磷酸二酯酶(PDE)及其概述
磷酸二酯酶及其抑制剂在神经退行性疾病中的研究进展
磷酸二酯酶及其抑制剂在神经退行性疾病中的研究进展柳丽;郑静;黄险峰;丁淑敏;宋国强【期刊名称】《中国药理学与毒理学杂志》【年(卷),期】2018(0)12【摘要】磷酸二酯酶(PDE)是第二信使环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)的特异性水解酶,对细胞内环核苷酸信号具有重要的调控作用.由于cAMP和cGMP 信号与神经元的发生、存活、信息传递及突触可塑性等密切相关,PDE现已成为包括神经退行性疾病在内的多个疾病的重要靶点.在阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病等常见神经退行性疾病的临床前研究中,已有多个PDE选择性抑制剂被证实具有神经元保护作用,有的甚至已进入了临床研究阶段.本文就常见神经退行性疾病中PDE及其抑制剂的研究进展作一简要综述.【总页数】6页(P953-958)【作者】柳丽;郑静;黄险峰;丁淑敏;宋国强【作者单位】常州大学制药与生命科学学院,江苏常州 213164;常州大学制药与生命科学学院,江苏常州 213164;常州大学制药与生命科学学院,江苏常州 213164;常州大学制药与生命科学学院,江苏常州 213164;常州大学制药与生命科学学院,江苏常州 213164【正文语种】中文【中图分类】R964【相关文献】1.磷酸二酯酶5抑制剂的神经保护作用研究进展 [J], 徐凡;雷鸣;龙隆;龚其海;高健美2.单胺氧化酶抑制剂治疗神经退行性疾病的研究进展 [J], 张娜3.小胶质细胞在神经退行性疾病发生发展中的作用研究进展 [J], 张博;李铁军;孙秀梅;郭远明4.二甲双胍在神经退行性疾病预防和治疗中的研究进展 [J], 李喆;张振坤;李亚;方家瑞;马珊珊;关方霞5.磷酸二酯酶抑制剂在胃肠道中的作用和研究进展 [J], 袁方婷;罗和生因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
新型磷酸二酯酶5抑制剂CPD1对百草枯诱导的肺纤维化大鼠治疗作用
网络出版时间：２０２３－０６－０９１０：５３：５５ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ２／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ．２０２３０６０８．１６５１．０５８．ｈｔｍｌ◇呼吸药理学◇新型磷酸二酯酶５抑制剂ＣＰＤ１对百草枯诱导的肺纤维化大鼠治疗作用高 洁１，２，杨建钦３，邱浩恒３，张 静２，赵子建３，李芳红３，穆云萍３，吴 健１，２（１．南方医科大学第二临床医学院，２．广东省人民医院，广东省医学科学院，广东省老年医学研究所，老年呼吸二科，广东广州 ５１００８０，３．广东工业大学生物医药学院，广东广州 ５１０００６）收稿日期：２０２２－１２－２５，修回日期：２０２３－０３－２７基金项目：国家自然科学基金青年项目（Ｎｏ８２１０００６４）；国家重点研发计划项目（Ｎｏ２０１８ＹＦＡ０８００６０３）；广州市基础与应用基础研究基金（Ｎｏ２０２２０１０１０１６７）；广东省重点领域研发计划项目（Ｎｏ２０１９Ｂ０２０２０１０１５）；广东省医学科学技术研究基金项目（ＮｏＡ２０１９４４１）作者简介：高 洁（１９９６－），女，硕士生，研究方向：肺纤维化发病机制及其防治，Ｅ ｍａｉｌ：１５１７５４８０２２＠ｑｑ．ｃｏｍ；穆云萍（１９８８－），女，博士，讲师，硕士生导师，研究方向：心肺疾病及纤维化疾病发病机制及创新药物研发，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｍｕｙｕｎｐｉｎｇ２０１８＠ｇｄｕｔ．ｅｄｕ．ｃｎ；吴 健（１９６７－），女，博士，教授，博士生导师，研究方向：支气管哮喘、肺纤维化发病机制，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｓｙｗｕ ｊｉａｎ＠ｓｃｕｔ．ｅｄｕ．ｃｎｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２０８１２５文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）０６－１１３６－０７中国图书分类号：Ｒ ３３２；Ｒ３２２ ３５；Ｒ５６３ １３；Ｒ９７７ ３摘要：目的 探讨新型磷酸二酯酶５抑制剂ＣＰＤ１对百草枯（ｐａｒａｑｕａｔ，ＰＱ）诱导的肺纤维化大鼠肺组织病理结构损伤和上皮－间质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）的影响。
磷酸二酯酶5抑制剂的发现和治疗用途
维普资讯
国外医学药 学分 册 ２Ｏ０２年 ２月 第 ２９卷有较少的一部分。ＰＤＥ酶对于将环状核苷酸 的 ｃ５位增加一个磺酰胺基，ＰＤＥ５抑制剂的药效有
浓度维持在一个相对较窄 的范围内 ，起 着关键的调 了本质的提高。在芳香环侧链 的 ｃ２位增加一个 乙
阻断 内源性 ＲＧＳ抑制剂 （如 ＰＩＰ３）的作用可能 刺激 ＲＧＳ蛋 白的 ＧＡＰ活性 ，进 而 能减 弱 Ｃ，ａｏ，Ｇ 和 ｃ０ｑ的信 号，此 外 ，由于许多刺 激性 配体 如趋化 因 子 、。肾上腺素、血管紧张素和内皮素通过 Ｇｏ．ｑ或 Ｇ 刺激 ＰＬＣ活力产 生作 用 ，因此 能在 特 定 细胞 中抑制 信号传导的药物将会非常有用，例如 ＲＧＳ激动剂能 阻断 Ｇ 所 致 的炎 症 反 应 ，在高 血 压 和 血 管 狭 窄时 ＲＧＳ２激动剂也能阻断 Ｇ 信号 。
PDE5抑制剂药理特性分析
Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280. .
首个PDE5抑制剂西地那非的诞生
80年代初科学家提出抗心绞痛药物的新的研发思路 - 阻断磷酸二酯酶以 提高cGMP水平以扩张血管
组织分布
心,脑,肺 脑，肾上腺皮质，肝，嗅觉神经元
平滑肌，血小板，心肌，肝 脑，免疫炎症细胞,气管平滑肌 哺乳动物阴茎海绵体主要的PDE
视网膜（视杆,视椎细胞） 骨骼肌,T淋巴细胞
睾丸，卵巢，胃肠道 脑组织，小肠，脾 脑，睾丸,甲状腺 心，肝，骨骼肌和前列腺
抑制剂
长春西汀
氨力农，米力农 咯利普兰 他达拉非，
内容提要
PDE概述 PDE-5抑制剂的历史 三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性
.
PDE-5抑制剂的作用机制
海绵体神经
内皮细胞
平滑肌细胞
一氧化氮
cGMP特异性 蛋白激酶
鸟苷酸环化酶
cGMP
GTP
PDE5
K+
5'GMP
PDE5 抑制剂ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Ca2+
降低 Ca2+
平滑肌细胞 松弛
阴茎勃起
Fazio L, Brock G. CMAJ. 2004;170(9): 1429-37.
选择性PDE抑制剂：
PDE1抑制剂：长春西汀 PDE3抑制剂：氨力农 , 米力农，依诺西酮，阿那格雷，西洛他唑 PDE4抑制剂：松叶菊碱，咯利普兰，异丁司特， 吡拉米司特，木犀草素，屈他维林
罗氟司特 PDE5抑制剂：他达拉非，西地那非，伐地那非
离子通道AC磷脂酶C磷脂酶A2磷酸二酯酶
光照使视黄醛的构象变为反式，Rh分解为 视黄醛和视蛋白，构象改变的视蛋白激活 cGMP磷酸二酯酶，将细胞中的cGMP水解， 关闭离子通道，减少神经递质释放，产生 视觉。
H R GC cGMP
GC与cGMP
GTP
cGMP-依赖性蛋白激酶 蛋白激酶G （PKG） （效应蛋白磷酸化）
鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase, GC） 与AC类似，可分解GTP成为cGMP作为第 二信使。GC一般有胞膜结合型和可溶性两 种存在形式。
胞膜结合型GC是跨膜蛋白，胞外区域是配 体结合部位，能与神经肽等配体结合，引 发构象改变；胞内区域为GC催化结构域， 可分解GTP产生cGMP。
cAMP作为第二信使可以直接激活离子通道。 人体的嗅觉即依靠该途径产生。
气味分子与G蛋白偶联型受体结合，可激活 AC，产生cAMP，开启cAMP门控通道， 引起钠离子内流，膜去极化，产生神经冲 动，最终形成嗅觉。
更多细胞中，cAMP可以特异性活化cAMP 依赖性蛋白激酶A（ cAMP dependent protein kinase, PKA）。
第二信使主要有：cAMP、cGMP、
IP3、DAG、Ca2+ 、NO 第二信使的作用：信号转换、信号放 大。
第二信使介导的下游信号体系
腺苷酸环化酶与cAMP
20世纪50年代，Sutherland发现cAMP， cAMP由腺苷酸环化酶合成。
腺苷酸环化酶（adenylate cyclase, AC） 是G蛋白的效应蛋白，目前发现6种亚型， 位于细胞膜上，跨膜12次。催化结构域在 胞质面，Mg2+或Mn2+存在的条件下可催化 ATP生成cAMP。 AC是cAMP信号传递系统的关键酶。
激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶
Chemical synapse
乙酰胆碱受体的结构模型
Three conformation of the acetylcholine receptor
乙酰胆碱受体的结构模型
Ion-channel linked receptors in neurotransmission
★ 受体酪氨酸激酶(tyrosine kinase , trk)
①一系列酶促反应仅通过单一种类的化学 分子便可以加以调节；
②使信号得到逐渐放大。
信号转导途径具有通用性与特异性
通用性，是指同一条信号转导途径可在细胞的 多种功能效应中发挥作用，如cAMP途径不仅可 介导胞外信号对细胞的生长分化产生效应，也可 在物质代谢的调节、神经递质释放等方面起作用
特异性，其产生基础首先是受体的特异性，如 生长因子受体的TPK活性，能在生长因子刺激的 细胞增殖中起独特作用。
胞内信号转导途径相互交叉
每一种受体被活化后通常导致多种第二 信使的生成； 另一方面，不同种类的受体也可以刺激 或抑制产生同一种第二信使， 使得个信号转导途径之间可相互交叉及 影响，形成复杂的信号网络。
第七节 信号转导与医学
细胞外信号分子异常 受体的缺陷 G蛋白功能异常 蛋白激酶功能异常
Adenylate cyclase
④蛋白激酶A（Protein Kinase A， PKA）：由两个催化亚基和两个调节 亚基组成。
•cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基， 激活蛋白激酶A的活性。
⑤环腺苷酸磷酸二酯酶(PDE)：降解 cAMP生成5’-AMP，终止信号。
G-protein linked receptor
胞外
胞内
执业西药师药理学辅导：磷酸二酯酶抑制药
磷酸二酯酶PDE-Ⅲ是cAMP降解酶，抑制此酶活性将增加细胞内cAMP的含量，发挥正性肌力作用和血管舒张作用，临床应用已证明PDE-Ⅲ抑制药能增加心输出量，减轻心负荷，降低心肌氧耗量，缓解CHF症状。
最先应用的PDE-Ⅲ抑制药是氨力农（amrinone），临床有效，但长期口服后约15%患者出现血小板减少，可致死亡。
另有心律失常、肝功能减退。
现仅供短期静脉滴注用。
其代替品米力农（milrinone）抑酶作用较前者强20倍，临床应用有效，能缓解症状、提高运动耐力，不良反应较少，未见引起血小板减少。
惜近称久用后疗效并不优于地高辛，反更多引起心律失常，故病死率较高，也仅供短期静脉给药用。
依诺昔酮（enoximone）治疗中、重度CHF 疗效与米力农相似，近也称其病死率较对照组为高，不作长期口服用。
其他有待临床观察的药还有匹罗昔酮（piroximone），匹莫苯（pimobendan），维司力农（Vesnarinone）等。
后者作用机制多样，除抑制PDE-Ⅲ外，也增加细胞内Na+量，抑制K+外流，临床试用有效受到重视。
上述多种PDE-Ⅲ抑制药多数还兼有增强心肌收缩成分对Ca2+敏感性的作用，即不用增加细胞内Ca2+量也能加强收缩性。
这就可避免因细胞内Ca2+过多而继发的心律失常、细胞损伤甚至坏死。
目前正待研制具有选择性的“钙增敏药”。
PDE5抑制剂
磷酸二酯酶抑制剂百科名片磷酸二酯酶抑制剂(phosphodiesteras，PDEs)是一个多基困大家族,是一种抑制磷酸二酯酶活性的药物。
选择性的磷酸二酯酶3, 4，5抑制剂在心衰哮喘阳痿等疾病中,具有广泛的应用前景。
通过抑制使cAMP 裂解的磷酸二酯酶F-Ⅲ，抑制cAMP的裂解，而增高细胞内cAMP浓度，增加Ca++内流，产生正性肌力作用。
除正性肌力作用外，磷酸二酯酶抑制剂还通过增高血管平滑肌细胞内cAMP含量而具有扩血管作用。
谭峰源编撰药理作用：磷酸二酯酶抑制剂对磷酸二酯酶的抑制使cAMP水平增高，cAMP对心及功能的维持具有重要作用，cAMP水平增高能导致强心作用。
各种制剂如氨力农(amrinone)、米力农(mlrinone)、依诺昔酮(enoximone)和伊马唑呾(imazodan)等短期的血流动力效应如增加心排血量，降低左室充盈压效果明显，但长期口服氨力农、米力农、依诺昔酮、伊马唑咀改善心脏运动耐量的效果令人失望。
米力农和大剂量依诺昔酮还增高病死率和室性心律失常发生率。
磷酸二酯酶抑制剂拥有抑制磷酸二酯酶活性的功效，降低第二信使（cAMP或cGMP）的水解，因而提升细胞内cAMP或cGMP的浓度。
有些磷酸二酯酶抑制剂可选择性地抑制不同类型的磷酸二酯酶的活性。
主要品种：1、1型磷酸二酯酶抑制剂：在治疗中枢神经系统、心血管和免疫系统紊乱中有一定意义。
主要品种有：Vinpoeetin、Phenothiazine、SCH51862、2型磷酸二酯酶抑制剂：在治疗心绞痛、心律失常、高血压和心衰中发挥作用。
主要品种有：EHNA3、3型磷酸二酯酶抑制剂：许多PDE3抑制剂被视作强效血管扩张剂和兼有抗血小板活性的药物而用于治疗心衰。
可调节T淋巴细胞功能，人类T 细胞以PDE3和PDE4占优势，PDE3和PDE4抑制剂相互协同．能强有力地抑制T细胞受体介导的细胞因子的产生和有丝分裂的扩增。
主要品种有：氨力农Amrinone 米力农Milrinone氨力农和米力农属强心药，其通过抑制3型磷酸二酯酶(PDE3)，阻碍心肌细胞内的cAMP降解，高浓度的cAMP激活多种蛋白酶，使心肌膜上的钙通道开放，Ca2+内流，达到正性肌力作用。
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• PDE 4 抑制剂具有明显抗炎、抗过敏、抗 血小板活化作用。甚至有人认为PDE 4 抑 制剂的抗炎作用仅次于肾上腺皮质激素。 • 主要药物：
– 第一代 洛利普兰（ rolipram） – 美国葛兰素-史克公司的西洛司特（cilomilast）, 德国Byk-Gulden 公司的罗氟司特（roflumilast）
• 病例2：患者，女性，45岁，因感冒、发热 引起咳嗽。听诊闻肺部罗音，诊断为支气 管炎；用药处方：①悉复欢（环丙沙星） 500mg,bid；②氨茶碱片，0.2g,tid。饭后 同时口服上述药物，服药后约1.5-2h，患 者出现心悸、心率失常、血压下降，口吐 白沫，随后抢救。
• 讨论：
当茶碱及其衍生物与大环内酯类或喹诺 酮类药物联合应用时，后二者会严重抑制 茶碱正常代谢，可致使茶碱浓度异常升高 而致中毒、甚至死亡。
PDE2
治疗心绞痛，心率 失常，心衰， 高血压
氨力农，米力农 治疗高血压，心衰， 心率失常，抗 炎 抗炎，扩张支气管， 免疫调节，神 经调节 西地那非，扎普 司特,双嘧达 莫
PDE3
PDE4
cAMP
PDE5
cGMP
肺,血小板等,哺乳动物阴 茎海绵体主要的PDE
治疗ED，高血压， 抗血小板活性
种类
PDE6
洛利普兰(rolipram)
• 商品名为Adeo，约十年前由Schering AG开发研 制，后由日本明治精工株式会社生产，目前正处 于上市申请阶段。 • Rolipram 起初被用于精神抑郁症的治疗，后来发 现其抑制PDE4的作用可用于哮喘和COPD的治疗。 • 有强烈的头晕、头痛和恶心、呕吐等不良反应， 从而限制了该药的临床应用。研究表明这是由于 高亲和力Rolipram结合位点（PDEH）与PDE4结 合所致。
梨酯、硝普钠或其他有机硝酸盐药、降压 药者禁用。 • 与CYP450 3A4抑制剂克拉霉素、伊曲康唑、 酮康唑等药联合应用，可增加血浆浓度和
药-时曲线下面积，宜酌减剂量。
双嘧达莫(dipyriamole)
• 一、心血管方面
A
抑制心肌对其摄取 腺苷 兴奋AC cAMP
冠脉扩张
抑制PDE
B
减少腺苷的分解和再摄取
Thank you!
• 长春西汀（百瑞得，润坦） 脑血管扩张药，能抑制PDE活性，增加血 管平滑肌松弛，选择性地增加脑血流量。 此外，还能抑制血小板聚集，降低人体血 液黏度，增加红细胞变形力，改善血液流 动性和微循环。
六 某些抗生素与PDE抑制剂 联合应用中的问题
• 病例1：患者，女性，50岁，因感冒、发热38.5 度引起咳嗽，服用先锋霉素Ⅵ号胶囊，3d后， 病情加重，X线诊断为间质性肺炎；用药处方： ①克拉仙0.25g,bid；②葆乐辉（茶碱缓释片） 0.4g,qd；③安普索（盐酸溴环己胺醇） 30mg,tid。患者于晚饭后同时服用这3种药物， 服药约2h后，出现头晕、心悸、血压下降等症 状。
塔达拉非Tadalafil 西力士Cialis 美国Elily公司
2003年10月 杏仁状 黄色
商品名称 上市公司
上市年代 片形颜色 规格（mg） 生物利用度（%） 达峰时间（h） 半衰期，持续时间（h） 排泄途径
65 0.75-2，前12h服用 12，可持续24h
Sildenafil
• sildenafil通过内皮依 赖性海绵体组织NO 释 放,继之利用NO/cGMP 通路达到舒张效果。
七 展望
• PDEs 同工酶分布在不同组织中,具有不同的生理 功能。选择性PDEs 抑制剂可特异性作用于不同 的同工酶而发挥不同的作用。所以PDEs 成为药 物开发很有吸引力的作用靶点。在心血管、生殖、 抗炎、免疫等诸多领域均涉及到PDE 同工酶家族。 • 对于选择性PDEs 抑制剂的研究,目前大多尚处于 基础试验阶段,临床试验刚刚起步。而且,新的家族 成员不断被发现,家族成员之间的差异也逐步达到 能够精细的定位。这预示药理工作者在此领域将 拥有一个艰辛而又前景无限的未来。
一 PDE同工酶结构，种类和分布
• 磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）全酶是多聚 体，由若干亚单位组成，包 括催化区，调节区和未知功 能区。 • 催化区是高度保守同源的区 域，有20 %～25 %的序列是 一致的,也是PDE 非选择性 抑制剂的作用靶点。 • 各种PDE同工酶的调节区 与未知功能区在氨基酸链长 度与顺序上有很大差异。
罗氟司特( roflumilast)
• 临床研究 对于治疗COPD，哮喘等呼吸道 炎症性疾病，口服罗氟司特疗效、安全性 和耐受性均良好；
• 目前还处于临床研究阶段。
四 PDE5分布，特点及其抑制剂
• PDE 5 主要分布在海绵体组织及血小板 中,以cGMP 为特异性底物。 • 主要药物：
– 西地那非，伐地那非，塔达拉非 – 双嘧达莫 – 扎普司特(zaprinast)
三种PDE5抑制剂比较
药物名称
西地那非Sildenafil 万艾可Viagra 美国Pfizer公司
1998年3月 菱形 蓝色 50，100 40 空腹0.5-2，非禁食1.5-3 4-6 80%粪便
伐地那非Vardenafil 艾力达Levitra 德国Bayer公司
2003年9月 橘红色 片剂 40，80 60 0.7-0.9（15min） 3.9-4.2 95%粪便
PDE5抑制剂的副作用
• 全身症状： 头痛，面颊部潮红，焦虑，消化不良，腹部不 适，肌肉疼痛，骨骼疼痛，血尿； • 循环系统： 心率失常，心肌梗死，脑血管出血，高血压； • 视觉系统： 对光敏感，视力模糊，复视，眼部肿胀，眼内 压升高；
PDE5抑制剂的药物相互作用
• PDE5抑制剂可扩张血管，增加硝酸酯类药 的降压作用，正在使用硝酸甘油、硝酸山
PDE7
最适底物
cGMP
cGMP 为特异底 物 —cAMP 是其特 异性底物 —以cAMP 为其 特异性底物 cAMP, cGMP 均 为此酶的底 物 cAMP, cGMP
主要分布
视网膜视杆和 视椎细胞 心,脑,T淋巴 细胞等 眼，肝，肾， 肌肉，胚 胎 脑组织，胸腺， 脾 纹状体
部分抑制剂
扎普司特,双嘧达 莫
西洛司特（cilomilast）
• 是葛兰素史克公司正在开发的新一代PDE4抑 制剂，国外多项临床试验显示长期口服西洛 司特可以缓解COPD患者临床症状，提高生 活质量，阻止患者肺功能下降的趋势； • 由于选择性地与PDEL相结合，其胃肠道不良 反应较第一代的洛利普兰明显减轻； • 目前该药在我国治疗COPD正在做Ⅱ/Ⅲ期临 床试验。
抑制剂作用
治疗视网膜色素变性 诱导T淋巴细胞增殖，治疗 某些免疫功能紊乱 调节生殖细胞的生长，还 可能影响蛋白的亚细胞 分布
PDE8
PDE9
PDE10
所有已知PDE选择 性抑制剂对该 酶均无明显抑 制作用
可能家族管理基因
PDE11
睾丸和前列腺
调节生殖细胞的成长
二 PDE3分布，特点及其抑制剂
• 主要分布在心肌、血管平滑肌内，该酶可 被咪唑类、双吡啶类化合物所抑制，如氨 力农、米力农等。 • PDE3被抑制时，细胞内cAMP的分解代谢 受阻，cAMP可激活多种蛋白激酶，肌浆网 上大量Ca2+大量释放，进而使心肌收缩增 强和周围血管扩张。
• 三、皮肤病：寻麻疹，冻疮； • 四、肾病综合征；
扎普斯特（敏喘宁，Zaprinast）
• 阻止细胞内cAMP分解，提高cAMP水平； 稳定支气管黏膜上肥大细胞，阻止组胺、 慢反应物质的释放； • 主要用于预防和治疗支气管哮喘、喘息型 支气管炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎等；
• 片剂：10mg,20mg • 口服：10-20mg,tid
磷酸二酯酶(PDE)及其 概述
《药理》书上写道：
• 氨茶碱
抑制PDE,使环磷酸腺苷(cAMP)的水解速度 减慢,升高组织中cAMP/cGMP比值，松弛气道平 滑肌。
• 双嘧达莫
可逆性地抑制PDE,使血小板中的的cAMP增 多，从而抗血小板聚集。
同样抑制PDE,药理作用却有很大差异?
内容提要
• • • • • • • PDE 同工酶结构，种类和分布 PDE3分布，特点及其抑制剂 PDE4分布，特点及其抑制剂 PDE5分布，特点及其抑制剂 PDE抑制剂在特应性疾病中的作用 联合用药问题 展望
抑制PDE
腺苷
激活AC 血小板中cAMP
抑制血小板的聚集作用
• 二、抗病毒作用与应用
广谱的对DNA病毒和RNA病毒均有明显的抑制作用， 并能增强某些抗病毒药作用。 临床报道治疗有效的病毒感染性疾病。包括急性病毒 性肝炎、流行性乙型脑炎、水痘、流行性腮腺炎、婴幼儿 秋冬季腹泻、普通感冒等，均取得了不同程度的疗效；
ATP
AC
[cAMP] PDE1-4,8,10 [cGMP]
PDE5,7
5pAMP 5pGMP
GTP GC
作为神经递质、激素、光和气味等物 质的第二信使，广泛作用于靶器官。
种类 最适底物
PDE1主要分布部分抑源自剂长春西汀抑制剂作用
治疗心血管疾病
Ca2 + / CaM 心,脑,肺，肾上腺组织， 依赖型 淋巴细胞 心,血管，气管平滑肌， cGMP 刺激型 血小板等 心,血管和气管平滑肌,T cGMP 抑制型 淋巴细胞 免疫炎症细胞,气管平滑 肌
五 PDE抑制剂 在特应性疾病中的作用
• 茶碱：
具有多种可能的作用机制，如拮抗腺苷受体，刺激 儿茶酚胺的释放以及弱的PDE抑制作用。 由于是非选择性抑制剂，因此，既可以通过抑制 PDE3使支气管舒张，也可以通过PDE3和PDE4抑制炎 症细胞的活性，其起效浓度比舒张支气管所需的浓度低 得多。 用于轻～中度哮喘的预防和治疗中～重度COPD 的 支气管扩张治疗。但是,氨茶碱对中枢神经系统、胃肠 道及心血管系统的PDE 的抑制作用,导致很多副作用,如 头痛、头昏、恶心、心悸、腹泻和心律失常。这些副作 用限制了它的应用。