复方丹参脉冲胶囊处方筛选和制备工艺研究

复方丹参脉冲胶囊处方筛选和制备工艺研究该试验以复方丹参为模型药物，研制胃浮型溶蚀塞型脉冲胶囊，实现中药的脉冲释放。

通过对非渗透性胶囊体的研制及处方优选考察，含药速释片的研制及处方筛选，溶蚀塞的处方及工艺考察以及助漂浮剂选择成功制备了复方丹参脉冲胶囊，为控制心脏病的治疗提供新剂型，使其更好的适应临床需要。

标签：复方丹参；脉冲胶囊；溶蚀塞；胃漂浮2013-05-151材料BS124S电子分析天平（北京赛多丽斯仪器系统有限公司）；Agilent 1100高效液相色谱（美国安捷伦科技有限公司）；W201C数控恒温浴锅（上海申胜生物技术有限公司）；DF-3智能磁力搅拌器（苏州威尔实验用品有限公司）；HS-9030A 恒温干燥箱（上海和晟仪器有限公司）；包衣机（上海和晟仪器有限公司）。

丹参酮ⅡA（中国食品药品检定研究院，批号110532-200508）；二氯甲烷（胜龙精细化工有限公司）；0号空心胶囊，十六醇，乙酸乙酯（河北恒利化工有限公司）；交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP，合肥天健化工有限公司）；乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素（HMPC）、乳糖（山东聊城安信化工有限公司）；其余试剂均为分析醇，水为双蒸水。

2方法与结果2.1脉冲胶囊的设计原理本试验设计的胃漂浮型脉冲胶囊结构见图1。

这一脉冲装置的关键是整个非渗透性胶囊体（B）内部完全处于封闭状态，助漂浮剂在药物释放之前始终未与消化液接触，保持干燥，使胶囊整体密度小于1，实现制剂始终在体内漂浮。

直至溶蚀塞溶蚀完全后，含药片才与水接触膨胀，形成脉冲释药。

A.溶蚀塞；B.非渗透性胶囊体；C.含芯片；D.助漂浮剂；E.水溶性囊帽。

图1胃漂浮型脉冲胶囊的结构设计Fig.1The structure design of capsules gastric floating pulse2.2非渗透性胶囊体的制备2.2.1乙基纤维素（EC）非渗透性胶囊体制备工艺将一定黏度EC溶于二氯甲烷-无水乙醇（4∶1）与适量增塑剂的混合溶剂中[2]，超声溶解，配制成适宜浓度的EC混合溶液。

将0号空心胶囊体插入胶囊板，向胶囊体内注入EC混合溶液，液面与胶囊口齐平。

放置于一定温度下24 h至溶剂完全挥发，得到内层胶囊体即为EC非渗透性胶囊体。

2.2.2EC胶囊成型工艺考察标准分别对EC胶囊的外观、均匀性、透明性、弹性进行测试，并以4项指标的综合评分为标准对胶囊的成型性进行评价，具体标准见表1。

2.2.3EC质量分数考察配制质量分数为6%，8%，10%，12%的EC混合液，分别注入0号空心胶囊体，在4 ℃下，按2.2.1项下方法制成EC胶囊，观察胶囊外观，结果见表2，10% EC胶囊体的外观最佳，胶囊壁厚适中，均匀，囊口较齐。

2.2.4温度考察用EC质量分数为10%的混合溶液灌注于0号空心胶囊体中，分别置于-10，4，20 ℃下挥发溶剂24 h以上，至溶剂挥发完全，观察胶囊外观，结果见表3，在4 ℃下挥干溶剂效果最好，胶囊不变形，壁厚均匀，表面光滑。

-10 ℃下挥干的胶囊干燥不完全，干燥时间过长，20 ℃下挥干的胶囊囊体严重变形。

2.2.5增塑剂考察在10%的EC混合溶剂中分别加入0.5%，1%的乙酸乙酯[3]，灌注至0号空心胶囊体，在4 ℃下24 h挥干溶剂，观察其外观，结果见表4，加入0.5%的乙酸乙酯后，EC胶囊体弹性明显增强，不易碎。

2.2.6EC黏度的考察选择EC黏度为50，100，150 mPa·s，分别溶于含0.5%乙酸乙酯的二氯甲烷-无水乙醇（4∶1）混合溶剂中，配制成含10%EC的混合溶液，在4 ℃下24 h挥干溶剂，观察其外观，结果见表5，使用50 mPa·s的EC 制备的EC胶囊体外观最好，表面光滑，壁厚均匀，囊口平整。

100，150 mPa·s 的EC黏度过大，导致胶囊囊口部分封闭，且囊壁过厚。

2.2.7EC胶囊最佳工艺条件确定EC黏度50 mPa·s，用量为10%，溶于含0.5%乙酸乙酯的二氯甲烷-无水乙醇（4∶1）混合溶剂中，超声溶解，注入0号胶囊体中，液体与囊口齐平，在4 ℃下24 h挥干溶剂，即得内层EC胶囊。

2.2.8EC胶囊渗透性考察方法将复方丹参提取物100 mg装入EC胶囊，用与EC胶囊体同法制得的非渗透性胶囊帽盖紧。

置溶出仪中，将胶囊放沉降篮中，浸没于溶出介质液面以下，按药典中浆法测定，70 r·min-1，37 ℃，溶出介质为0.1 mol·l-1盐酸溶液500 mL，平行进行3组试验。

分别于30 min，1，2，4，6，10，12 h取样5 mL进行HPLC分析。

Kromasil C18色谱柱（4.6 mm×150 mm，5 μm），流动相甲醇-水（85∶15），流速0.8 mL·min-1，检测波长270 nm，进样量为20 μL，柱温室温。

在12 h内，丹参酮ⅡA溶出度均0，无吸收峰，说明本试验制备的EC胶囊的非渗透性符合要求。

2.3含药速释片的制备2.3.1含药速释片的制备工艺将处方量的丹参三七提取物及研细的冰片与微晶纤维素（MCC）及适量崩解剂等辅料充分混合后，用乙醇做黏合剂制成软材，过30目筛，制粒，于60 ℃干燥40 min，过30目筛整粒，再加硬脂酸镁混匀，用直径为5.5 mm的标准平冲压片。

制成要求规格为丹参酮ⅡA10 mg/片的含药速释片，150 mg/片。

2.3.2含药速释片的处方筛选确定主药为75 mg，选用MCC，PVPP，硬脂酸镁分别占主药片重的百分比和压片硬度4个因素，各因素下设高、中、低3个水平。

采用4因素3水平L9（34）正交试验筛选最佳处方，因素水平见表6。

以30 min内累计溶出率为指标，要求30 min内溶出率达到90%以上，结果见表7，8，最佳工艺条件为A3B3C1D3，即MCC 40%，PVPP 15%，硬脂酸镁0.5%，压片硬度65 N。

2.3.3验证试验按照上述最佳工艺条件，即主药75 mg，MCC 40%，PVPP 15%，硬脂酸镁0.5%，压片硬度65 N，平行制备3批复方丹参速释片，分别进行溶出试验，测定溶出率。

结果3批含药速释片的溶出率为99.13%，99.37%，99.24%，结果均高于正交试验中的溶出率。

2.3.4工艺处方的确定确定含药速释片的处方为复方丹参提取物和研细的冰片75 mg，MCC 40%，PVPP 15%，充分混合后，用乙醇做黏合剂制成软材，过30目筛制粒，于60 ℃干燥40 min，过30目筛整粒，再加0.5%硬脂酸镁充分混匀，用直径为5.5 mm标准平冲压片，压片硬度65 N。

2.4溶蚀塞的制备2.4.1溶蚀塞制备工艺将一定黏度的HPMC过100目筛，与乳糖按比例混合，粉末直接用6.5 mm标准平冲压片。

2.4.2乳糖-HPMC对溶蚀塞的影响选用6 mPa·s黏度的HPMC，与乳糖按不同比例混匀，片重80 mg，打片硬度40 N，压6.5 mm片。

将HPMC片平放压入EC胶囊囊口，胶囊内放入色素。

以色素渗出为标准，测定时滞时间。

用溶出仪测定HPMC溶蚀塞溶蚀时滞。

将胶囊放入沉降篮，按药典要求浆法进行测定。

转速70 r·min-1，温度37 ℃，溶出介质0.1 mol·L-1盐酸溶液，500 mL，结果见表9。

由于试验目的为患者晚上服药，凌晨1—2点药物释放，时滞时长设定为5 h。

所以选择乳糖-HPMC为30%，40%，50%继续试验。

0%～20%HPMC质量分数的溶蚀塞片时滞时间过长，不适宜选用与试实验。

2.4.3片硬度的影响由于硬度为40 N的溶蚀塞片易碎，且在装入胶囊时易发生磨损，所以应提高打片硬度，以保证溶蚀塞的溶蚀试验结果稳定。

结果见表10，硬度的提高对溶蚀塞片的溶蚀时滞情况的影响不大，所以可以选用硬度65 N，以保证溶蚀塞的质量及在后续试验中结果的重复性。

乳糖-HPMC/%打片硬度/N 时滞/h30505.530655.540503.540653.55050350653注：片重80 mg，压片直径6.5 mm。

2.4.4片重的影响在试验过程中发现，片重为80 mg的溶蚀塞在保存及向非渗透性胶囊囊口安装时，经常发生碎片和裂片现象。

由于片厚度不够，在保存时，由于挤压等原因易导致碎片及裂片。

在向囊口内按压时，由于片侧面过薄，不易保持水平压入囊口。

所以选择增加溶蚀塞厚度，即增加片重，继续试验，片重考察结果见表11。

时滞随溶蚀塞的片重增加而明显延长。

本次试验40%乳糖质量分数的溶蚀塞即可达到试验目的要求的时滞时间5 h，故确定乳糖含量为40%进行后续试验。

时滞随溶蚀塞的片重增加而明显延长。

本次试验中40%乳糖含量的溶蚀塞即可达到试验目的要求的时滞时间5 h，故选择40%。

2.4.5正交试验优选选用乳糖-HPMC，硬度，片重3个因素，各因素下设高、中、低3个水平。

采用4因素3水平L9（34）进行正交试验，因素与水平见表12，以时滞时间与5 h 差的绝对值为指标。

结果分析见表13，14，最佳工艺条件应为A2B1C2，即乳糖-HPMC为40%，硬度55 N，片重100 mg。

2.4.6溶蚀塞处方工艺的确定根据对处方中个辅料的单因素考察及正交试验结果，确定溶蚀塞处方工艺为，乳糖-HPMC为40%，硬度55 N，片重100 mg，粉末直接用直径6.5 mm标准平冲压片。

2.5助漂浮剂的装量确定本课题中脉冲胶囊中的助漂浮剂选用密度小于水的十六醇颗粒，过16目筛，填装于胶囊最底部。

助漂浮剂的装量以占满含药片与溶蚀塞以外的全部空间为宜，使溶蚀塞与含药片贴合，以达到良好的脉冲释药。

经试验验证，十六醇颗粒的最大装量为55 mg。

在溶出仪中检测，转速为70 r·min-1，0.1 mol·L-1的盐酸溶液500 mL，结果见表15。

12 根据试验结果，25 mg的十六醇颗粒即可满足试验要求，选择填装25 mg的十六醇颗粒。

3讨论在胶囊用EC包衣液包衣过程中，空心胶囊质量轻，很容易被喷枪喷射的衣液吹飞，使得胶囊较难完全均匀包衣。

这种方法制备的胶囊具有一定的渗透性，可能是由于包衣锅包衣法无法将EC膜包的过厚，在EC胶囊体的厚度上有一定的限制性。

所以直接在明胶胶囊外层包衣法不适于用于本试验。

溶蚀塞片能否紧密吻合EC胶囊体是实现“时滞”脉冲的关键[4-8]。

用6.5 mm 平冲打的溶蚀塞片与本实验使用的以0号胶囊为模具制备的10%EC的EC胶囊体能够紧密结合，密闭性良好。

含药速释片在未放入非渗透性胶囊时，崩解时间为30 s，遇水立即崩解。

但在放入非渗透性胶囊后，崩解时间为20～25 min。

这是由于速释片正常崩解时，四周同时遇水，所以迅速崩解。