浅谈神经性疼痛

浅谈神经性疼痛 安 珂1 项红兵2 黄文起1 田玉科3 1中山大学附属第一医院麻醉科 广州 510080

2广东省中医院麻醉科 3华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉学教研室

摘 要 国际疼痛研究协会将神经性疼痛定义为由不同的病因引起神经系统原发性损伤或功能障碍，导致外周或中枢神经系统的紊乱，也就是说在伤害性刺激消失以后，来自于外周神经的损伤部位或/和中枢神经系统的功能不全所引起的疼痛。估计大约2% ~ 40%的成人患有此病。归其原因这种紊乱主要是由于神经细胞胞体的压迫、横断、浸润、缺血或代谢损伤等原因引起。所以神经性疼痛起源于外周或中枢。以往神经痛的治疗依赖于老式的病因学分类方法，但效果并不理想。首先，大多数神经性疾病状态与一个以上的疼痛机制有关，随着时间的推移，机制是会改变的；第二，不同的疾病状态可以由相同的机制引起相同的神经痛症状；第三，对于单一的神经痛综合征，表现的症状、体征和检测方法通常不同，对临床上来说，缺乏一种统一的治疗模式是其面临的挑战性问题。本文将就神经痛的发病机制浅谈神经痛的评估 药物治疗。 前 言 国际疼痛研究协会将神经性疼痛定义为由不同的病因引起神经系统原发性损伤或功能障碍，导致外周或中枢神经系统的紊乱，也就是说在伤害性刺激消失以后，来自于外周神经的损伤部位或/和中枢神经系统的功能不全所引起的疼痛。估计大约2% ~ 40%的成人患有此病。归其原因这种紊乱主要是由于神经细胞胞体的压迫、横断、浸润、缺血或代谢损伤等原因引起。所以神经性疼痛起源于外周或中枢。前者包括糖尿病性周围神经病变、带状疱疹后神经痛、抗肿瘤药物治疗或HIV感染引起的感觉神经病、肿瘤浸润性神经病、幻肢痛、乳房切除术后的疼痛、复杂局部疼痛综合症（交感反射性营养不良）和三叉神经痛等，后者即中枢性的神经痛包括多发性硬化症、脊髓损伤、中枢中风后的疼痛和帕金森氏病等。常见病因见表1。 表1。神经性疼痛的病因 病 因 分 类

创 伤 外科；II型复杂局部疼痛综合症；截肢（幻肢痛/残肢痛）；脊髓损伤；压榨性损伤。

感 染 疱疹病毒；传染性单核细胞增多症；人类免疫缺陷病毒；白喉；麻风；梅毒。 脉管炎/结缔组织失调 变应性肉芽肿病；冷沉淀球蛋白血症；红斑狼疮；类风湿性关节炎；结节性多动脉炎；干燥综合征。

药物或毒素 长春新碱和顺铂；硝基呋喃妥英、异烟肼、苯妥英、肼酞嗪、沙利度胺；酒精；砷；铅；金；汞；胶味。 营养缺乏 烟酸；硫胺素；吡哆醇；叶酸。 免疫紊乱 多发性硬化症；Boeck类肉瘤病；格林巴利综合症；某些周围神经病。 肢体压迫/卡压 椎管狭窄；腕管综合证；跗管；神经丛紊乱；慢性神经根病。

癌 症 压迫；浸润；旁瘤；医源性。 代谢紊乱 糖尿病；尿毒症；卟啉症；甲状腺功能减退症；淀粉样变。 遗传性 法布里病(酰基鞘氨醇己三糖苷酶缺乏症)；遗传性感觉神经病。 其 他 脊髓空洞症；疼痛癫痫危象；慢性进展性或复发性多发性神经病。 以往神经痛的治疗依赖于老式的病因学分类方法，但效果并不理想。首先，大多数神经性疾病状态与一个以上的疼痛机制有关，随着时间的推移，机制是会改变的；第二，不同的疾病状态可以由相同的机制引起相同的神经痛症状；第三，对于单一的神经痛综合征，表现的症状、体征和检测方法通常不同。所以，对临床上来说，缺乏一种统一的治疗模式是其面临的挑战性问题。例如疱疹感染后神经痛的治疗就是最好的佐证。疱疹感染后神经痛至少有3种不同的发病机制，所有这些均与外周和中枢神经系统直接的神经损伤有关（如感染、炎症和缺血），每一个机制通常又与不同的症候群有关。例如，一些病人表现为疼痛部位严重的感觉丧失。另一些表现为显著的痛觉异常和痛觉过敏，伴随有轻微或无感就丧失。也有些病人表现为感觉丧失和痛觉异常。这些潜在机制和症状的不同，导致不确切的诊断结果，并且此后对治疗的反应缺乏预知性。因此，患有疱疹感染后神经痛的两个病人对同一种治疗可以产生不同的治疗效果。本文将就神经痛的发病机制浅谈神经痛的评估和药物治疗。 1 神经性疼痛的类型、症状和发病机制 从生理的角度来讲，神经性疼痛是由中枢和/或外周神经系统损伤引起，通常是在无致痛刺激存在时发生，疼痛持续3-6个月认为是慢性神经痛。理论上讲神经系统损伤后大部分出现感觉丧失（阴性症状），少部分病例呈现出各种疼痛和感觉迟钝（或阳性症状）。神经痛有两种，即刺激依赖性的疼痛和刺激非依赖性疼痛（如自发痛）。刺激依赖性疼痛表现为对机械、热或化学刺激呈痛觉过敏和痛觉异常的现象。刺激非依赖性疼痛具有持续性或发作性的特点，为突发的、剧痛的或烧灼样。 1.1 刺激依赖性疼痛 1.1.1 痛觉过敏 痛觉过敏是指对正常疼痛刺激（如针刺）引起的明显疼痛反应。痛觉过敏起源于外周和/或中枢。外周损伤部位的炎性介质如缓激肽、组织胺、前列腺素和P物质等使初级传入感受器（Aδand C 纤维）敏化。另外由于神经瘤的形成（它是一种缠结一团的再生的神经组织，埋藏在神经损伤部位疤痕组织和结缔组织中），神经瘤积聚或“打开”病理或非病理性的离子通道（如钠通道等）或受体（如去甲肾上腺素等）引起过度兴奋性和异位电活动。“神经瘤症状”由机械损伤、刺激，使传入神经胞膜特性和机械阈值发生变化，触发剧痛，甚至发生蒂内尔征（Tinel sign）。 1.1.2 痛觉异常 痛觉异常是对非疼痛刺激（如轻触）引起的疼痛，主要由外周刺激引起。作为对伤害感受或过度刺激的反应，脊髓背角细胞发生变化，导致中枢敏化或神经可塑性变化，最终导致痛觉异常。中枢敏化可以引起感受野的扩大，感觉（疼痛）阈值的降低，对各种良性刺激的过敏反应等。在分子水平，兴奋性氨基酸谷氨酸和天冬氨酸以及P物质结合到脊髓背角传递细胞（二级神经元）的受体上引起中枢敏化。特异性的谷氨酸受体包括NMDA和非NMDA受体（如AMPA和海人酸）可以增强或延长其去极化。此外，NMDA受体可能参与强化海马部位的突触传递，负责“疼痛记忆”的处理过程如幻肢痛。事实上，神经轴上可能存在有疼痛相关的兴奋性氨基酸受体。非NMDA受体的激活，尤其是AMPA和海人酸受体以及神经激肽-1（P物质）受体的激活可以进一步敏化NMDA受体。可塑性变化方面。当损伤的神经再生或开始异位发放时，Aβ纤维芽生至背角I 和 II层。当正常情况下那些不传递疼痛信号的神经芽生至背角较为表层的区域时（疼痛传递的第一级突触），疼痛就会产生；另外投射到脊髓背角表层的抑制性控制丧失也可引起痛觉异常。当节段性的抑制中间神经元（如γ-氨基丁酸、甘氨酸和内源的阿片样物质介导的）和/或下行性抑制通路（如5-羟色胺和去甲肾上腺素神经递质介导的）功能受到抑制，就会增加背角神经元自发放电或有利于初级传入冲动的传递。因此，痛觉异常是由中枢敏化、可塑性或抑制性控制的丧失三个中枢机制之一引起。 1.2 刺激非依赖性疼痛 刺激非依赖性或自发性疼痛肯定是无需诱发的，或其症状是经常发生或随时发生。感觉异常或感觉迟钝可以来源于Aβ、Aδ和C纤维的异位冲动，神经损伤导致钠通道发生自发性的异常活动，引起阈值电位的改变。以前认为突发的或触电样痛是由有髓鞘的神经纤维上的异位活动引起和持续的烧灼样痛是由无髓鞘的神经纤维活动引起的，但实际上可能是由任何神经纤维的异位放电引起的。刺激非依赖性疼痛的发生也可能与大脑和脊髓抑制性信息的减弱有关。 2 神经性疼痛的评估 症状、体征和检查要综合起来，全面地推测神经性疼痛综合征的发病机制。详细的询问病史是理解疼痛病因的首要前提条件。一个全面的体格检查可以使医生结合病人的现有症状来定位神经轴哪个成分参与了疼痛的发生，鉴定疼痛的部位、性质、强度和模式，床边进行的简单神经检查常用来评估患者对特异性刺激诱发症状的存在或缺失（见表2）。另外，感觉的检查，尤其是感觉减退（麻木）或感觉过敏（痛觉过敏和/或痛觉异常）的检查，以及反射活动的检查（一种全面的运动检测）和自主神经的检查是理解神经性疾病所必需的（见表3）。虽然所有的检查项目均较局限，但是可以将病史和体格检查有机地结合起来，从而获得准确的诊断结果。此外，医生应当清醒地意识到患者常伴随的精神症状，如睡眠紊乱、焦虑或抑郁等，这些将影响患者的生活质量和疼痛的转归。因此只有全面的评估，才能有利于指导临床治疗。 表2。评估刺激依赖性神经痛的简单床边检查 刺激诱发体征 亚 型 检查方法 病理反应 痛觉异常 定义：正常非疼痛刺激诱发的疼痛感觉。 对照：同样的刺激不会引起正常皮肤疼痛感觉。 机械静止状态 机械静态刺激 机械动态刺激 机械深部躯体 冷刺激 温刺激 轻压皮肤 用尖锐的木制棒或VonFrey丝轻刺 用刷子、纱布或卷棉子轻擦皮肤 轻压关节 用20℃的物体接触皮肤 用40℃的物体接触皮肤 钝疼 烧灼样疼；尖锐的表面痛 尖锐的、烧灼样表面痛 关节内深部疼痛 烧灼样痛，温度敏感 烧灼样痛，温度敏感

痛觉过敏 定义：正常疼痛刺激诱发更加强烈的疼痛感觉。 对照：同样的刺激引起正常皮肤轻微的疼痛感觉。 机械针刺 冷刺激 热刺激 锐针刺激皮肤 制冷剂如丙酮或冷金属接触皮肤 用46℃的物体接触皮肤 尖锐的表面痛 烧灼样痛，温度敏感 烧灼样痛，温度敏感

表3。神经性疼痛评估时常用的神经检查方法 神经系统 诊断试验 研究的纤维 功能评估 病 因

运动 肌电图和运动神经传导试验 有髓鞘传出运动神经纤维 神经传导速度和肌肉动作电位的强度 随着髓鞘的破坏，传导速度和电压强度降低 感觉 感觉神经传导试验 Thermotest** Microneurography 有髓鞘传入感觉轴突（Aβ纤维） 来自机械和伤害感受器的Aδ和C神经纤维 来自于伤害感受器（Aδ和C纤维）和机械感受器（Aβ感觉神经传导速度和动作电位的强度 冷或热刺激后的感觉和疼痛阈值 异位冲动的存在 随着髓鞘的破坏，传导速度和电压强度降低 对刺激的阈值是升高还是降低*

感觉神经纤维产生异位冲动