶剂萃取，干燥，蒸去萃取溶剂得到高纯度ATS -9，其中酸为醋酸、柠檬酸、苹果酸或三甲基乙酸中的一种或多种；步骤S2：向带有分水器装置的反应容器中加入阿托伐他汀钙母核M4、步骤S1得到的高纯度ATS -9和THF，室温搅拌至溶解后加酸并加热至回流反应，反应结束后将反应液冷却至室温，减压旋干得到黄色固体，再用无水乙醇-正己烷混合溶剂析晶，滤饼用冷的正己烷清洗得到微黄色固体，再进行鼓风干燥得到缩合物L1粗品，重结晶得到缩合物L1精品，其中酸为三甲基乙酸、柠檬酸、醋酸或苹果酸中的一种或多种；步骤S3：向反应容器中加入步骤S2得到的缩合物L1粗品和甲醇，用酸调pH至酸性，升温至40~60℃保温3~6h得到脱保护产物(3R ,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H -吡咯-1-基]-3,5-二羟基丁酸叔丁酯，再向反应液中加入氢氧化钠水溶液调pH至碱性，室温下皂化，将pH调至中性，加水搅拌，再加甲基叔丁基醚搅拌，静置分层，将所得的甲醇-水相加热并加入醋酸钙，有白色固体析出，滴加完毕，升温至溶清，冷却至室温得白色糊状液，抽滤，滤饼再进行重结晶，抽滤，干燥得到纯度高于99.9%的阿托伐他汀钙原料药。

一种阿托伐他汀钙片及其制备方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011330384.5(22)申请日 2020.11.24(71)申请人江苏阿尔法药业有限公司地址 223800 江苏省宿迁市市辖区宿迁市生态化工科技产业园燕山路5号(72)发明人陈本顺　石利平　叶金星　徐春涛　李大伟　马骧　钱若灿　郭炳华　张维冰　刘春河　张越　(74)专利代理机构南京思拓知识产权代理事务所(普通合伙) 32288代理人吕鹏涛(51)Int.Cl.A61K 9/36(2006.01)A61K 47/04(2006.01)A61K 47/02(2006.01)A61K 47/20(2006.01)A61K 47/26(2006.01)A61K 47/38(2006.01)A61K 31/40(2006.01)A61P 3/06(2006.01)(54)发明名称一种阿托伐他汀钙片及其制备方法(57)摘要本发明涉及一种一种阿托伐他汀钙片及其制备方法，该片剂或片芯包括活性组分阿托伐他汀钙、稳定剂、填充剂、抗粘剂、增溶剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，在其制备过程中先将活性组分、稳定剂、填充剂和内加崩解剂混合均匀，置于流化床中使混合后的物料处于流化状态；再将抗粘剂、增溶剂分散于粘合剂水溶液中制成粘合剂溶液，与流化状态的混合物料进行一步制粒，然后将得到的颗粒与外加崩解剂、润滑剂混合进行压片。

本发明提供的片剂，在加速6个月稳定性方面(有关物质)均明显优于市售品，且在晶型和溶出曲线方面均不次于市售品，解决了普通的湿法制粒造成的产品稳定性欠佳的问题，提高生产效率，适合大规模的商业化生产。

权利要求书2页说明书8页附图2页CN 112451498 A 2021.03.09C N 112451498A1.一种阿托伐他汀钙片，其特征在于该片剂或片芯包括活性组分阿托伐他汀钙、稳定剂、填充剂、抗粘剂、增溶剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，在其制备过程中先将活性组分、稳定剂、填充剂和内加崩解剂混合均匀，置于流化床中使混合后的物料处于流化状态；再将抗粘剂、增溶剂分散于粘合剂水溶液中制成粘合剂溶液，与流化状态的混合物料进行一步制粒，然后将得到的颗粒与外加崩解剂、润滑剂混合进行压片。

反溶剂沉淀法制备阿托伐他汀钙微粉

ｘ射线衍射分析（ＸＲＤ）：用ＸＲｎ６０００型Ｘ射线粉末衍射仪（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，日本）在５。～５０。范围内，以Ｏ．０５。步长对样品进行扫面，分析其晶体
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结构。比表面分析（ＢＥＴ）：用Ａｓａｐ２０ｌｏ型
万方数据
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第５９卷
（Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ，美国）比表面分析仪，用氮气吸附的方法测定阿托伐他汀钙粉体的比表面积，样品用量不少于２ｇ。
活性剂甲基纤维素（ＭＣｚｏ）可以有效地控制颗粒形貌；改变溶液浓度及体系温度可以调整颗粒大小；混悬液经
喷雾干燥得到的干粉是粒度分布均匀的团粒状类球形颗粒，粒径约为１肛ｍ。微粉化产品为无定形，比表面积高
于原料药。此外，还探讨了团粒状类球形颗粒的形成机理。
关键词：阿托伐他汀钙；微粉化；反溶剂沉淀法中图分类号：Fra bibliotekＱ４６０．６
２实验结果与分析
２．１不同实验条件对颗粒形貌和大小的影响２．１．１表面活性剂对颗粒形貌的影响表面活性剂可以影响反溶剂沉淀法制备颗粒的形貌。当甲醇溶液浓度为４０ｍｇ·ｍｌ＿。，体系温度为２０℃时，考察了无表面活性剂及不同表面活性剂存在条件下所得到的阿托伐他汀钙混悬液中颗粒的形貌，结果如图２所示。图２（ａ）是甲醇水体系所得到的颗粒的电镜照片，沉淀足短径约为１ｐｍ、长径较长的薄片。图２（ｂ）～（ｄ）为在３种不同表面活性剂存在条件下所得到的颗粒形貌。当以ＰＥＧ６０００或Ｔｗｅｅｎ８０为表面活性剂时，沉淀为纤维状；以ＰＥＧ６０００为表面活性剂时短径约为５００ｎｍ；以Ｔｗｅｅｎ８０为表面活性剂时，短径约为２００ｎｍ。由图２（ｂ）、（ｃ）可以看出，ＰＥＧ６０００和Ｔｗｅｅｎ８０可以改变阿托伐他汀钙的粒径，但对形貌影响不大。而以ＭＣ：。为表面活性剂时可以显著改变颗粒形貌和大小，如图２（ｄ）所示，沉淀为较均匀的球形颗粒。因此，本实验选择ＭＣ。。为阿托伐他汀钙反溶剂沉淀体系的表面活性剂。２．１－２药物浓度对颗粒大小的影响在反溶剂沉淀过程中，溶液浓度对颗粒的影响较大。在ＭＣ：。用量为１ｍｇ·ｍｌ～，体系温度为２０℃条件下，分别考察了２０、４０、６０、８０、１００ｍｇ·ｍｌ＿１这５个浓度对颗粒大小的影响。

反溶剂沉淀法制备阿托伐他汀钙微粉

活性剂甲基纤维素（ｚ）可以有效地控制颗粒形貌；改变溶液浓度及体系温度可以调整颗粒大小；混悬液经ＭＣ。
喷雾干燥得到的干粉是粒度分布均匀的团粒状类球形颗粒，粒径约为１ｐｔ微粉化产品为无定形，比表面积高ｍ。于原料药。此外，还探讨了团粒状类球形颗粒的形成机理。关键词：阿托伐他汀钙；微粉化；反溶剂沉淀法
第５９卷
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Ｖｏ．Ｎｏ．２１５９１Ｄｅｅｂｒ２０８ｃｍｅ０
２００８年１２月
ＪｕｎｌｏＣｅｃｌＩｄｓｒａｄＥｎｉｅｒｇｏｒａｆｈｍｉａｎｕｔｙｎｇｎｅｉｎ
ａ — ｒｐｒｄｍｉｒｉｅｔｒａｔｔｎａｃｕｍａｈｒｗｔｖｓａｉａｃｕｗｅｅｗｅｌｈｒｃｅｉｅｂｓｐｅａｅｃｏｓｚｄａｏｖｓａｉｃｌｉｎｄｔｅａａｏｒａｔｔｎｃｌｉｍｒｌｃａａｔｒｚｄｙ
ＺＨＡＮＧｉｉＷＡＮＧｉｘｎ，ＷＡＮＧｉｉＨａｘａ，ＪｅｉＬｘｎ，ＺＨＡＯｎＨｏｇ，ＳＨＡＯｔＬｅ，ＣＨＥＪａｆｎＮｉｎｅｇ
（ｙＬｂｒｔｒｏｎｍａｅｉｌＫｅａｏａｏｙｆｒＮａｏｔｒａｓ，ＭｉｉｔｙｏｎｓｒｆＥｄｕａｉｎ，Ｂｅｊｎｉｅｓｔ／ｃｔｏｉｉｇＵｎｖｒｉｙＤ ’

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第59卷第12期化工学报V o l159No112 2008年12月Journal of Chemica l Industry and Engineering(China)December2008研究论文反溶剂沉淀法制备阿托伐他汀钙微粉张海霞,王洁欣,王立新,赵宏,邵磊,陈建峰(北京化工大学纳米材料先进制备技术与应用科学教育部重点实验室,北京100029)摘要:采用反溶剂沉淀法制备阿托伐他汀钙微粉,考察了表面活性剂类型、药物溶液浓度、体系温度和干燥方法对颗粒形貌和大小的影响,得到了适宜的微粉化条件。

实验分别利用扫描电镜(SEM)、X射线衍射(XRD)、红外光谱分析(FT-IR)和比表面积(BET)等分析方法对原料及产品的性质进行了表征。

研究结果表明:表面活性剂甲基纤维素(M C20)可以有效地控制颗粒形貌;改变溶液浓度及体系温度可以调整颗粒大小;混悬液经喷雾干燥得到的干粉是粒度分布均匀的团粒状类球形颗粒,粒径约为1L m。

微粉化产品为无定形,比表面积高于原料药。

此外,还探讨了团粒状类球形颗粒的形成机理。

关键词:阿托伐他汀钙;微粉化;反溶剂沉淀法中图分类号:T Q46016文献标识码:A文章编号:0438-1157(2008)12-3132-06 Preparation of microsized atorvastatin calciu m by an tisolvent precipitationZH AN G H aixia,WANG Jiexin,WAN G Lixin,ZH AO H on g,SHAO Lei,CHEN Jianfeng(K ey Labor ator y f or N anomater ials,M inistr y of Ed ucation,B eij ing Univ er sity ofChemical T echnology,Beij ing100029,China)Abstract:The m icrosized atorv astatin calcium w as prepared v ia the antiso lvent precipitation pro cess1The effects o f the ty pe o f surfactants,drug co ncentration,precipitatio n tem perature and drying metho d on particle m orpho logy and par ticle size w ere inv estig ated,and the optim um conditions w er e obtained1The as-prepared micr osized ato rvastatin calcium and the raw ator vastatin calcium were well characterized by scanning electron microscopy(SEM),pow der X-r ay diffraction(XRD),Fourier transform infrar ed spectrometry(FT-IR)and sur face area analyzer1T he results indicated that m ethyl cellulose(M C20)w as a suitable surfactant to contr ol the particle m orpho logy of atorvastatin calcium1A djusting drug concentration and sy stem temperature can easily co ntro l the particle size and distributio n1T he spray dried pow der w ith a m ean diameter of about1L m had a narro w par ticle size distribution and show ed the morpholog y of gr anular ag greg ates composed of smaller spheres1T he microsized ato rvastatin calcium pow der w as am orpho us,and the specific surface area of the microsized pro duct w as higher than the raw ator vastatin calcium1In addition,the possible fo rmation mechanism of g ranular ag greg ates co mpo sed of smaller spheres w as presented.Key words:atorv astatin calcium;micronization;antisolv ent precipitation2008-06-02收到初稿,2008-08-06收到修改稿。

联系人:陈建峰。

第一作者:张海霞(1981)),女,博士。

基金项目:国家高技术研究发展计划项目(2007AA030207)。

Received date:2008-06-02.Correspon ding author:Prof.CHE N Jianfen g.E-mail:chenjf @mail1buct1edu1cnFoun dation item:supp orted by the H igh-tech Research an d Development Program of China(2007AA030207).引言阿托伐他汀钙是一种组织选择性3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A (H MG -CoA )还原酶抑制剂,可以竞争性地抑制胆固醇的生物合成,临床用于高胆固醇血症、以血清胆固醇升高为主的混合型高脂血症[1-2]。

目前,阿托伐他汀钙主要以片剂上市,临床使用疗效确切,效果显著。

但阿托伐他汀钙不溶于水(pH [4),在磷酸盐缓冲液中极微溶解(pH =618),且药物的生物利用度较低[3-4]。

研究表明,口服难溶性药物的溶出速率是限制其吸收及生物利用度的主要因素。

通常,药物的溶出速率与药物颗粒的粒径呈反比关系,因此,药物微粉化是提高药物溶出速率的重要途径[5-6]。

市售的阿托伐他汀钙原料为结晶型(Ñ型)粉末,颗粒较大,且粒度分布不均。

文献报道,无定形阿托伐他汀钙有利于促进药物在体内的吸收,增加药物的生物利用度[4]。

因此,有必要制备出颗粒较小、粒度分布均匀的无定形阿托伐他汀钙微粉。

传统的药物微粉化技术主要包括球磨法、气流粉碎法、超临界流体技术、沉淀法等[7-9]。

机械粉碎法是目前药厂广泛使用的药物微粉化方法,但机械粉碎法能耗大、效率低、产品粒度分布较宽。

Kim 等[3-4]报道了采用超临界流体技术制备无定形阿托伐他汀钙微粉,但超临界流体技术存在着设备投资大、收率低、难以工业化等缺点。

相比较而言,液相沉淀法具有成本低、易操作、易工业化等优点而显现出良好的应用前景[10-11]。

本文采用液相沉淀法中的反溶剂沉淀法,通过调整工艺条件,制备了分散性较好、粒度分布均匀的无定形阿托伐他汀钙微粉。

1 实验部分111 实验原料市售阿托伐他汀钙(AC)由北京迈劲医药科技有限公司提供,纯度为9915%,电镜照片如图1所示。

甲醇,分析纯,北京化学试剂公司。

Tw een 80、PEG 6000、甲基纤维素(M C 20),北京化学试剂公司。

去离子水为实验室自制。

112 阿托伐他汀钙微粉的制备11211 药物溶液取一定量的(2、4、6、8或10g)阿托伐他汀钙原料药加到100m l 甲醇溶液中,搅拌使其溶解,得到一定浓度的阿托伐他汀钙甲醇图1 市售阿托伐他汀钙原料的电镜照片Fig 11 SEM image o f raw ator vastatin calcium溶液:20、40、60、80、100mg #ml -1。

11212 表面活性剂的水溶液取015g 表面活性剂(PEG 6000、T w een 80或M C 20)加到500m l 去离子水中,搅拌使其溶解,得到表面活性剂浓度为1mg #m l -1的水溶液。

11213 阿托伐他汀钙混悬液的制备将一定浓度的阿托伐他汀钙药物溶液,在1000r #min -1的磁力搅拌条件下,加到10倍体积的水溶液中。

由于阿托伐他汀钙不溶于水,因此立刻形成乳白色的混悬液。

磁力搅拌10min 后取适量浆料滴在玻璃片上观察颗粒形貌。

11214 阿托伐他汀钙干粉的制备混悬液经喷雾干燥得到阿托伐他汀钙微粉。

喷雾干燥实验条件为:压缩空气压力固定在0165M Pa,进料速度为10m l #min -1,进口温度为120e 。

Labplant SD -Basic 喷雾干燥器(最高进口温度:200e ;标准0115mm 双流喷嘴)。

113 分析测试方法用SEM 进行形貌分析:将样品用双面导电胶粘在观察台上(混悬液滴在玻璃片上室温晾干,干粉直接洒在导电胶上),喷金,用JSM-6360型扫描电镜(EOL,日本)观察颗粒的形貌和大小。

并用Im ag e -Pr o Plus 软件(Versio n 510)求出颗粒的平均粒径。

傅里叶红外光谱分析(FT -IR):采用KBr 压片,用Nicolet -8700型傅里叶红外光谱仪(Nicolet,美国)在4000~500cm -1范围内进行红外扫描分析。

X 射线衍射分析(XRD):用XRD -6000型X 射线粉末衍射仪(Shimadzu,日本)在5b ~50b 范围内,以0105b 步长对样品进行扫面,分析其晶体结构。

比表面分析(BET ):用Asap 2010型#3133# 第12期张海霞等:反溶剂沉淀法制备阿托伐他汀钙微粉(M icrom eritics,美国)比表面分析仪,用氮气吸附的方法测定阿托伐他汀钙粉体的比表面积,样品用量不少于2g 。

2 实验结果与分析211 不同实验条件对颗粒形貌和大小的影响21111 表面活性剂对颗粒形貌的影响表面活性剂可以影响反溶剂沉淀法制备颗粒的形貌。

当甲醇溶液浓度为40mg #ml -1,体系温度为20e 时,考察了无表面活性剂及不同表面活性剂存在条件下所得到的阿托伐他汀钙混悬液中颗粒的形貌,结果如图2所示。