药物共晶在药学中的应用_闻聪
己烯雌酚的药物共晶研究
摘要摘要共晶作为一种新型的固体形态，近年来吸引了学术界和制药工业界的极大关注，现在已成为药物处方前研究阶段的一个重要组成部分。
药物共晶可根据超分子化学和晶体工程学的原理来设计并合成，与其它的固体形态（无定形、多晶型、溶剂合物、盐型等）相比，可以在不破坏共价键以及不改变药物药理活性的情况下改善药物的理化性质，确保药物的安全性和有效性。
己烯雌酚（DES）是一种重要的人工合成非甾体类雌激素药物，但服药依从性差、体内蓄积毒性、代谢物毒性以及生物利用度低等问题大大限制了其在临床上的应用。
针对以上问题，本论文旨在通过共晶技术改变DES的溶出速率，以此调控DES的药代动力学性质。
我们根据超分子化学和晶体工程学的原理设计并合成了14个DES共晶，对这14个共晶进行了系统的固体化学表征，并研究了其中8种药物共晶在pH 2.0缓冲液中的固有溶出速率（IDR）。
结果显示，己烯雌酚-烟酰胺（DES-NIA）共晶的溶出速率提高至近1.5倍，己烯雌酚-黄酮共晶稳定晶型（DES-2FLA-B）的溶出速率降低至近5.5倍。
由于烟酰胺和黄酮在抑制CYPs酶的活性的同时增强UGTs酶的活性，我们为改善DES的服用依从性，针对提高C max或延长T max这两种不同的策略，选择对DES-NIA共晶和DES-2FLA-B共晶进行大鼠体内的药代动力学研究。
研究结果表明，尽管DES-NIA共晶的C max略有提高，但其生物利用度并未提高；而DES-2FLA-B共晶的T max（2倍）及清除率的提高，则有助于改善己烯雌酚的依从性，并减少己烯雌酚在体内的蓄积。
本研究不仅对药物共晶的设计和应用具有一定的指导意义，更对采用共晶方法改善药物理化及体内药代动力学性质提供了借鉴意义。
关键词：药物共晶；己烯雌酚；溶出速率；依从性IABSTRACTABSTRACTAs a new solid form, cocrystal has attracted considerable attention from both the academic and pharmaceutical industry fields in recent years. Now cocrystal takes an important part in the pre-prescription research stage. Compared with other solid forms (such as amorphous, polymorphs, solvates, salts, etc.), pharmaceutical cocrystals can be designed and synthesized on the basis of supramolecular chemistry and crystal engineering principles. Pharmaceutical cocrystals could improve the physicochemical properties, maintain the pharmacological activity and also ensure the safety and clinical curative effect of the drug without the formation or destruction of covalent bond.Diethylstilbestrol (DES) is an important synthetic non-steroidal estrogen, but its clinical application is greatly limited by its poor compliance, drug accumulation, and low bioavailability. This research aimed to modulate the pharmacokinetic properties of DES via changing the dissolution rate through cocrystallization. Cocrystals of DES were designed through pyridine phenol and carboxyl-phenol synthons. Fourteen cocrystals as well as their single crystal structures were discovered. All of these cocrystals were systematically characterized, and the intrinsic dissolution rate (IDR) for the eight pharmaceutical cocrystals of DES were investigated in pH 2.0 buffer solution. Two assumptions (enhance C max or prolong T max) with the aim of improving compliance were put forward. On the basis of the IDR results (DES-NIA with 1.5-fold increase and DES-2FLA-B with 5.5-fold decrease ) and the pharmacological activities of coformers (NIA and FLA with CYPs inhibition and UGTs stimulation effects), the pharmacokinetic behaviors of these two cocrystals were further researched. The 2-fold prolongation of T max in the PK profile DES-2FLA-B facilitated the improvement of compliance. This research not only has guiding significance for the design and application of pharmaceutical cocrystals, but also has reference value for improving the physicochemical and pharmacokinetic properties of drugs via cocrystallization. Key Words: Pharmaceutical Cocrystals; Diethylstibestrol; Dissolution Rate; ComplianceII目录第一章引言 (1)1.1 药物共晶概述 (2)1.2 超分子化学和晶体工程学在药物共晶的应用 (3)1.3 共晶的制备方法 (4)1.3.1 溶液挥发法 (4)1.3.2 反应结晶法 (4)1.3.3 冷却结晶法 (5)1.3.4 研磨法 (5)1.3.5 凝胶法 (6)1.3.6 其他制备方法 (6)1.4 药物共晶的表征手段 (7)1.4.1 单晶X-射线衍射法（SCXRD） (7)1.4.2 X-射线粉末衍射法（XRPD） (8)1.4.3 热重分析法（TGA） (8)1.4.4 差示扫描量热法（DSC） (8)1.4.5 红外光谱法（IR） (9)1.4.6 拉曼光谱法（Raman） (9)1.4.7 动态蒸汽吸附法（DVS） (10)1.4.8 固态核磁法（ssNMR） (10)1.5 药物共晶的研究意义 (11)1.5.1 熔点 (11)1.5.2 溶解度 (12)1.5.3 渗透性 (13)1.5.4 稳定性 (14)III1.5.5 生物利用度 (15)1.5.6 机械性能 (16)第二章己烯雌酚的药物共晶研究 (17)2.1 引言 (17)2.2 实验仪器及方法 (19)2.2.1 药品与试剂 (19)2.2.2 实验仪器及测试条件 (19)2.3 实验内容 (21)2.3.1 己烯雌酚共晶的制备 (21)2.3.2 共晶多晶型的控制及转变关系 (23)2.3.3 固有溶出速率（IDR）测定 (24)2.3.4 体内药代动力学实验 (24)2.4 实验结果及讨论 (25)2.4.1 单晶结构分析 (25)2.4.2 X-射线粉末衍射分析 (42)2.4.3 热分析 (45)2.4.4 红外光谱分析 (52)2.4.5 共晶多晶型的控制及转变关系 (54)2.4.6 体外溶出实验 (57)2.4.7 体内药代动力学实验 (58)2.5 本章小结 (60)第三章结论与展望 (61)致谢 (63)参考文献 (64)攻读学位期间的研究成果 (72)综述 (73)IV第一章引言药品是关系到广大人民群众生命安危与健康的特殊商品。
结晶技术在原料药生产中的应用
结晶技术在原料药生产中的应用
结晶技术是一种天然物质的固态化学制剂方法。
它在原料药生产中发挥着重要作用。
结晶技术是制药工业中最常用的方法之一，在原料药的生产中有着广泛的应用。
结晶技术的应用包括以下四种类型。
1.使药物达到所需的纯度
结晶技术可用于停产纯化来改进药物品质。
它可以消除药物中的杂质和杂物。
这必
须用纯的溶媒和控制排放速度来完成。
结晶技术可实现“积极静态控制”和“动态控制”等多种控制方式。
结晶技术的优点是不需要添加其他化学品，不会对药物产生不良的影响。
2.结晶技术的过程优化
结晶技术的过程优化可以使药品的产量和质量最佳化，同时提高生产效率。
结晶的过
程是控制药物质量的一个重要的环节，必须在生产过程中注意调整生产参数。
3.直接制成晶体
在原料药生产中，结晶技术可以用于直接制备晶体。
在这种情况下，溶剂的挥发率必
须特别高，才能得到纯品。
4.更快地生产药品
结晶技术可以用于快速生产药物。
这可以通过改变结晶条件，如增加温度、浓度和搅
拌速度来实现。
这样可以缩短生产时间，增加生产效率。
总之，结晶技术在原料药生产中的应用非常重要。
通过结晶技术，药品可以达到所需
的纯度，通过优化工艺，增加产量和质量最佳化，直接制成晶体，从而生产更快的药品。
结晶技术将继续成为制药工业中最常用的方法之一。
药物晶型在药物研究中的应用进展
药物晶型在药物研究中的应用进展张文君，李东辉，吕春艳,陈泳霖，李想(哈尔滨商业大学药学院，黑龙江哈尔滨150076)摘要：药物晶型决定药物的安全性、临床有效性和质量可控性，已经成为国内外药学研究领域的热点问题。
在药物晶型研究过程中，采用高效的晶型制备方法以获得理想的药物晶型，是药物研发的重要内容；采取适宜的晶型检测方法对晶型药物进行准确的检测评价，对于保证药物制剂质量至关重要；药物的多晶型在限制了药物在临床上的应用的同时,也使药物在临床上的应用更具有选择性。
本文针对药物多晶型的制备方法、评价方法及其在临床上的应用进行综述，为药物晶型的研发提供参考。
关键词：药物多晶型；制备;检测方法;临床应用中图分类号：R914文献标识码：A文章编号:2095-5375(2021)04-0266-006doi：10.13506/ki.jpr.2021.04.014Application progress of drug crystal forms in drug researchZH4NG肛e^/un Donghui Chunyan,CHEN Yonglin,Z/Xiang(School of Pharmacy,Harbin University of Commerce,Harbin150076,China)Abstract:Drug crystal determines the safety, clinical effectiveness and quality control of drugs,which has become a hot issue in the field of pharmaceutical research at home and abroad.In the research process of drug crystal form,the use of efficient crystal form preparation Methods to obtain the ideal drug crystal form is an important part of drug research and development.It is very important to take appropriate crystal form detection method to accurately detect and evaluate crystal form drug to ensure the quality of drug preparation.Although the polymorphism of the drug restricts the clinical application of the drug,it also makes the clinical application of the drug more selective.In this paper,the preparation methods,evaluation Methods and clinical application of drug polymorphic forms were reviewed,which can provide reference for the research and development of drug polymorphic forms.Key words:Polymorphic drugs;Preparation;Detection method;Clinical application多晶型的概念最早由McCrone在1965年提出［1］。
药物 共晶 关键技术
药物共晶是指两种或多种分子通过氢键、范德华力等非共价作用形成的晶体，其中一个分子为药物分子，另一个分子为共晶配体分子。
药物共晶技术是一种新兴的药物制剂技术，可以改善药物的理化性质、生物利用度和药理作用。
以下是药物共晶的关键技术：
1.共晶设计：药物共晶的设计是药物共晶研究的关键步骤。
共晶设计需要考虑药物分子和共晶配体分子的化学结构、晶体结构和相互作用方式等因素。
2.共晶合成：药物共晶的合成是将药物分子和共晶配体分子在适当的条件下反应生成共晶的过程。
共晶合成需要控制反应条件，包括反应温度、反应时间、溶剂等。
3.晶体生长：药物共晶的晶体生长是将反应生成的共晶进一步生长成晶体的过程。
晶体生长需要控制晶体生长的条件，包括溶剂、温度、pH值等。
4.结构表征：药物共晶的结构表征是确定药物共晶的晶体结构和化学组成的过程。
结构表征可以采用X射线衍射、核磁共振、红外光谱等技术。
5.性质评价：药物共晶的性质评价是对药物共晶的物理化学性质、生物利用度和药理作用进行评价的过程。
性质评价可以采用溶解度、溶解速率、稳定性、生物利用度、药效学等指标。
总之，药物共晶技术涉及多个学科领域，需要综合运用化学、物理、生物学等知识和技术手段，才能实现药物共晶的设计、合成、生长、表征和评价。
药物晶型的分类及特点
药物晶型的分类及特点
药物晶型是指药物分子在结晶过程中所形成的具有特定结构和特征的晶体形态。
药物晶型的分类主要包括单质晶型和共晶型，同时还可以根据晶体结构、物理性质和热学性质等特点进行进一步的细分。
单质晶型是指药物分子在结晶过程中只存在一种结构形态。
根据晶体结构的不同，单质晶型可以分为α晶型、β晶型等。
这些不同晶型的形成可以由多种因素引起，包括温度、溶剂、浓度、晶体生长速率等。
不同晶型的药物可能具有不同的物理性质和稳定性，对药物的效果和剂型设计有重要影响。
共晶型是指两种或多种物质以化学反应的形式结合形成的晶体结构。
共晶型的
药物结晶通常具有更好的溶解度和生物利用度，因此具有更好的药效。
共晶型的形成一般由药物分子和辅助物质之间的相互作用和相对比例决定。
共晶型的药物更易于制备和吸收，因此对于药物的研发和制造具有重要意义。
药物晶型的特点主要包括物理性质、溶解度和生物利用度等方面。
不同晶型的
药物可能具有不同的结晶形态、熔点和储存稳定性。
药物晶型的选择和控制可以对药物的质量、稳定性和疗效产生重要影响。
在药物开发过程中，了解药物晶型的分类和特点对于药物的研发、制造和质量
控制非常重要。
研究药物晶型可以帮助科学家们理解药物的结构和性质，并提供指导药物制造工艺和剂型设计的依据。
同时，药物晶型的探索还可以为药物的结构优化和性能改善提供新的思路和方法。
结晶及其在医药生产中的应用
结晶及其在医药生产中的应用（济宁化工设计院）概述结晶和重结晶都是制备纯物质的有效方法。
通常只有同类分子或离子才能有规律的排列成晶体，所以结晶过程有很好的选择性。
通过结晶，溶液中的大部分杂质会留在母液中，再经过滤、洗涤等就可以得到纯度高的晶体。
许多抗生素、维生由于结晶过程成本低，设备简单，操作方便，所以在生物合成产品的精制中就用得很广泛。
结晶的基本原理结晶是指溶质自动从过饱和溶液中析出形成新相的过程。
这一过程不公包括溶质分子凝聚成固体，并包括这些分子有规律地排列在一定的晶格中，这种有规律的排列与表面分子化学键力的变化有关，因此结晶过程也是一个表面化学反应的过程。
当溶液的浓度等于溶质的溶解度时，该溶液成为饱和溶液，溶质的浓度超过溶解度时的溶液则称为过饱和溶液，溶质只有在过饱和溶液中才有可能析出。
众所周知，溶解度与温度有关，一般物质的溶解度随温度升高而增大，也有不少数例，如红霉素的溶解度反而随温度的升高而降低。
溶解度与温度的关系，可以用饱和曲线和过饱和曲线来表示，参见图1.图中S--S线为饱和溶解度曲线，在此曲线以下的区域为不饱和区，成为稳定区。
T--T线为过饱和溶解度曲线，在此曲线以上区域成为不稳定区。
而介于S--S线和T--T线之间的区域成为亚稳区。
在稳定区内的任一点溶液都是稳定的，不管采用什么措施都不会有结晶析出。
在亚稳区内的任一点，若不采取措施，溶液也可以长时间保持稳定，若加入品种，溶质就会在晶种上长大，溶液的浓度随之下降到S--S线。
亚稳区中各部分的稳定性并不一样，接近S--S线的区域较稳定，而接近T--T线的区域极易受刺激而结晶。
因此有人提出将亚稳区再一分为二，上半部为刺激结晶区，下半部为养晶区。
在不稳区内的任一点溶液都能立即自发结晶，在温度不变时溶液浓度会自动将至S--S线。
因此，溶液需要在亚稳区或不稳区才能结晶。
在不稳区结晶生长很快，来不及长大，浓度即将至饱和溶解度，易形成大量细小的晶体，这是工业结晶不希望的。
槲皮素制备共晶
槲皮素制备共晶槲皮素是一种常见的植物化学物质，具有多种生物活性和药理作用。
它被广泛应用于药物研发、食品添加剂和化妆品等领域。
然而，槲皮素的晶体结构对其性质和应用具有重要影响。
因此，研究人员开始探索利用槲皮素制备共晶的方法，以调控其晶体结构和性质。
共晶是指由两种或多种组分组成的固体物质，在一定比例下形成的晶体结构。
通过制备共晶，可以改变槲皮素的晶体形态和性质，以满足不同领域的需求。
然而，制备高质量的共晶并不是一件容易的事情。
需要考虑多个因素，如反应条件、溶剂选择、反应时间等。
选择合适的溶剂是制备共晶的关键。
在槲皮素制备共晶的过程中，溶剂的选择直接影响晶体的形成和稳定性。
一般来说，可以选择具有较高溶解度和较低挥发性的溶剂作为反应介质。
例如，乙醇、甲醇和二甲基亚砜等溶剂都可以被用来溶解槲皮素。
反应条件的控制也十分重要。
温度、反应时间和搅拌速度等因素都会对共晶的形成起到影响。
一般来说，较高的温度和较长的反应时间有助于提高共晶的纯度和晶体结构的完整性。
同时，适当的搅拌速度可以促进反应物之间的混合和反应的进行。
对于槲皮素制备共晶的研究，还需要考虑晶体的后处理和表征。
晶体的后处理包括洗涤、过滤和干燥等步骤，以获得高纯度和稳定性的共晶。
而晶体的表征则需要使用一系列表征技术，如X射线衍射、红外光谱和热分析等，来确定共晶的晶体结构和性质。
槲皮素制备共晶是一个复杂而有挑战性的过程。
通过选择合适的溶剂、控制反应条件和进行适当的后处理和表征，可以获得高质量的共晶。
这将为槲皮素的应用提供更多的可能性，并促进相关领域的发展和创新。
药物共晶研究进展及应用
Ｐｈａ ｍ ａ ｅ ｔｃ ｌｃ ｃ ｙｓ ａ ｅ ｅ ｒ ｈ ｐｒ ｇｒ ｓ ｎｄ ａ ｒ ｃ ｕ ｉ ａ ｏ ｒ ｔ ｌｒ ｓ ａ ｃ ｏ ｅ ｓａ ｐｐｌｃ ｔｏ ｉａ ｉ ｎ
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改善药物 的理化性 质 ，比如改善溶解度 、增加稳 定性 、提 高生物利用度 等，是 目前药物研发 的一个 新的热点 。本文主要介绍 了
药物 共 晶 在 药 物 研 发 中 的应 用 及 其 设 计 、 制 备 以及 分 析 方 法 。 关 键 词 ：药 物 共 晶 ；共 晶 制 备 ； 晶 型 分 析 中 图 分 类 号 ：Ｒ １ ９３ 文 献 标 识 码 ：Ａ
Ｐ ａ ａｅ ｔ ａ Ｉｇｅ ｉｎｓ ｈ ｒ ｃ ｕｉ ｌ ｎ ｒｄｅ ｔ，ＡＰｓ的物 理化 学 性质 有 ｍ ｃ Ｉ ） 关 ，不 同的 剂 型 、 型 态 都 具 有 不 同 的理 化 性 质 。药 物 合 成 开 发 阶 段 ，研 究 者 通 常 根据 药物 的性 质 及 目 标 药 物 的 要 求 条 件 来 选择 药 物 的 固 体 型态 。 药物 的 固体 型 态 ，对 药 物 的 各种 性 质 ，如溶 解 度 、溶 出速 率 、 稳 定性 、 引湿 性 等 都 有很 大 的影 响 。在 科 学 研
药物 共 晶组 分 中至 少有 一 个 是分 子或 离 子型 的ＡＰ， Ｉ
同时任 意组 分在 室温 下均 为 固体 【。制 备共 晶可 以改 变药 物 的理 化性 质【，而 且 对于 一个 正在 专 利保 护 的 １
究 和 临床 医 学 中 ，确 定和 选 择 药物 的最 佳 固体 型 态 具有 举足 轻 重 的作 用【。药物 固体 有 多种 型态 ，如盐 ”